依据《中药复方制剂整体质量评价体系的构建及应用》中关于构建中药复方制剂整体质量评价体系的技术路线，按照《达立通颗粒整体质量研究方案》，开展达立通颗粒整体质量评价研究，包括研发立项研究、组方和方解研究、中药材/饮片质量研究、生产过程控制技术研究、作用机制研究、质量标志物和生物标志物研究、循证医学研究、药物经济学研究。根据项目进展情况，我们将陆续报道相关研究成果。

本期主要探讨达立通颗粒治疗功能性便秘的作用。

功能性消化不良（FD）是指位于上腹部的一个或一组症状，主要包括上腹部疼痛、上腹部烧灼感、餐后饱胀和早饱感、恶心、呕吐、嗳气等慢性消化不良症状，但其临床表现不能用器质性、系统性或代谢性疾病等来解释的胃肠疾病，其发病机制与内脏高敏反应、精神情志、胃肠动力改变、胃排空延迟、十二指肠屏障功能障碍、胃肠道分泌功能改变、胆汁酸吸收不良、肠道微生物失调和肠脑轴改变、遗传因素等相关。

功能性便秘（FD）是一种以排便困难、排便次数减少或排便不尽为主要表现，且不符合便秘型肠易激综合征（IBS-C）的功能性肠病（FBDs），属于胃肠动力障碍性疾病，其发病机制主要与生活方式、饮食、精神情志、胃肠动力改变、胃排空延迟、结肠传输功能障碍、盆底肌群运动不协调、肠道敏感性异常、肠道微生物失调、肠脑轴改变、肠神经系统功能障碍、神经递质改变、遗传因素等相关。功能性消化不良患者常伴有功能性便秘，极大地影响患者的正常工作和生活。

侯叶廷等通过对63例功能性消化不良患者、34例功能性便秘患者、46例功能性消化不良伴功能性便秘患者以及40例无消化道症状的健康体检者的研究发现，功能性消化不良患者和功能性便秘患者都存在胃排空延迟，即都存在胃肠动力异常，功能性胃肠病可能存在共同的发病机制，相同的病理生理可存在于胃肠道的多个部位，其中胃肠动力异常就是其中可能的共同机制之一；另一方面，胃肠道不同部位具有类似的发病机制，如内脏高敏反应、传输减慢等，则应针对共同的病理生理机制进行干预。对于功能性消化不良、功能性便秘、功能性消化不良伴功能性便秘患者给予促胃肠动力药物治疗，可以很大程度缓解便秘及上腹部症状，为达立通颗粒治疗功能性消化不良、功能性便秘、功能性消化不良伴功能性便秘提供了临床试验依据。

达立通颗粒是促胃肠动力中药，用于治疗动力障碍型功能性消化不良所致的胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹疼痛、口干口苦等。苏艳等研究结果表明，达立通颗粒能显著促进功能性消化不良模型大鼠、斑马鱼的胃肠运动和胃排空，显著改善模型动物消化不良症状；橙皮苷等黄酮类化合物是达立通颗粒促进胃肠动力和胃排空治疗动力障碍型功能性消化不良的主要药效成分。 占煜等研究结果表明，橙皮苷可通过上调结肠ANO1、c-kit、PDGFRα、P2Y1、SK3表达水平，恢复Cajal间质细胞和PDGFRα+细胞的表型及功能，改善SIP合胞体功能及结肠动力，从而干预便秘大鼠，为达立通颗粒治疗功能性消化不良、功能性便秘、功能性消化不良伴功能性便秘提供了理论依据。以下是占煜等关于橙皮苷改善洛哌丁胺诱导便秘大鼠结肠SIP合胞体功能的研究报告。

肠道动力本质上取决于平滑肌细胞（SMC）的兴奋性。作为胃肠道时相性收缩即慢波（SW）的起搏点和传导者Cajal间质细胞（ICC）、血小板衍生因子受体α阳性细胞（PDGFRα+cells）与SMC通过缝隙连接、电藕合共同构成SIP合胞体（SIP syncytium）。据报道，SIP合胞体功能与肠道动力密切相关，参与胃肠基本电节律调控和神经递质信号传导。传统中药在功能性便秘的治疗方面占据重要地位。通过相关文献的查阅，发现中药改善便秘的作用可能与橙皮苷等黄酮类有关。因此，占煜等研究团队开展了旨在基于结肠SIP合胞体功能探讨橙皮苷干预洛哌丁胺诱导的大鼠便秘相关作用机制研究。

一、材料与方法

（一）动物纳入及排除标准

1、纳入标准

选用SPF级雄性Wistar大鼠，5周龄，体重 125～140 g，进食、饮水、排便、活动等均正常。

2、排除标准

体重不达标或进食、饮水、排便、活动等不正常的大鼠。

（二）样本量计算方法

本实验应用单因素方差分析进行各组大鼠间各项指标的比较进行样本量估算。

（三）动物

本实验在四川生物医药产业技术研究院完成，36只5周龄SPF级雄性Wistar大鼠，体重125～140g，实验动物使用许可证号：SYXK（川）2018-076，由四川省实验动物管理委员会颁发，适用范围为屏障环境大鼠。实验动物饲养环境保持温度20～26℃，湿度40%～70%，换气次数为每小时15次，空气洁净度7级，12/12h的昼夜节律。实验方案经川北医学院动物伦理委员会审核［（2021）106号］，符合动物保护、动物福利和伦理原则，符合国家实验动物福利伦理的相关规定。

（四）药物

盐酸洛哌丁胺胶囊（2mg/粒，批号：LB J8215）由西安杨森制药有限公司提供。聚乙二醇4000散（10g/袋，批号：P21731）由马应龙药业集团股份有限公司提供。橙皮苷（300 mg/盒，批号：21060909），含量为99.48%，由成都普菲德生物技术有限公司提供。

（五）主要试剂及仪器

钙激活氯通道蛋白（ANO1）抗体（美国Bioss公司，bs-3794R）。酪氨酸受体激酶蛋白（c-kit）抗体（英国Abcam公司，ab231780）。PDGFRα 抗体（江苏Affinity公司，AF0241）。P2嘌呤受体1（P2Y1）抗体（江苏Affinity公司，DF10258）。KCNN3/SK3 通道蛋白（SK3）抗体（江苏Affinity公司，DF13233）。PDGFRα-蛋白基因产物9.5（PGP9.5）抗体（江苏 Affinity 公司，DF6854）。水合氯醛（上海Aladdon 公司#C104202）。引物（上海生工生物工程股份有限公司）。正置荧光显微镜（日本尼康，Nikon ECLIPSE C1）、成像系统（日本尼康，Nikon DS-U3）、化学发光成像系统（上海勤翔科学仪器有限公司，ChemiScope 610）、台式高速冷冻离心机（美国赛洛捷克，SCILOGEX D3024）、高速低温组织研磨仪（武汉赛维尔生物，KZ-III-F）、全自动医用PCR分析系统（上海宏石医疗科技有限公司，SLAN-96S）、电泳仪（美国 Bio-Rad Laboratories, PowerPac Basic）、光谱仪（美国伯滕 Bio Tek,μ Quant）等。

（六）动物造模及干预方法

根据《药理实验方法学》计算大鼠等效剂量，结合文献报道和前期研究基础，35只Wistar大鼠以盐酸洛哌丁胺（1.5 mg/kg）灌胃，1天2次建立便秘模型，干预时间为9:00和18:00。通过一般情况、排便情况、粪便性状、粪便含水量、首粒黑便时间验证造模成功。造模过程中无死亡，造模成功31只，成功率88.6%。选取30只用于后续试验。

将所有Wistar大鼠适应环境饲养7天后采集基线数据，选取造模成功的Wistar大鼠30只随机分为模型组、橙皮苷低剂量组、橙皮苷中剂量组、橙皮苷高剂量组、聚乙二醇4000散干预组（简称西药组），每组6只，单独饲养于代谢笼中。另设空白组6只予以造模药等量的生理盐水灌胃14天，在最后7天同时予以干预药等量的生理盐水灌胃。模型组予以洛哌丁胺溶液灌胃14天，在最后7天同时予以干预药等量的生理盐水灌胃。结合文献报道，设置橙皮苷低、中、高剂量组予以洛哌丁胺溶液灌胃14天，在最后7天同时予以橙皮苷混悬液［低剂量组：50 mg/（kg·d）；中剂量组：100 mg/（kg·d）；高剂量组200 mg/ （kg ·d），分别相当于成人用量的1、2、4倍］灌胃，干预时间为13:30。西药组予以洛哌丁胺溶液灌胃14天，在最后7天同时予以聚乙二醇4000散［0.9g/（kg·d）]灌胃，干预时间为13:30。

末次给药后6h（24:00）左右集体处死大鼠，颈椎脱臼处死大鼠后迅速剖腹，截取所需位置及质量的结肠肠段组织，PBS缓冲液轻柔洗净后，立即置于液氮罐内，-80℃冰箱保存组织。

（七）检测指标及方法

1、一般情况

实验过程中观察并记录各组大鼠的一般情况，记录每天实验前后的体重、进食量、排便情况等。

2、首粒黑便时间

于第1天和第14天清晨（7:00），均给予大鼠10 mL/kg 的墨汁灌胃，记录准确灌胃时间及首粒黑便排出时间，得出间隔时间。

3、粪便含水量的检测

及时收集第1天和第14 天实验前（0:00～7:00）所有粪便排泄物，将粪便（含离心管）称重（湿重）后置于37 ℃温箱中干燥5天，称干燥后粪便（含离心管）重量（干重），按以下公式计算粪便含水量。粪便含水量（%）=（湿重﹣干重）/（湿重﹣离心管重）x100%。

4、ELISA检测结肠组织中5﹣羟色胺（5-HT）及5﹣羟色胺4型受体（5-HT4R）含量

截取100mg结肠组织，剪成小块放入组织研磨器中，加入1mL PBS，制成匀浆，置于﹣20℃冰箱过夜。经反复冻融2次破坏细胞膜后，将组织匀浆以2～8℃，5000xg，离心5 min，取上清。取适量上清液立即进行实验，避免反复冻融。操作步骤严格按照5-HT、5-HT4R EIA kit 试剂盒说明进行。

5、HE染色

结肠组织样本经4％多聚甲醛固定，固定状态良好后，严格按照病理实验检测SOP程序进行修剪、脱水、包埋、切片、染色、封片最后镜检合格的样片，厚度3μm。从3个橙皮苷干预组中选取便秘表型改善最为明显的1个组大鼠结肠组织进行检测及比较，下同。

6、Western Blot 检测结肠组织中PDGFRαP2Y1、c-kit、SK3、ANO1蛋白水平

截取的Wistar大鼠结肠组织放入RIPA裂解液中于冰上裂解10min，裂解完成后以12000xg离心力离心10 min，用BCA法测定蛋白浓度。配置浓缩胶和12％分离胶进行SDS-PAGE电泳。在S1模式电压80V和S2模式120V电压下分离，200mA将凝胶上的蛋白湿转到PVDF膜上，5％脱脂奶粉封闭液室温摇床封闭1h，加入一抗4℃孵育过夜PDGFRα （1:1 000 ），KCNN3 （1: 1 000）, ANO1 （1:1 000 ）, P2Y12（1:1 000 ）, c-kit（1:1 000）。TBST 漂洗后加入二抗（HRP标记山羊抗兔lgG）（1:10 000），室温孵育1 h，再次TBST漂洗。PVDF 膜的蛋白面朝上放在样本托盘上，ECL（BL520B）与此混合液充分接触，在图像采集软件下采集图像，使用勤翔化学分析软件进行灰度分析。

7、qRT-PCR检测结肠组织中PDGFRα、P2Y1、c-kit、SK3、ANO1的mRNA水平

截取距盲肠2cm新鲜近端结肠组织150mg，采用Tripure一步法提取细胞RNA，取2μLRNA加入98μL DEPC﹣水中，紫外分光光度计测定RNA样品在260nm和280nm处的OD值，以在1.8～2.0之间为合格。以RNA为模版反转录合成cDNA。按总体积20μL（顺序：上游引物1.0 μL、下游引物1.0μL、FastStart Universal SYBR Green Master 10.0 μL、cDNA模版5.0 μL、H2O 3.0 μL）加待测样品基因反应体系；反应条件为：95℃ 10 min，循环1次；95 ℃ 15 s、60 ℃ 30 s、72℃ 30s，循环40次；最后加熔解曲线（95℃ 15s、60℃ 15s，逐渐升至95℃超过30 min）。在PCR仪上反应，每份样品3个复孔测定，设阴性、空白对照。通过分析软件得到样品阈值循环数（CT）和相对的拷贝定量，再进行样本之间的比较。采用2ΔΔct方法对结果进行数据分析，△ Ct＝目的基因Ct﹣内参基因Ct；△ △ Ct＝干预组△ Ct﹣空白组△ Ct；相差倍数＝2ΔΔct，对照组的数值设为100%。

8、免疫荧光（双重染色）检测结肠组织中ANO1-PDGFRα和 PDGFRα-PGP9.5 的表达

分别脱蜡至水：依次将石蜡切片放入二甲苯I15 min﹣二甲苯II 15 min﹣无水乙醇I 5 min﹣无水乙醇II 5 min-85％酒精5 min-75％酒精5 min﹣蒸馏水洗。抗原修复：置于盛满 EDTA抗原修复缓冲液（pH8.0）的修复盒中于微波炉内进行抗原修复。中火8 min停火8 min转中低火7 min，此过程中应防止缓冲液过度蒸发，切勿干片。自然冷却后将玻片置于PBS（pH7.4）中在脱色摇床上晃动洗涤3次，每次5 min。画圈自发荧光淬灭：切片稍甩干后用组化笔在组织周围画圈（防止抗体流走），在圈内加入自发荧光淬灭剂5 min，流水冲洗10 min。血清封闭：在圈内滴加BSA孵育30 min。加一抗（PDGFRα）后将切片平放于湿盒内4℃孵育过夜。加二抗（ANO1或蛋白基因产物9.5/PGP9.5）：玻片置于PBS中在脱色摇床上晃动洗涤3次，每次5 min。切片稍甩干后在圈内滴加二抗覆盖组织，避光室温孵育50 min。DAPI复染细胞核：玻片置于PBS中在脱色摇床上晃动洗涤3次，每次5min。切片稍甩干后在圈内滴加DAPI染液，避光室温孵育10 min。封片：玻片置于PBS中在脱色摇床上晃动洗涤3次，每次5min。切片稍甩干后用抗荧光淬灭封片剂封片。镜检拍照：切片于荧光显微镜下观察并采集图像（DAPI紫外激发波长330～380nm，发射波长420nm，发蓝光；FITC激发波长465～495nm，发射波长515～555 nm，发绿光；CY3激发波长510～560,发射波长590nm，发红光）。

（八）统计学方法

采用SPSS 28.0统计软件对数据进行处理分析，数据以x（均值）±s表示。满足正态性和方差齐性的多组之间均数比较用单因素方差分析，进一步两两比较用LSD法，方差不齐者采用Dunnett's T3检验，P<0.05为差异有统计学意义。数据结果用GraphPad prism8.0制作图形。

二、结果

（一）一般情况

造模前各组大鼠均活泼好动，皮毛光泽度好，粪便呈连续条状，质软且表面水分较多。第3～7天，模型组和各干预组均出现活动量减少，皮毛光泽度变黯淡，粪粒干硬、粒形缩短，排便量下降，模型组上述表现持续至第14天，而各干预组第9～10天后症状逐渐改善，尤其橙皮苷中、高剂量干预组和西药组第 13～14天粪粒性状与空白组相近。

（二）各组体重和进食量比较

与本组干预第1天比较，各组第14天大鼠的体重均有增长（P<0.01），组间差异无统计学意义（P>0.05）；各组大鼠进食量干预前后及组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

（三）各组粪便含水量和首粒黑便时间比较

与空白组同期比较，第14天模型组粪便含水量降低（P<0.05），首粒黑便时间延长（P<0.01）；与模型组同期比较，干预第14天橙皮苷中、高剂量组和西药组的粪便含水量增加（P<0.05，P<0.01），首粒黑便时间缩短（P<0.05,P<0.01）；第14天各干预组组间两两比较，橙皮苷高剂量组的粪便含水量高于低剂量组，首粒黑便时间短于低剂量组（P<0.05），余差异均无统计学意义（P>0.05）。

（四）各组结肠组织5-HT和5-HT4R含量比较

与空白组比较，模型组结肠5-HT和5-HT4R含量均降低（P<0.05）；与模型组比较，橙皮苷中、高剂量组结肠5-HT 和 5-HT4R含量均升高（P<0.05，P<0.01）；各干预组组间两两比较，橙皮苷高剂量组结肠5-HT和5-HT4R 含量均高于低剂量组和西药组（P<0.05），橙皮苷中剂量组结肠5-HT4R含量高于西药组（P<0.05），余差异均无统计学意义（P>0.05）。

（五）各组结肠病理结果比较

橙皮苷高剂量组的疗效最为显著，故选择空白组、模型组和橙皮苷高剂量组的结肠组织进行检测及比较。空白组和橙皮苷高剂量组：结肠各层结构清晰紧密，黏膜上皮完整，肠腺丰富，排列整齐，肠腺上皮中杯状细胞清晰可见，未见明显其他异常。模型组大鼠结肠黏膜层上皮坏死脱落，肠腺局灶性坏死，黏膜肌层肌纤维肿胀变厚；黏膜下层重度水肿，结缔组织疏松，其内淋巴管扩张，管腔内大量淋巴细胞，肌层变薄。

（六）3组结肠组织SIP合胞体标记蛋白表达水平比较

与空白组比较，模型组结肠PDGFRα、P2Y1、c-kit、SK3、ANO 平均降低（P<0.01）；与模型组比较，橙皮苷高剂量组结肠PDGFRα、P2Y1、c-kit、SK3、ANO1蛋白表达水平均升高（P<0.01）。

（七）3组结肠组织SIP合胞体标记蛋白mRNA表达水平比较

与空白组比较，模型组结肠PDGFRα、P2Y1、c-kit、SK3、ANO1mRNA水平均降低（P<0.01）；与模型组比较，橙皮苷高剂量组结肠PDGFRα、P2Y1、c-kit、SK3、ANO1 mRNA水平均升高（P<0.01）。

（八）3组大鼠免疫荧光结果比较

空白组大鼠结肠中PDGFRa 阳性（红光）和ANO1阳性（绿光）主要共表达在肌间和肌层，二者似呈伴行、毗邻的关系，而在黏膜、黏膜下层仅有少量表达。橙皮苷高剂量组与空白组相似，且PDGFRα与ANO1共表达更为明显。相较于空白组和橘皮苷高剂量组，模型组阳性染色明显减少，在结肠肌间和肌层有少量表达。

空白组大鼠结肠中PDGFR& 阳性（红光）和PGP9.5 阳性（绿光）主要共表达在肌间和肌层，且呈伴行、毗邻的关系，而在黏膜、黏膜下层亦有少量表达，橙皮苷高剂量组与空白组相似。相较于空白组和橙皮苷高剂量组，模型组阳性染色明显减少，在结肠肌间和肌层仅有少量表达。

三、讨论

中医药在便秘的治疗中占据重要地位，许多中药及中药复方均具有导泻通便或调节肠道功能等作用。枳实是达立通颗粒的君药，橙皮苷是枳实中含量最高的活性成分，能有效激活H1阻胺受体，具有显著的促进胃肠运动作用。

洛脈丁胺灌胃是目前行之有效的功能性便秘造模方式之。据报道，洛哌丁胺可导致结肠肌层变薄、杯状细减少，肠绒毛及黏膜上皮坏死脱落，绒毛排列松散，分腺体结构消失，固有层炎症细胞浸润。在相关研究中，洛哌丁胺造模导致的病理改变与之前报道相吻合，且大鼠肠道传输减慢，符合功能性便秘表型。研究表明，功能性便秘模型大鼠的结肠组织结构及形态发生明显改变，但橙皮苷干预后黏膜上皮的坏死脱落及炎症侵润现象得到明显改善，肠道传输明显加快。大鼠的便秘症状得到明显好转，证实了橙皮苷对大鼠功能性便秘确有疗效。

SIP合胞体对于胃肠动力调节具有重要意义。尽管橙皮苷治疗功能性便秘的效果与聚乙二醇4000散类似，但二者的作用机制并不相同。5-HT作为一种重要的肠神经递质，其信号系统广泛参与调节胃肠道的运动、蠕动、分泌和感觉。5-HT受体脱敏及信号减弱与功能性便秘发病有关。多项研究提示橙皮苷可通过增5-HT信号促进肠动力。与之相吻合的是，橙皮苷干预显著上调了功能性便秘大鼠结肠组织中5-HT和5-HT4R的表达。提示橙皮苷可激活5-HT信号，改善SIP合胞体功能促进肠动力进而治疗便秘，但其分子机制和信号通路仍需进一步研究。而聚乙二醇4000散对5-HT信号无明显作用，其主要是通过内渗透压改善便秘。

据报道，结肠存在多种ICC亚型，其中肌间型和黏膜下层型为构成SIP合胞体的主要亚型。通常，肠运动神经元的神经末梢含多种神经递质，释放后扩散到邻近SIP合胞体发挥效应。兴奋性递质如乙酰胆碱（Ach）、P物质（SP），结合ICC上特定受体（如M3、NK1）后，增加内质网钙离子释放，激活ANO1，引起ICC去极化而导致SMC收缩。相反，抑制性递质如一氧化氮（NO）、β-NAD，可结合PDGFRα＋细胞上特定受体（如sGC、P2Y1）后引起超极化，导致SMC舒张。小鼠结肠中PDGFRα+细胞及SMC过度超极化可引起结肠慢传输。SMC的收缩与舒张直接影响着 SW的强度。有研究证实慢传输型功能性便秘患者结肠ICC细胞数量明显减少，其保留的SW无法与推进性运动同步及协调。因此ICC与PDGFRα＋细胞的表型维持对逆转功能性便秘至关重要。

PGP 9.5是一种反映神经元密度的泛神经元标志物，在黏膜下和肌间神经丛中均有表达。在本研究中，ANO1被用于标记ICC，PDGFRα被用于标记PDGFRα＋细胞，其荧光强度显示二者在结肠中的分布。结果显示，便秘大鼠结肠中PGP9.5阳性染色明显减少，ANO1、PGP9.5均与PDGFRα呈现共表达、伴行、毗邻的分布特点。提示ICC和PDGFRα＋细胞与ENS的肠内神经伴行和毗邻，SIP合胞体受ENS神经﹣内分泌信号调控，与文献报道一致。然而，橙皮苷高剂量显著上调了ICC 和PDGFRα ＋细胞的表达，为功能性便秘治疗提供了细胞物质基础。

ICC特异性高表达c-kit信号对于ICC表型维持至关重要，严重影响SMC起搏及传导功能。ANO1激活后引起自发性瞬时去极化，产生SW，激活SMC上的L﹣型钙通道而引发平滑肌收缩。PDGFRα＋细胞特异性嘌呤类递质P2Y1受体和小电导钙激活钾通道3（SK3）激活后的效应与ANO1相反。二者互作共同维持SW强度。因此，ANO1、PDGFRα、c-kit、P2Y1、SK3表达水平低反映ICC和PDGFRα＋细胞数量减少，SIP合胞体活性下降与结肠动力障碍。然而，橙皮苷干预显著逆转了功能性便秘大鼠结肠组织中标志物蛋白（PDGFRα、ANO1）和功能蛋白（P2Y1、c-kit、SK3、ANO1）的下调。反映了橙皮苷促进了SIP合胞体表型及功能，肠动力的恢复。综上，研究提示橙皮苷可通过可激活结肠5-HT信号，上调ANO1、c-kit、PDGFRα 、P2Y1 和SK3 的表达水平，恢复ICC和PDGFRα＋细胞的表型及功能，改善SIP合胞体功能及结肠动力，从而对洛哌丁胺诱导的便秘大鼠起到干预作用。为功能性便秘、功能性消化不良、功能性便秘伴功能性消化不良乃至功能性肠病的治疗提供新思路。

 

文献资料

1、中华中医药学会脾胃病分会，功能性消化不良中医诊疗专家共识意见（2023），中华中医药学杂志，2024，39（3）：1372～1378

2、唐伟峰等，功能性便秘的中西医研究进展，世界中西医结合杂志，2015，10（6）：880～884

3、任晓峰等，功能性便秘患者结肠传输试验结果及肛直肠测压参数的关系，广西医学，2021，43（14）：1664～1668

4、侯叶廷等，功能性消化不良与功能性便秘胃排空情况及其相互关系的研究，现代消化及介入诊疗，2012，17（4）：205～207

5、刘思纯，功能性胃病，新医学，2000，11（11）：649

6、苏艳等，达立通颗粒主要活性成分在正常及功能性消化不良模型大鼠胃肠道组织中差异分布研究，药物评价研究，2024，47（5）：1017～1029

7、占煜等，橙皮苷改善洛哌丁胺诱导便秘大鼠结肠SIP合胞体功能的研究，中国中西医结合杂志，2023，45（1）：67～75

 

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