达立通颗粒治疗功能性消化不良伴抑郁症的医药理论和实验基础
发布时间:2024-06-23 08:49:24 | 来源:【药物研发团队 2024-6-23】
抑郁症是抑郁障碍的一种典型情况,是一种以持续的情绪低落、丧失愉悦感为主要特征,伴认知、行为或植物神经症状,显著影响个体功能的精神障碍,是严重威胁人类心身健康的一种精神疾病,具有高患病率、高致残率、高自杀率、高复发率的特点,归属中医学“郁证”等范畴。流行病学调查显示,我国抑郁症年患病率为3.6%,终生患病率为6.8%。此外,新型冠状病毒感染的大流行使全球重度抑郁症病例增加27.6%,预计2030年,抑郁症将超过肿瘤和心脑血管疾病成为全球第一大疾病负担。目前,抑郁症的治疗手段有限,约30%~40%的患者因对现有单胺类抗抑郁药不敏感而成为难治性抑郁,且单胺类抗抑郁药存在起效缓慢、存在残留症状、不良反应较多、需长期用药等不足,而新型快速抗抑郁药也存在药物成瘾和神经毒性等问题,治疗面临新的困境,存在巨大未被满足的临床需求。
功能性消化不良是一组以持续性或反复性发作除外器质性病变的上腹部疼痛、上腹烧灼感、餐后饱胀、早饱、嗳气、呃逆、恶心等上腹部不适为主要症状的临床症状群,归属中医“痞满证”等范畴。功能性消化不良在全球范围内的发病率为5%~20%,欧美等发达国家的发病率为8%~12%,而在我国消化内科门诊中有高达50%的就诊者被确诊为功能性消化不良。尽管功能性消化不良患者为良性过程,但长期频繁发作对患者的生理和心理均带来伤害,生活质量堪忧,经济负担也较重,而且还有向恶性病变发展的风险。功能性消化不良的确切机制尚未完全明了,病理生理学改变复杂,目前观点认为脑肠轴紊乱是其主因,可能会导致胃排空延迟、胃近端舒张功能障碍、内脏感觉过敏、免疫激活、黏膜屏障受损和胃肠道微生物群改变等。
肠道菌群是指存在于胃肠道中的所有微生物。在人类肠道中寄居着上千种细菌,按类别可分为厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门、疣微菌门、螺旋菌门、梭杆菌门、蓝藻菌门等。根据对人体健康的影响,可以将肠道内的细菌分为共生细菌群、条件致病菌群和肠道致病菌群三类,三者间存在着动态平衡关系,并共同调控肠道内环境变化的稳态。肠道菌群具有调节人体生理功能的重要作用,因此肠道菌群失调可引发精神、神经、消化系统等一系列的疾病,且会增加代谢性疾病发生的风险。在脑-肠-菌轴方面,肠道菌群不仅在大脑发育和行为方面起到至关重要的作用,而且具有调节中枢和外周免疫系统、免疫细胞及炎症反应的功能。在环境应激作用下,肠道菌群也可能引发炎性反应,从而造成胃肠内稳态失调,并由此导致脑-肠-菌轴功能失调,在抑郁症和功能性消化不良的发生中具有重要意义。
神经递质是神经元之间或神经元与效应器细胞如肌肉细胞、腺体细胞等之间传递信息的化学物质。根据化学组成特点,神经递质主要有胆碱类(乙酰胆碱)、单胺类(去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺)、氨基酸类(兴奋性递质如谷氨酸和天冬氨酸;抑制性递质如γ氨基丁酸、甘氨酸和牛磺酸)和神经肽类等。在神经元的信息传递过程中,当一个神经元受到来自环境或其他神经元的信号刺激时,储存在突触前囊泡内的递质可向突触间隙释放,作用于突触后膜相应受体,将递质信号传递给下一个神经元。神经递质主要以旁分泌方式传递信号,因此速度快、准确性高。递质信号的终止可依赖于突触间隙或后膜上相应的水解酶分解破坏,或者被突触前膜特异性递质转运体重摄取。 研究发现肠道菌群对神经递质的释放具有重要调节作用,肠道菌群失调可导致神经递质的含量及其相关受体失衡,从而引发抑郁症和功能性消化不良。
研究发现,与抑郁症和功能性消化不良密切关联的大脑与肠道菌群之间存在着复杂的网络关系,并且证实了其在认知精神情志类疾病中发挥的重要作用。为了更好地描述大脑与肠道菌群的这种关联,脑-肠-菌轴的概念应运而生,它是由中枢神经系统、神经内分泌系统、神经免疫系统、自主神经系统(交感神经和副交感神经)、肠神经系统和肠道菌群组成的一种双向信息调节通路, 反映出肠道菌群能够通过脑-肠-菌轴对宿主的应激反应、精神情志、认知功能等产生重要影响,自主神经系统的中枢调节改变是脑-肠-菌中中的重要载体,也在精神心理因素刺激胃肠道功能中起到重要作用。精神心理障碍会影响机体的自主神经系统,从而使其发生紊乱,导致胃肠道黏膜屏障损坏,且打破了大脑边缘系统与下丘脑的平衡,迷走神经张力和环形肌收缩力发生改变,胃肠道功能发生障碍,从而出现上腹疼痛、腹胀等不适表现。通过对焦虑、抑郁的功能性消化不良患者和健康人使用Ewing法进行自主神经功能检测,发现功能性消化不良会导致机体自主神经功能发生异常,以副交感神经为主的深呼吸诱导心率变异明显降低,说明功能性消化不良伴抑郁、焦虑易出现自主神经系统功能受损,迷走神经、交感神经和副交感神经可能与精神情志心理因素和功能性消化不良的发病机制有关,肠道菌群可能成为抑郁症和功能性消化不良治疗的新的重要靶点。
胃肠激素又称消化道激素,是胃肠道粘膜的分泌细胞产生的一系列肽类激素,是胃肠道(包括胰腺)中的内分泌细胞分泌的特殊化学物质,主要有促胃液素、促胰液素、胃动素、胃泌素、抑胃肽、神经肽、胆囊收缩素、胰多肽等。胃肠激素通过血液循环作用于靶细胞,也可以通过局部弥散等方式作用于邻近的靶细胞。胃肠激素的主要生理功能是调节胃肠道自身的活动,如分泌、运动、吸收等,主管消化道运动、消化液分泌,以及胃肠黏膜的更新和滋养等生理活动。此外,胃肠激素也有广泛的全身作用。胃肠激素分泌紊乱与临床上许多疾病的发生发展密切相关。脑-肠-菌轴是通过神经-内分泌网络将脑与胃肠道沟通联系起来的双向调节轴,胃肠激素是脑-肠-菌轴的内分泌体现,也是胃动力的反映指标。
抑郁症属于中医的郁病,百合病、脏燥、梅核气等范畴,中医临床常常根据病人体质的寒、热、温、凉,与症状体征舌脉等进行辨证论治,同时配合心理疏导心身同治,达到缓解抑郁症的目的。中药治疗抑郁症具有多靶点,多维度的特性。
中医认为,抑郁症是由于患者长期肝气郁结、脾胃不和、气血瘀滞引起的一组以精神情志不畅、心情抑郁、心烦郁闷为主要症状的综合征。因此,中医治疗抑郁使用具有疏肝理气、健脾和胃作用的药物进行治疗。
达立通颗具有清热解郁、疏肝理气、和胃降逆、通利消滞的作用。王广基院士团队开展的达立通颗粒对社交挫败应激抑郁小鼠的药效学研究结果表明,在连续灌胃给予达立通颗粒(4.4g/kg)4天后,显著改善了社交挫败应激抑郁小鼠的社交行为和绝望行为(p<0.05);在连续灌胃给予达立通颗粒(4.4g/kg)7天后,再次对社交挫败应激抑郁小鼠的社交行为、绝望行为的郁郁症状进行评估,显示达立通颗粒进行极显著改善了社交挫败应激抑郁小鼠的社交行为和绝望行为(p<0.01)。王广基院士团队将对达立通颗粒治疗抑郁症的作用机制、作用靶点、量效关系、PK-PD、药效物质基础、药效化学标志物、药效生物标志物等进行深入研究。
综上,精神情志心理因素与功能性消化不良的发病密切相关。功能性消化不良患者存在不同程度的抑郁、焦虑等不良情绪。精神情志心理因素可以通过刺激中枢及外周神经系统影响脑-肠-菌轴的正常功能,导致产生功能性消化不良症状。反之,消化不良症状又能影响精神情志心理调节,产生或加重不良情绪等抑郁症状。精神情志心理因素刺激亦可以破坏植物神经系统和内分泌系统,降低迷走神经张力和环形肌收缩力,引起胃排空障碍。肠道菌群能基于胃肠动力、肠黏膜屏障受损、脑-肠-菌轴等影响功能性消化不良的发病,从而产生相关临床症状。已有研究表明,达立通颗粒治疗功能性消化不良的主要药效成分是黄酮类、生物碱类、有机酸类、萜类、香豆素类、挥发油类化合物。口服给药后,达立通颗粒的主要药效化合物能被机体快速吸收到达胃肠靶部位,在全身组织器官中广泛分布,并能透过血脑屏障在脑组织中分布。达立通颗粒不仅在功能性消化不良的临床治疗中发挥了重要作用,而且在动物实验中表现出抗抑郁的显著效果。后续,南昌弘益药业有限公司将进一步深入开展达立通颗粒对肠道菌群、神经递质、脑-肠-菌轴、胃肠激素的影响等研究,依据国家药品监督管理局《中药注册管理专门规定》及中药复方制剂相关研究技术指导原则的要求,参照中医、西医、中西医结合关于抑郁症(郁证)、功能性消化不良(痞满证)的临床诊疗指南和/或专家共识,结合达立通颗粒治疗抑郁症、功能性消化不良的非临床和临床药效、安全性、药代动力学研究成果,贯彻对抑郁症(郁证)与功能性消化不良(痞满证)两种疾病互为因果、互为标本、互为表里的认识以及抑郁症(郁证)和功能性消化不良(痞满证)从肝、从脾胃论治和异病同治的中医治疗理念,采用随机、安慰剂对照、盲法、多中心试验方法,验证达立通颗粒清热解郁、和胃降逆、通利消滞的功效,以及用于肝胃郁热所致痞满证伴郁证,症见心情烦躁、情绪低落目光呆滞、思维和行动迟缓、认知障碍、行为障碍、社交障碍、注意力不集中、精神运动性迟滞、生理功能减退、记忆力下降、没有食欲、体重下降、胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹疼痛、口干口苦等,改善功能性消化不良伴抑郁症见上述症状者的治疗作用,为确证达立通颗粒治疗功能性消化不良伴抑郁症的临床作用、探索达立通颗粒治疗功能性消化不良伴抑郁症药效化学标志物和生物标志物提供科学证据。
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