血小板是从骨髓成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的小块胞质。巨核细胞虽然在骨髓的造血细胞中为数最少，仅占骨髓有核细胞总数的0.05%，但其产生的血小板却对机体的止血功能极为重要，是维持血管壁完整性的重要细胞，也是早期止血的主要功能细胞，临床一般通过血常规明确血小板数量，再通过其他试验明确其功能的强弱，明确血小板相关指标，将有助于医生判断患者是易出血还是易血栓形成，从而指导治疗。当血小板数量减少或功能减弱时，人体呈现自发性出血倾向，常与出血性疾病相关，如原发性血小板减少症、血小板无力症等，而若血小板数量增多或功能增强，人体则进入高凝状态，常与血栓性疾病相关，如深静脉血栓、肺栓塞、缺血性脑卒中等。此外，多种生理性因素也可影响血小板相关指标的结果。

血小板聚集是指血小板之间相互黏附、聚集成团、形成血小板聚集体的现象，是血小板的主要功能之一，在机体凝血和止血过程中发挥着重要作用，临床上通常采用测定血小板聚集率的方法来评估血小板的功能。在正常血液循环系统中，血小板是分散分布的，当受到外源性和/或内源性因素影响时，血小板发生聚集。血小板聚集不足时也可能会对人体健康带来不良后为。血小板聚集不足，通常提示机体凝血功能障碍，容易发生出血，或外伤出血时难以止血的状况。血小板轻度聚集可能不会导致明显后果。但当血小板过度聚集时，可能会导致机体出现血栓、心脑血管疾病等后果。血小板过度聚集一般由机体内源性因素所致，当血小板和凝血因子等凝血系统被激活后，血小板会大量聚集，且血小板与纤维蛋白原交联而形血小板聚集体，凝血酶会使纤维蛋白原变成纤维蛋白，进而导致血液在血管腔中凝固而形成血凝块，形成血栓。而血栓可能会造成血管腔内发生堵塞，从而引起血管内血流量明显减少，机体组织器官供血明显不足，从而产生血栓性疾病，如心血管栓塞、心梗、冠心病、心绞痛、脑血管栓塞、脑梗等严重疾病。因此，抗血小板过度聚集是治疗血栓栓塞性疾病的重要机制。

一、血小板

血小板是一种形态和结构不规则、功能多样性的血细胞，是骨髓成熟的巨核细胞胞浆脱落下来的小胞质块。正常成人循环中血小板计数为成人血小板正常值为100～300×10^9个/L，平均寿命7～14天。老化的血小板易在脾脏、肝脏和肺内被破坏、吞噬。活化聚集的血小板在释放全部内容后可自行解体。在正常生理方面，血小板的主要生理功能有参与止血、促进凝血、参与机体免疫和炎症反应。在病理方面，血小板参与血栓栓塞性疾病、出血性疾病、动脉粥样硬化、恶性肿瘤等疾病的病理过程。

（一）血小板的发现和命名

1882年，意大利医师J.B.比佐泽罗发现血液中有一种血细胞在血管损伤后的止血过程中起着重要作用，他首次将这种具有血栓作用的血细胞命名为血小板。低等脊椎动物圆口纲有纺锤细胞起凝血作用，鱼纲开始有特定的血栓细胞。两栖、爬行和鸟纲动物血液中都有血栓细胞，血栓细胞是有细胞核的梭形或椭圆形细胞，功能与血小板相似。无脊椎动物没有专一的血栓细胞，如软体动物的变形细胞兼有防御和创伤治愈作用。甲壳动物只有一种血细胞，兼有凝血作用。

（二）血小板的生成

血小板是由骨髓造血组织中的巨核细胞产生的血细胞。多功能造血干细胞在造血组织中经过定向分化形成原始的巨核细胞，又进一步成为成熟的巨核细胞。成熟的巨核细胞膜表面形成许多凹陷，伸入胞质之中，相邻的凹陷细胞膜在凹陷深部相互融合，使巨核细胞部分胞质与母体分开。最后这些被细胞膜包围的与巨核细胞胞质分离开的成分脱离巨核细胞，经过骨髓造血组织中的血窦进入血液循环成为血小板。新生成的血小板先通过脾脏，约有1/3在此贮存。贮存的血小板可与进入循环血中的血小板自由交换，以维持血中的正常量。每个巨核细胞产生血小板的数量每立方毫米大约200～8000，一般认为血小板的生成受血液中的血小板生成素调节，但其详细过程和机制尚不清楚。血小板寿命约7～14天，每天约更新总量的1/10，衰老的血小板大多在脾脏中被清除。

（三）血小板的形态与结构

血小板是一种细胞碎片，是骨髓成熟的巨核细胞胞浆脱落下来的小胞质块，体积很小，形状不规则，常成群分布在红细胞之间，没有细胞核，由外膜层、凝胶层及微器官层三层结构组成。血小板的第一层为外膜层，主要由糖蛋白组成，其结构与其他细胞相似，在血小板外膜中有钙离子通道、钠离子通道、阴离子泵，对维持血小板内外离子的浓度梯度和内外平衡具有重要意义，不仅是把血小板与内外环境隔开的一个重要界膜，而且还为完成血小板功能提供重要作用。血小板的第二层为凝胶层，电镜下见到与周围平行的微丝及微管构造。血小板的第三层为微器官层，有线粒体、致密小体、残核等结构。

循环血中正常状态的血小板呈两面微凹、椭圆形或圆盘形，叫做循环型血小板。人的血小板平均直径约2～4微米，厚0.5～1.5微米，平均体积7立方微米。血小板虽无细胞核，但有细胞器，此外，内部还有散在分布的颗粒成分。血小板一旦与创伤面或玻璃等非血管内膜表面接触，即迅速扩展，颗粒向中央集中，并伸出多个伪足，变成树突型血小板，大部分颗粒随即释放，血小板之间融合，成为粘性变形血小板。树突型血小板如及时消除其刺激因素还能变成循环型血小板，粘性变形的血小板则为不可逆转的改变。血小板有复杂的结构和组成。血小板膜是附着或镶嵌有蛋白质双分子层的脂膜，膜中含有多种糖蛋白，已知糖蛋白Ⅰb与粘附作用有关，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa与聚集作用有关，糖蛋白Ⅴ是凝血酶的受体。血小板膜外附有由血浆蛋白、凝血因子和与纤维蛋白溶解系统有关分子组成的血浆层（血小板的外覆被）。血小板胞浆中有两种管道系统：与表面相连的开放管道系统和致密管系统。前者是血小板膜内陷在胞浆中形成的错综分布的管道系统，管道的膜与血小板膜相连续，管道膜内表面也有与血小板膜一样的外覆层，通过此管道系统，血浆可以进入血小板内部，从而扩大了血小板与血浆的接触面积，由于存在这套与表面相连的发达的管道系统，使血小板形成与海绵相似的结构；后者即致密管系统的管道细而短，与外界不通，相当内质网。血小板周缘的血小板膜下有十几层平行作环状排列的微管，近血小板膜处还有较密的微丝（肌动蛋白）和肌球蛋白，它们与血小板的形态的维持及变形运动有关。血小板内散在着两种颗粒：α颗粒和致密颗粒。α颗粒内容物是中等电子密度，有的颗粒中央还有电子密度较高的芯。α颗粒中含纤维蛋白原、血小板第4因子、组织蛋白酶A、组织蛋白酶D、酸性水解酶等。致密颗粒内容物电子密度极高，含有5-羟色胺、ADP、ATP、钙离子、肾上腺素、抗血纤维蛋白酶、焦磷酸等。另外，在血小板中还存在有线粒体、糖原颗粒等。

（四）血小板的正常值

成人血小板正常值为100～300×10^9个/L。

（五）血小板计数的意义

血小板计数是指计数单位容积血液中血小板的数量，血小板计数的正常值为100～300×10^9个/L。血小板减少是引起出血时间延长，严重损伤或在激状态可发生出血。当血小板计数<50×10^9个/L时，轻度损伤可引起皮肤粘膜紫癜，手术后可能出血；当血小板计数小于20×10^9个/L时，常有自发性出血。一般认为，当血小板计数小于20×10^9个/L时，需要预防性输入血小板。如果血小板计数>50×10^9个/L，且血小板功能正常，则手术过程不至于出现明显出血。

1、血小板增多

当血小板计数大于400×10^9个/L时即为血小板增多，原发性血小板增多常见于骨髓增生性疾病，如慢性粒细胞白血病，真性红细胞增多症，原发性血小板增多症等；血小板增多症常见于急慢性炎症，缺铁性贫血及癌症患者，此类增多一般不超过500×10^9个/L，经治疗后情况改善，血小板数目会很快下降至正常水平。脾切除术后血小板会有明显升高，常高于600×10^9个/L，随后会缓慢下降到正常范围。

2、血小板减少

当血小板计数小于100×10^9个/L即为血小板减少，常见于血小板生成障碍，如再生障碍性贫血，急性白血病，急性放射病等；血小板破坏增多，如原发性血小板减少性紫癜，脾功能亢进，戈谢病等，消耗过度如弥漫性血管内凝血，家族性血小板减少如巨大血小板综合征等。

（六）血小板的功能作用

血小板的主要功能是凝血和止血，修补破损的血管。血小板的表面糖衣能吸附血浆蛋白和凝血因子Ⅲ，血小板颗粒内含有与凝血有关的物质。当血管受损害或破裂时，血小板受刺激，由静止相变为机能相，迅即发生变形，表面粘度增大，凝聚成团；同时在表面第Ⅲ因子的作用下，使血浆内的凝血酶原变为凝血酶，后者又催化纤维蛋白原变成丝状的纤维蛋白，与血细胞共同形成凝血块止血。血小板颗粒物质的释放，则进一步促进止血和凝血。血小板还有保护血管内皮、参与内皮修复、防止动脉粥样硬化的作用。血液中的血小板数低于10万个/μL（100×10^9个/L）为血小板减少，低于5万个/μL（50×10^9个/L）则有出血危险。

（七）血小板的作用功能

血小板是骨髓中巨核细胞质脱落下来的小块胞质，故无细胞核，表面有完整的细胞膜，血小板体积小，直径为2～4微米，呈双凸圆盘状，易受机械、化学刺激，此时便伸出突起，呈不规则形，电镜下血小板的膜表面有糖衣，能吸附血浆蛋白和凝血因子。血小板在出血凝血过程中起重要作用。

在血液中，血小板是最小的细胞。血小板在电子显微镜下像橄榄形盘状，也有梭形或不规则形。血小板长为1.5～4微米，宽为0.5～2微米。正常人血液中血小板计数为100～300×10^9个/升，1/3的血小板平时贮存在脾脏中。血小板的主要功能是凝血和止血作用，修补破损的血管。血小板的寿命平均为7～14天，当人体受伤流血时，血小板就会成群结队地在数秒钟内奋不顾身扑上去封闭伤口以止血。血小板和血液中的其他凝血物质—钙离子和凝血酶等，在破损的血管壁上聚集成团，形成血栓，堵塞破损的伤口和血管，血小板还能释放肾上腺素，引起血管收缩，促进止血。

血小板在较长一段时间里被认为是血液中的无功能的细胞碎片，直到1882年意大利医师比佐泽罗发现它们在血管损伤后的止血过程中起着重要作用，才首次提出血小板的命名。人们发现血小板是从骨髓中巨核细胞脱落下来的小块胞质，每个巨核细胞可产生300～4000个血小板。各种侵害骨髓而形成造血功能低下的疾病，都会影响血小板的质和量。当血小板数降低时，很容易发生出血不止的现象。血小板出来后，它就破裂了，放出它所含有的凝血物质——凝集素。凝集素一遇上血液里的凝集原，就会结合成凝血素。凝血素再和血浆里的纤维蛋白原结合，组成纤维蛋白，纤维蛋白很快地凝固，凝成一条条细长的纤维。这些纤维再纵横交错，形成一个堵住伤口的“纤维墙”，过几天就逐渐形成了痂。

（八）血小板的生理作用

当血管破损时，血小板受到损伤部位激活因素刺激出现血小板的聚集，成为血小板凝块，起到初级止血作用，接着血小板又经过复杂的变化产生凝血酶，使邻近血浆中的纤维蛋白原变为纤维蛋白，互相交织的纤维蛋白使血小板凝块与血细胞缠结成血凝块，即血栓。同时血小板的突起伸入纤维蛋白网内，随着血小板微丝（肌动蛋白）和肌球蛋白的收缩，使血凝块收缩，血栓变得更坚实，能更有效地起止血作用，这是二级的止血作用。伴随着血栓的形成，血小板释放血栓烷A2；致密颗粒和α颗粒通过与表面相连管道系统释放二磷酸腺苷（ADP）、5-羟色胺、血小板第4因子、β血栓球蛋白、凝血酶敏感蛋白、细胞生长因子、血液凝固因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅻ和血管通透因子等多种活性物质，这些活性物质通过激活周围血小板，促进血管收缩，促纤维蛋白形成等多种方式加强止血效果。多种活性物质则可加强损伤部位的炎症和免疫反应。血液凝固后，可以看见血块周围出现一些黄色透明的液体，这种液体不仅颜色与血浆不同，而且其中没有纤维蛋白原，这称为血清。当血管损伤部位血栓形成，血液停止流失以后需要防止血栓的无限增大，避免由此而产生的血管阻塞。此时，由血小板所产生的5-羟色胺等对血管内皮细胞起作用，使其释放纤维蛋白溶酶原激活因子，促使纤维蛋白溶酶形成，进而使血栓中的纤维蛋白溶解。血小板本身也有纤维蛋白溶酶原激活因子与纤维蛋白溶酶原，产生纤维蛋白溶酶参与血栓中纤维蛋白的再溶解。

除了止血凝血功能外，血小板还具有收缩血管、释放抗纤溶因子、抑制纤溶系统活动、营养和支持毛细血管内皮、促进血液循环等功能。

二、血小板聚集机制

在血液正常循环过程中，血小板为静止状态。当给予生理或病理因子刺激时，血小板被激活并黏附于暴露的内皮组织下。在纤维蛋白原（vWF）存在的情况下，释放反应和花生四烯酸代谢则启动，这一行为发生于被激活的局部或皮下组织形成的凝血酶中。前者分泌二磷酸腺苷（ADP）和由后者形成的血栓素A2可诱导血小板聚集。此外，血小板膜糖蛋白IIB/IIIA（GPIIB/IIIA）受体调节血小板聚集，纤维蛋白原和被激活的GPIIb/IIIa受体结合，与血小板结合形成血栓和骨架，参与生理性止血和病理性血栓形成。

血小板表面有许多不同受体，这些受体与相应的配体结合，即被激活。当血管内皮细胞受损时，内皮下组织中的Ⅰ型和Ⅲ型胶原暴露，两者中有一9肽结构的活性部位。从这一活性部位通过VWF因子与血小板膜上的受体糖蛋白1b连接，实现了血小板与损伤部位的粘附。血小板激活后，环状的微管向内凹曲。血小板出现放射状的突起，其中出现与其长轴一致的微丝、微管。颗粒向血小板中心部集中，并靠近与表面相连的管道系统。血小板由循环型变为树突型。在光学显微镜下血涂片上所见的血小板，如分为中央的颗粒区与周缘的透明区，就是处于这一阶段的特征。粘附的血小板开始释放其内容物，随着血小板形态的变化，血小板细胞膜的脂质双分子层的磷脂分子中的花生四烯酸游离出来，进而受血小板膜上酶的作用，形成血栓素A2等。血小板颗粒内含物的释放不是同时进行的。由致密颗粒释放ADP、5-羟色胺的反应出现得快。α颗粒则随其内含物不同，释放迟早不同；含血小板第4因子、β血栓球蛋白等成分的α颗粒先释放，含酸性水解酶的颗粒（相当于溶酶体）后释放。释放是需能过程。膜上的钙泵将Ca离子泵入血小板内，激活ATP酶，最后引起血小板收缩，导致血小板内颗粒的释放。

血小板之间的相互粘附叫做聚集。ADP、肾上腺素、凝血酶和胶原等都是血小板的致聚剂。不同的致聚剂引起的聚集过程表现有所不同。如加入ADP可直接引起血小板聚集，而聚集的血小板释放的ADP可以再次引起新的血小板聚集。从而可以出现两个聚集波。胶原本身不能直接引起血小板聚集，只能在诱导血小板释放ADP后引起。聚集发生的机制至2017年已知有花生四烯酸途径、致密颗粒途径和血小板激活因子途径，已知不少因素如Ca离子和纤维蛋白原都与血小板的聚集有关。激活的血小板中，血小板膜里的花生四烯酸游离出来，最后在不同酶的作用下，形成血栓烷A2（TXA2）。血栓烷A2是迄今已知的最强的致聚剂，而内皮细胞释放的前列腺素I2（PGI2）可通过激活腺苷酸环化酶使环腺苷酸（cAMP）水平升高，抑制血小板聚集。

哺乳动物血小板存在着种属间的差异。如兔血小板致密颗粒中，除5-羟色胺外还含有组胺，人的血小板对致聚剂ADP、凝血酶等均无反应。兔、大鼠、小鼠、猪、羊、马对肾上腺素无反应。在5-羟色胺含量、对聚集抑制剂的反应性等方面也有种属差异。

三、血小板检测

（一）凝血功能检测

血小板在动、静脉血栓形成中发挥重要作用。21世纪对血小板在凝血功能中的作用，尤其是对其聚集机制有了许多新的认识，从而导致了检测技术的发展。总体上讲，血小板具有黏附、聚集、释放、促凝、血块收缩和维护血管内皮完整性等六大功能。血小板功能检测可分为血小板一般功能测定、血小板黏附、血小板聚集及释放功能的测定和流式细胞术（FCM）分析等。一般性血小板功能测定包括血小板计数、血块收缩试验（CRT）、全血凝固分析法（WBCA）（检测仪器：全血凝固分析仪）、活化凝血时间测定法（ACT）（检测仪器：凝血分析仪）、血小板计数比值（PCR）（血小板计数仪）、快速血小板功能分析法（RPFA）等，这些方法是临床评价血小板功能的较为常用的辅助手段。

（二）血小板黏附试验

一定量血液与一定表面积的异物接触后，即有相当数量的血小板粘附于异物表面，测定表面接触前后血小板数之差，可得出占血小板总数的百分率即血小板黏附率。血小板黏附率增高提示血栓性疾病的存在。

（三）血小板聚集功能测定

聚集功能是血小板的另一个重要生理特性，是指血小板与血小板之间的黏附，显示活化的血小板相互作用成团的特征，是血小板参与止血和血栓形成过程的重要因素之一。血小板聚集功能的测定对于临床上诊断血栓前状态和血栓性疾病具有重要意义。在富血小板血浆（PRP）或全血中加入诱导剂连续搅拌能诱发血小板聚集，聚集反应有两相：I相是血管壁损伤部位血小板黏附，通过损伤的组织或红细胞释放出ADP所致。特点是聚集发生迅速、可逆即聚集后的血小板又自行分离（称解聚）；Ⅱ相是聚集是由血小板本身释放的ADP诱导发生的，特点是聚集过程缓慢、不可逆。血小板聚集检测原理是在PRP中加入诱导剂，使血小板聚集，而使血液浊度发生相应改变，根据描记曲线计算出血小板聚集的程度和速度，主要有过滤压力法、比浊法、剪切诱导血小板聚集测定法、散射性粒子检测法、全血电阻抗法、血小板计数法和微量反应板法等。

（四）血小板释放试验

血小板释放试验包括致密颗粒释放（血小板ATP释放、5-TH测定）和a颗粒释放（PF4检测、β-TG检测、GMp-140测定）。

（五）血小板花生四烯酸（AA）代谢产物测定

血小板花生四烯酸（AA）代谢产物测定包括血浆TXB2测定、血浆丙二醛测定和尿液AA代谢产物测定。

（六）血小板膜蛋白检测

血小板膜蛋白检测包括PLT膜GPI测定和血小板膜G P Ilb/Illa测定等。

四、临床常用的血小板聚集检测方法

（一）光学比浊法

光学比浊法是将富含血小板的血浆（PRP）放置在比色管中，然后用涂有硅的小磁粉搅拌。血小板逐渐积累，血浆浊度下降，透光度增加。利用血小板聚集仪将浊度变化转化为电信号，并记录其变化，血小板聚集W的动态曲线自动计算血小板聚集率。

（二）剪切诱导血小板聚集测定法

剪切诱导血小板聚集测定法是用旋转铁板液体探测器将PRP注入平板的内筒，通过氦氖激光圆锥产生的剪切力致血小板聚集，仪器自动绘制聚集曲线。

（三）散射性粒子检测法

散射性粒子检测法是用半导体激光器（波长675 nm）通过聚光镜形成光束，照射到含有PRP的比色杯上。通过显微镜镜头，测量散射光，由于血小板聚集大小和数量与散射强度一致，可用偏光显微镜及血小板粒度分布仪测定血小板聚集率。

（四）全血电阻抗法

血小板聚集曲线是通过记录血液电极间的小电流或电阻，观察血小板聚集变化而形成的血小板聚集器。将抗凝血全血0.5mL和全血稀释液0.5 mL在37℃中孵育数分钟，镍芯搅拌、插入铂丝电极，调零校准，加入诱导剂确定最大聚集率。

（五）血小板计数法

血小板计数法是将抗凝全血固定在装有旋转离心磁条的聚苯乙烯管中，用甲醛固定单个血小板，通过比较不同时间的血小板数目，得出血小板数目减少百分率计算血小板聚集率。

（六）微量反应板法

微量反应板法是用微平板酶比浊法测定血小板聚集率，采用常规方法制备PRP和贫血血小板血浆（PPP），用PPP调节血小板计数。以150μL PPP和17μL生理盐水进行调零，在微反应板孔内加入聚合剂，然后加入PRP，振摇20秒后，对血浆在不同时间测定吸光度。测量间隙，拆下反应板，继续振动。记录不同时间吸光度，直到吸光度不再下降为止。

（七）流式细胞仪法

流式细胞仪法是体外用 ADP或富血小板激活全血，用荧光抗体CD61 Per CP标记血浆。活化血小板中被特殊染色的细胞发出一定量的荧光脉冲信号。探测器收集来自每个细胞的荧光信号和光散射，然后将它们发送给计算机分析，计算血小板聚集率。

五、与血小板聚集有关的疾病

血小板聚集可能导致血栓形成、出血倾向、血管阻塞、器官功能衰竭以及肢体缺血性坏死。

（一）血栓形成

血小板聚集是血液凝固过程中的第一步，过度激活会导致纤维蛋白原等凝血因子参与形成血栓。血栓可能发生在动脉或静脉系统中，导致局部血液循环障碍，严重时可引起组织缺血、器官功能损害甚至死亡。

（二）出血倾向

血小板聚集异常可能导致止血功能受损，增加出血风险。轻微创伤后易出现瘀斑、皮下出血点等症状，严重者可因颅内出血危及生命。

（三）血管阻塞

当血小板过度活化并黏附在一起时，会促使红细胞和其他成分黏附在其上，进而形成微血栓，这些微血栓可能会堵塞血管。血管阻塞可能导致局部组织缺血、缺氧，长时间未得到缓解则会引起器官损伤或坏死。

（四）器官功能衰竭

若血小板持续处于高度活跃状态，则会造成血小板功能异常，影响到正常的凝血功能，从而诱发脑梗死、心肌梗死等疾病的发生概率增加。上述疾病发作后，由于脑部和心脏部位供血不足，所以会出现器官功能衰竭的情况发生。

（五）肢体缺血性坏死

如果患者存在外周动脉粥样硬化的现象，在受到寒冷刺激或者剧烈运动的影响下，容易诱发急性血栓形成，此时会导致患侧肢体远端供血不足，从而引发肢体缺血性坏死的现象发生。该疾病通常需要及时进行血运重建治疗，如经皮球囊扩张腔内血管成形术、支架植入术等，以恢复血流供应。

六、抗血小板聚集作用机制

抗血小板聚集机制可分为抑制花生四烯酸代谢途径、升高血小板内环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）含量、抑制血小板膜受体（GP）活性和抑制血小板内含物释放四类。

（一）抑制血小板花生酸的代谢途径机制

血栓素A2（TXA2）和前列环素（PGI2）均为花生四烯酸的代谢产物。TXA2的生理活性主要是收缩血管，诱导血小板聚集、降低血小板cAMP水平；PGI2可通过兴奋性腺苷酸环化酶升高血小板cAMP水平。抑制血小板花生四烯酸代谢可产生TXA2环的阻断作用从而减少 TXA2的形成及其对血管内皮细胞的损伤。

（二）抑制血小板中cAMP的增加机制

以三磷酸腺苷（ATP）和腺苷酸环化酶为催化剂，合成血小板cAMP。药物通过激活腺苷酸环化酶的活性，促进cAMP合成或减少cAMP的降解。或通过抑制磷酸二酯酶活性，减少cAMP降解、增加血小板内cAMP。

（三）抑制血小板膜糖蛋白（GP）受体活性机制

P﹣选择素（GMP - 140）主要参与白细胞与内皮细胞的黏附。这种效应需要血小板活化因子（PAF）与VWF的结合。因此，血小板GPIIb/IIIA受体拮抗剂能有效地预防血小板介导的血栓形成。血小板黏附和聚集与vWF相关，胞内Ca2离子升高可作为血小板活化的第二信使，激活GpIIb/IIIa，与vWF连接，并通过vWF形成与血小板间的牢固联系。因此，通过抑制血小板钙内流和抑制血管内皮细胞I-CAM-1的表达，可以降低GMP-140的水平。

（四）抑制血小板膜特异激动剂和受体机制

竞争结合受体，或影响激动剂与受体结合，通过抑制血小板膜受体起作用。它可以抑制某些特定诱导剂诱导的聚集，如凝血酶、胶蛋、肾上腺素、5﹣羟色胺（5-HT等。

（五）抑制一氧化氮供体机制

一氧化氮（NO）激活可溶性鸟苷酸环化酶，增加血小板cGMP浓度，从而抑制血小板黏附和聚集，并通过cGMP和cAMP双通路抑制血小板Ca离子水平，从而抑制血小板聚集。cGMP还能抑制环腺苷磷酸酶的活性，致cAMP浓度增加而使细胞质中Ca离子浓度的降低，从而抑制血小板聚集、黏附反应和脱粒作用；环氧酶可升高前列环素，抑制血小板表面糖蛋白GP IIb/GMP-140的表达增加。

七、抗血栓作用新靶点

随着血栓生物学研究的深入，我们了解到血栓形成与炎症过程之间具有明显联系。血小板可引发炎症反应并促进炎症反应。白细胞和α颗粒中炎性介质的释放，如p-选择素可调节激活蛋白（RANTES）和CD40配体。研究表明抗炎介质可能是一种有效的抗血小板疗法。

（一）P﹣选择素

P﹣选择素是黏附分子selectin家族的成员，连同其糖蛋白配体1（PSGL-1），在血管内皮细胞、白细胞和血小板中表达，介导白细胞活化血小板和内皮细胞，稳定GPIIb/IIIa与纤维蛋白原的相互作用，激活血小板，增加TXA2的分泌。因此，可通过重组可溶性配基﹣1（rPSGL-1）或抗P-选择素的抗体抑制血小板﹣白细胞的结合。

（二）CD40配体

CD40或CD154）是一种连接炎症和血栓形成的细胞因子，是肿瘤坏死因子家族中的一员，通过与其受体CD40相互作用来调节免疫应答，且仅在活化的血小板上表达。此外，CD40L与CD 40联合作用可激活血小板，诱导α颗粒释放和颗粒致密化，介导血小板活化和血小板聚集。

（三）GAS6配体

生长抑制基因6（GAS6）编码一种由血小板α颗粒分泌的维生素K依赖性蛋白。血小板上的三种GAS6受体分别为Tyro3、Axl 和Mer，它们都是酪氨酸激酶受体。研究表明GAS6与参与血小板聚集的受体结合，可抑制ADP诱导的血小板聚集。

八、抗血小板聚集药物

（一）血栓烷抑制剂

水杨酸类药物ASA通过抑制环氧化酶（COX）减少血栓素A2的合成，发挥抗血小板作用，如小剂量阿司匹林不可逆阻断乙酰化环氧酶（COX2）活性部分，阻断TXA2生成。

（二）磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶抑制剂能抑制ADP诱导的血小板聚集，增加血小板内cAMP含量，抑制血小板聚集。

1、磷酸二酯酶抑制剂

（1）双嘧达莫

双嘧达莫能抑制磷酸二酯酶，增加cAMP，抑制红细胞和血管内皮细胞对腺苷的摄取和代谢，激活血小板腺苷环化酶，增加cAMP含量促进前列环素的释放，抑制TXA2的形成。

（2）西洛他唑及其代谢产物（cAMP-PDEIII抑制剂）

这类药物能抑制cAMP活性及其降解和转化，致血小板和血管cAMP增加，抑制血小板聚集。

2、ADP受体拮抗剂

（1）噻氯吡啶

噻氯吡啶是第一代噻吩并吡啶类药物，不可逆地与P2Y12结合，竞争性抑制ADP、花生四烯酸（AA）、胶原、血小板活化因子（PAF）等所引起的血小板聚集和释放，阻碍GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原结合，抑制血小板的激活。

（2）氯吡格雷

氯吡格雷是第二代ADP受体拮抗剂，是非活性药物的前体，被肝细胞色素P450混合功能氧化酶（CYP450酶）氧化为具有活性巯基基团的活性代谢物，与P2Y12（ADP受体）半胱氨酸残基形成二硫键，阻断ADP活化血小板聚集，抑制血小板聚集。

（3）普拉格雷

普拉格雷是第三代血小板ADP受体拮抗剂，无活性的前体药物，需经CYP450酶代谢转化至活性代谢物，不可逆地抑制血小板上的P2Y12受体经肝脏生物转化为活性代谢物，发挥不可逆阻断ADP的作用。

（4）坎格雷洛

坎格雷洛与P2Y12受体可逆性结合，竞争性抑制其与ADP结合，在体内不经代谢就能产生活性，迅速抑制血小板聚集反应。（5）替格瑞洛

替格瑞洛是新型小分子P2Y12受体抑制剂，是新型、可逆、有直接活性的ADP受体抑制剂，药物本身及其代谢产物均有活性。

（6）依诺格雷

依诺格雷是喹唑咻二酮一族，能快速与P2Y12受体可逆性结合，是一种强效、非前体、选择性、竞争性和可逆性的P2Y12受体拮抗剂，其半衰期为12h，无过多的出血问题。

（三）5-HT受体拮抗剂

5-HT受体拮抗剂是一种神经递质和血管活性物质，其中90％以上的5-HT储存在血小板中。其受体有两类：5-HT1受体和5-HT2受体。血液中的5-HT2可以活化血小板及血管平滑肌中的5-HT2受体，促进血小板聚集。迄今为止已发现人类5-HT受体至少有七大类。沙格雷酯能特异性地与5-HT2受体结合而抑制血小板的聚集，临床上可用于慢性缺血性血管闭塞症等多种血栓性疾病。

（四）糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂

血小板GPIlb/IIIa受体拮抗剂结合到受体上，阻碍GPIIb/IIIa受体与黏附蛋白结合，从而抑制血小板的聚集。

1、阿昔单抗

阿昔单抗是血小板GPIIb/IIIa 受体的人与鼠嵌合单克隆抗体（C,E3），非特异性与GPIIb/IIIa受体结合，阻碍纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合，从而抑制血小板聚集。

2、依替非巴肽

依替非巴肽是一种肽类GPII b/IIIa受体拮抗剂，与血小板膜上GPIIb/IIIa受体结合，占据其结合位点，阻碍血小板膜上GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板聚集。

3、替罗非班

替罗非班是非肽类GPIIb/IIIa受体拮抗剂，不具有抗原性，与GPIIb/IIIa受体可逆性结合，选择性抑制GPIIb/IIIa，阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合，抑制血小板聚集。

（五）酶切血小板膜糖蛋白GPIb

酶切血小板膜糖蛋白GPIb是一种金属蛋白酶atrase A，特异性酶切血小板膜糖蛋白GPIb，抑制ristocetin和thrombin诱导的血小板聚集，对ADP、PAF、AA、collagen诱导的血小板聚集的抑制作用具有时间依赖性。

此外，研究表明磷酸川芎嗪具有抗血小板聚集的作用，并对已聚集的血小板有解聚作用。

九、磷酸川芎嗪滴丸的抗血小板聚集作用

川芎主产于四川，是伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根茎，药性辛，温；归肝、胆、心包经；具有辛香行散温通作用。上行头颠，下走血海，内行血气，外散风寒。活血力强，治血瘀气滞诸痛，兼寒者最宜，被前人誉为“血中之气药”。治多种头痛，属风寒、血瘀者最佳；属风热、风湿、血虚者，亦可选，故前人有“头痛不离川芎”之言。

川芎含有生物碱、挥发油、酚类物质、内脂素以及维生素A、叶酸、蔗糖、甾醇、脂肪油等成分，具有活血行气，祛风止痛的功效。

川芎嗪是来源于川芎的生物碱类化合物四甲基吡嗪，具有抑制血小板合成TXA2，促进血管内皮细胞释放PGI2，降低TXA2与PGI2的比值，降低Ca离子含量，阻碍血小板激活和前列腺素代谢途径，通过抑制花生四烯酸代谢途径和血小板内容物释放，抑制PGIIb/IIIa受体与纤维蛋白原结合，从而达到抗血小板聚集的作用。

磷酸川芎嗪滴丸是南昌弘益药业有限公司自主研发的川芎嗪新型制剂，由磷酸川芎嗪（四甲基磷酸盐）活性成分与聚乙二醇基质采用滴制法制备而成，溶出速率较快，血药浓度达峰时间较短，具有抗血小板聚集、扩张小动脉、改善微循环和活血化瘀的作用，并对已聚集的血小板有解聚作用，用于缺血性脑血管疾病（如供血不足、脑血性形为、脑栓塞）。

目前，南昌弘益药业有限公司正在深入开展以阿司匹林肠溶片、硫酸氯吡格雷片为阳性对照的磷酸川芎嗪滴丸抗血小板聚集以及对已聚集的血小板具有解聚作用的机制研究，并将开展磷酸川芎嗪滴丸单药、磷酸川芎嗪滴丸与阿司匹林肠溶片、磷酸川芎嗪滴丸与硫酸氯吡格雷片联合用药治疗血栓性疾病（缺血性心脑血管疾病）的非临床和临床研究，为磷酸川芎嗪滴丸治疗血栓性疾病提供循证医学证据，并为临床用药提供新的选择。

 

文献资料

1、万学红等，诊断学，第9版，北京，人民卫生出版社，2018

2、葛均波等，内科学，第9版，北京，人民卫生出版社，2018

3、尚红等，全国临床检验操作规程，第9版，北京，人民卫生出版社，2018

4、许丹丹等，抗血小板聚集作用机制研究进展，中华中医药学刊，2019，37（3）：597～601

5、王伟娜等，血小板聚集试验及其临床应用进展，临床军医杂志，2015，43（11）：874～876

6、俞佳峰等，温性活血化瘀中药及其活性成分抗血小板聚集的作用机制，中兽医医药杂志，2022，42（3）：34～40

7、周晓棉等，正交设计结合金氏概率相加法确定阿司匹林与磷酸川芎嗪抗血小板聚集最佳配比，沈阳药科大学学报，2005，22（4）：298～299

8、徐婉茹，检测血小板聚集功能评估拜阿司匹林和氯吡格雷治疗缺血性脑血管疾病的药物敏感性和耐药性研究，中国实用神经病杂志，2019，22（14）：1574～1579

9、中国卒中学会等，急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2023，中国卒中杂志，2023，18（6）：684～711

10、中华医学会心血管病学分会，冠状动脉微血管疾病诊断和治疗中国专家共识（2023版），中华心血管病杂志，2024，52（5）：460～492

11、中华医学会心血管病分会等，非ST段抬高急性冠脉综合征诊断和治疗指南（2024），中华心血管病杂志，2024，52（6）：615～646

12、南昌弘益药业有限公司，磷酸川芎嗪滴丸说明书，国家药品监督管理局2006年12月25日核准，2024年3月1日修订

 

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