活血化瘀是指用具有消散作用或能攻逐体内瘀血的药物治疗血瘀证的方法，其主要作用是疏通血脉、祛除血瘀。血瘀证的临床表现以疼痛、肿块、瘀斑为主要特征。中医理论关于血瘀证的认识涉及多个方面，如“血行失度”、“血脉不通”，可分为“内结为血瘀”、“污秽之血为血瘀”、"离经之血为血瘀”和“久病人络为血瘀”等不同类型，临床症状和体征有舌质紫暗或瘀斑、痛有定处、积聚等。现代研究证明，血瘀证与血液循环、血液高黏滞状态、血小板活化和黏附聚集、血栓形成、组织和细胞代谢异常、免疫功能障碍等多种病理生理改变有关，以心脑血管病为主，也包括炎症、组织异常增生、免疫功能和代谢异常等多种疾病。其中血瘀证与血液循环障碍关系最为密切。

灯盏花素滴丸具有活血化瘀，通络止痛的作用。用于中风后遗症，冠心病，心绞痛。为了探索灯盏花素滴丸活血化瘀的作用机制，有必要了解血瘀证与血液循环障碍的关系，以及活血化瘀药物的主要药理作用和研究方法。

一、血瘀证与血液循环障碍的关系

血瘀证与血液循环障碍关系最为密切，主要表现在以下几个方面：

（一）血液流变学异常

血瘀证的临床表现各异，涉及病种很多，但一般均有血液“浓、黏、凝、聚”的倾向。

1、浓

浓是指血液的浓度增高，表现为血球压积增加，血浆蛋白、血脂等浓度增高等。

2、黏

黏是指血液黏稠，表现为全血和血浆比黏度增加。

3、凝

凝指血液的凝固性增加，表现为血浆纤维蛋白原增加，凝血速度加快。

4、聚

聚指血细胞聚集性增加，表现为红细胞和血小板在血浆中电泳缓慢，血小板对各种因素（如二磷酸腺苷等）诱导的聚集性增高，红细胞沉降率加快等。

由于上述种种变化，故血瘀患者血液运行不畅，易致血栓形成、血管栓塞。

（二）微循环障碍

微循环一般是指微动脉与微静脉间的微血管血液循环。中医学早有“久病人络为血瘀”的理论。现代研究表明，血瘀患者一般均有微循环障碍的表现，如微血流缓慢和瘀滞，甚至血管内凝血，微血管变形（管襻扭曲、畸形、顶端扩张等），微血管周围渗血和出血，微血管缩窄或闭塞等。

（三）血流动力学异常

血瘀患者大多出现血流动力学变化，表现为某个器官或部位的循环障碍，血管狭窄或闭塞，血流量降低，如冠心病患者冠脉循环障碍；血栓闭塞性脉管炎的血瘀患者肢体循环障碍；缺血性中风的血瘀患者脑循环障碍；慢性肝炎的血瘀患者肝循环障碍。有些血瘀患者还表现心功能异常，如冠心病、红斑狼疮、视网膜中央动静脉栓塞等的血瘀患者都有心脏功能下降，心搏出量减少等异常。

二、缺血性卒中

缺血性卒中也称为缺血性脑卒中，是指由于脑的供血动脉（颈动脉和椎动脉）狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称。有四种类型的脑缺血：短暂性脑缺血发作（TIA）、可逆性神经功能障碍（RIND）、进展性卒中（SIE）、完全性卒中（CS）。TIA无脑梗死存在，而RIND、SIE和CS有不同程度的脑梗死存在。

从缺血的影响范围可将脑缺血分为局限性脑缺血和弥漫性脑缺血。局限性脑缺血的病因有：大脑中动脉栓塞；颅外颈内动脉或椎动脉狭窄、闭塞或血栓形成；脑动脉痉挛。弥漫性脑缺血的病因有：心搏骤停、低血压、贫血、低血糖等。

（一）流行病学

脑血管病是我国第一大死亡疾病，每年死亡人数超过200万，死亡率是欧美国家的4~5倍，该数据在随之而来的老年化社会将进一步攀升，防治任务很重。脑卒中，中医称之为“中风”。在急性脑卒中的构成中，大约有75％属于缺血性脑卒中。尽管近年来脑血管病的诊断、治疗及二级预防取得了很大的进展，但中风患者出院后的康复和复发情况不容乐观。中风属中医“偏瘫”、“偏枯”、“偏废”等病证范畴，根据其临床表现常可分为气虚血瘀、肝肾亏虚、风痰阻络等证型。

（二）中风

中风是脑卒中的中医病名，中医临床上一般分为中风中经络和中风中脏腑两大类型。

1、中风中经络

中风中经络分中络、中经，病在经络，以口眼嘴斜，肌肤麻木，半身不遂，言语不利，病情较轻，病位较浅，患者一般神志清醒，无神志改变症状。治疗方法主要是祛风通络、活血和营及滋阴息风，化痰通络。

2、中风中脏腑

中风中脏腑患者病情较重，病位较深，临床主要表现为突然昏仆，不省人事，半身不遂、口舌歪斜、舌强言謇或不语、偏身麻木、神识恍惚或迷蒙等，并常遗留后遗症。根据证型不同，治疗主要是化痰醒神开窍或益气回阳固脱。

（三）瘀血阻络证

瘀血阻络证是中医病证名，是指经络气血瘀滞不通，导致肢体、脏腑、神志等功能障碍，临床主要表现为疼痛、麻木、肿胀等，同时可能伴有面色晦暗、舌质紫暗或瘀斑等。临床治疗方法主要是活血化瘀。

三、活血化瘀药物的主要药理作用

活血化瘀药物的主要药理作用有以下几个方面：

（一）改善血流动力学

活血化瘀药物一般都有扩张血管，增加器官血流量的作用。多种活血化瘀药物对不同部位的血管，如心、脑、肝、肾、肢体、肠等部位的血管均有扩张作用，对不同血管（动脉、静脉和毛细血管）也有不同的作用。

（二）改善血液流变学

血瘀证一般有血液“浓、黏、凝、聚”等血液流变学异常的倾向或表现，临床常表现为血栓闭塞性疾病，如心肌梗死、脑血栓形成、血栓闭塞性脉管炎、视网膜血管阻塞等。血液凝固、血小板黏附、聚集是血栓形成的直接原因，血管壁损伤、血液黏度增加、血流缓慢等原因可能是间接因素。一般而言，静脉血栓主要由于血液凝固，而动脉血栓主要由于血小板聚集。活血化瘀药物一般均能改善血瘀证患者血液的“浓、黏、凝、聚”状态，其中以养血活血和活血祛瘀类药物作用更为明显。各种不同原因的血瘀证，经活血化瘀药物治疗后，血液流变学的各项指标均好转。

（三）抗血栓形成

血栓形成过程，首先是血小板聚集，同时凝血机制启动，在各种凝血因子参与下，形成纤维蛋白，最终导致血栓形成。血瘀证患者血液呈浓、黏状态，血流缓慢，血小板易于在血管内膜损伤处黏着，引起血栓形成。活血化瘀药物主要通过以下几方面发挥抗血栓作用：

1、改善血液流变学特性，减少了血小板的黏着和聚集。

2、降低血小板的表面活性，抑制血小板的黏附、聚集和释放反应等。其抗血小板作用机制与影响血小板环核苷酸代谢和花生四烯酸代谢有关，活血化瘀药物能增加血小板内环磷酸腺苷（cAMP）的水平，抑制血小板内血栓素A2（TXA2类物质的生成。

3、抗凝，改善血瘀证高凝状态。

4、升高血管壁内前列腺环素（PGI2），阻止血小板在血管壁聚集和血栓形成。此外，某些活血化瘀药物还可通过增加纤溶酶活性，促进已形成的纤维蛋白溶解而发挥其抗血栓形成作用。

（四）改善微循环

血瘀证患者常表现有微循环障碍，如冠心病、脉管炎、缺血性脑血管疾病等。实验证明，许多活血化瘀药物都具有改善微循环的作用。冠心病患者经活血化瘀治疗后，不仅冠脉流量增加，而且心肌营养性血流量也增加，这从一个角度反映了心脏微循环的改善。研究表明，活血化瘀药物改善微循环的作用机制主要为以下几个方面：

1、改善微血流，使流动缓慢的血流加速，这可能是由于血液的“浓、黏、凝、聚”倾向的改善而产生的间接影响。

2、改善微血管形态，表现为微血管痉挛解除，循环内红细胞的瘀滞和汇集减轻，微血管瘀血减少或消失，微血管轮廓清晰，形态趋向正常。

3、降低毛细血管通透性，微血管周围渗血减少或消失。

（五）其他作用

除上述作用外，活血化药物还显示出多方面的药理活性，如：降血压，调节结缔组织代谢，抑制组织异常增生，调节免疫功能，改善机体状态，调节组织的修复、再生作用，影响脂质代谢，抗动脉粥样硬化，兴奋子宫，加强子宫收缩，抑菌、抗病毒、消炎、镇痛和抑制肿瘤等作用。

四、活血化瘀药物药理研究方法

活血化瘀药物药理研究方法主要包括器官血流、血流动力学、微循环方法、血液流变学、抗血栓、抗凝血、纤溶、调脂及抗动脉粥样硬化、调整结缔组织代谢及“血瘀”动物模型等方法。

（一）器官血流和血流动力学实验方法

血瘀证与血液循环障碍有密切关系。活血化瘀药物多有推动血液运行，促进循环作用。大量研究表明微循环，扩张血管，增加血流量，改善心功能，改变血流动力是活血化瘀药物的共同作用之一。

1、心脏冠脉血流测定及心肌缺血实验方法

心脏冠脉血流测定及心肌缺血实验方法包括离体心脏冠脉血流量，在体心脏冠脉血流、心肌营养性血流测定，药物引起心肌缺血，实验性心肌和心肌梗死等试验方法。

（1）离体心脏冠脉血流量测定方法

常用大鼠、豚鼠或兔的离体心脏。用插管插入主动脉，灌流液经动脉灌流心肌，收集每分钟流出量以代表冠脉流量。扩张冠脉的药物可以使流量增加。该方法简便易行，反复给药可获得较多数据。

（2）在体动物冠脉流量测定法

在体动物冠脉流量测定法分为冠状静脉窦插管法和冠状动脉测量法。

（3）心肌营养性血流量测定法

用同位素注射于动物体内，心肌摄取同位素的能力大小，可以反映心肌营养性血流量。该实验多用小鼠，也有用大鼠或家兔。

（4）实验性心肌缺血及心肌梗死方法

造成心肌梗死的方法很多，如药物引起心肌缺血、结扎冠状动脉、电刺激冠脉内血栓形成、冠脉内栓塞、冠脉压迫缩窄等。但是这些动物模型均为急性心肌缺血和心肌梗死模型，与临床的发病特点相差甚远，现在研究的重点是建立符合临床特点的慢性心肌缺血的动物模型。已经广泛使用的如蛋白收缩环法以及“中国实验小型猪”心导管介入法造成冠脉栓塞性慢性心肌梗死能更好地反映血瘀证患者临床发病特点。

2、脑血流测定方法及脑缺血实验方法

脑血液供给主要有双侧颈内动脉和双侧椎动脉。故测量颈内动脉和椎动脉血流量可以代表脑的供血量。常用的测定方法主要有犬脑动脉血流量测定法、大鼠椎动脉恒速灌流法、放射性微球技术和脑放射血流图技术测定法、脑缺血实验法等。

3、肾血流量测定法

肾血流量测定法主要有犬、兔、大鼠肾血流量测定法及肾动脉灌流法等。

4、肝血流量测定法

肝血流量测定法主要有犬、兔、门静脉血流量和肝血流量测定法等。

5、后肢血流量测定法

后肢血流量测定法主要有犬、猫、兔等动物后肢股动脉血流量测定法和大鼠在体及离体后肢灌流法等。

6、离体血管法

离体血管法主要是取犬、猪的冠状动脉，或兔、大鼠、豚鼠的主动脉或基底动脉血管环或血管条，利用离体器官方法，观察药物对血管的收缩或舒张作用。

（二）微循环实验方法

微循环是指微动脉和微静脉之间的微血管中的血液循环，包括微动脉、毛细血管前括约肌、毛细血管、毛细血管后静脉、微静脉及动静脉短路等。血瘀证时微循环常发生障碍。因此，对微循环障碍的改善可以用于评价活血化瘀药物的作用。微循实验常用的观察指标主要有微血管管径、微血的形态、毛细血管网交点计数、微血管血液流速、微血管血液流态、微血管中的血色、微血痉挛、微血周围变化、微血管阻塞等。常用的活体微循环观察法主要有球结膜微循环观察法、人体手指甲皱襞微循环观察法以及耳廓、骨髓、肠系膜微循环观察法、软脑膜、气管、肺、肾、肝、皮肤等微循环观察法。

血瘀证常用的实验性微循环障碍模型主要有高分子右旋糖酐、肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、伤寒杆菌内毒素、凝血酶、六氨基己酸、放射性照射、盐酸等造成的微循环障碍模型。

（三）血液流变性实验方法

血液流变学是一门研究血液及其组成成分流动变形规律的科学，是生物流变学的一个分支。现代流变学的研究范围很广，一般包括全血类指标（如血液黏度、血液的触变性、黏弹性、红细胞压积等）、红细胞类指标（如红细胞聚集性、红细胞变形性、红细胞膜的微黏度、红细胞电泳等）、血小板类指标（如血小板聚集性、血小板黏附性、血栓弹力图、体外血栓的形成与测定等）、血浆类指标（如血浆黏度、血浆纤维蛋白原等）。血液流变学研究方法已广泛应用于活血化瘀药研究中，常用的测定血液流变性的方法主要有血液黏度、红细胞压积、红细胞沉降率、红细胞电泳时间、红细变形性、白细胞流变性测定等。

（四）血栓形成实验方法

血瘀证与血栓形成有关，活血化瘀药物常可防治血栓形成。血栓形成的因素主要有有血管内皮损伤，血小板黏附、聚集和释放反应，凝血活性增高。血液黏度增加，血流缓慢。静脉血栓主要由于血液凝固，而动脉血栓形成初期主要由于血小板黏附和聚集。防止血液凝固或抑制血小板聚集可以预防静脉或动脉血栓的形成。增强纤维蛋白溶解活性能促进血栓溶解。常用的血栓形成实验方法主要有体外和体外血栓形成实验方法。

（五）血小板功能实验方法

血小板数量减少、黏附、聚集或释放能力降低可导致出血。血小板的数量过多，聚集功能过强可增加血液凝固性，形成血栓。在正常循环血液中，血小板处于静息状态，而在某些生理或病理状态下，血小板可以被激活。血小板激活是指血小板在刺激物（诱导剂）作用下发生的各种改变，如变形（圆盘形改变为球形，表面伸展，形成伪足）、黏附（黏着在非血小板表面）、聚集（血小板之间黏着）和释放（颗粒内容物释放到细胞周围环境中，又称为分泌）反应。这些改变可以先后出现，或以不同组合出现，或单独出现。这些改变可以是生理性的（如血管受损后发生的原发性止血），也可以是病理性的。血小板的黏附、聚集和释放反应是血小板的生理条件下止血的基本条件，也是血小板病理条件下形成血栓的主要因素。当血管受损后，内皮下的结缔组织暴露，血小板在胶原蛋白的启动下随即发生血小板的释放反应。血小板释放二磷酸腺苷（ADP）、肾上腺素（Adr）、五羟色胺（5-HT）、血栓素A2（TXA2）等物质。在这些物质的影响下，血小板聚集成血小板栓子。血小板聚集后，释放出凝血因子，加之血管壁受损均可激活凝血系统，促进纤维蛋白的形成。在血小板栓子的基础上，形成血小板﹣纤维蛋白血栓。血小板功能实验方法主要有血小板黏附性、血小板聚集功能、血小板释放反应活性物质测定法等。

（六）血管壁及内皮细胞实验方法

血管壁主要由管壁平滑肌细胞及血管内皮细胞构成。血管内皮细胞是连续被覆在全身血管内膜的一层细胞群，这一细胞群自被体外细胞培养成功以来，对它已有了很深入的了解。现在认为血管内皮不只是血流与血管床之间一个简单的屏障，还是一个具有许多生理作用的活性器官。它能合成、分泌多种血管活性物质，对血管的舒缩功能与血液的流动性有不可替代的调节作用，对保持血液循环的生理功能十分重要。当血管内皮细胞受损时，其分泌的血管活性物质发生改变，内皮舒张因子释放减少，而内皮收缩因子释放增加，促成血管痉挛、血栓形成及动脉粥样硬化等。血管壁及内皮细胞实验方法主要有血管内皮细胞培养法、血管内皮细胞释放活性物质测定法等。

（七）抗凝血实验方法

抗凝血作用是阻止血液凝固。一些活血化瘀药具有抗凝作用。抗凝血实验方法主要有血浆凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、部分活化凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）等。

（八）纤溶实验方法

机体在正常生理情况下，纤维蛋白的形成和溶解处于动态平衡。血栓栓塞性疾病患者纤维蛋白溶解活性常常较健康人为低，这不利于血栓的溶解。临床上采用一些具有激活血浆或血栓中的纤维蛋白溶酶原（纤溶酶原）的药物，使之转变为纤维蛋白溶解酶（纤溶酶），以使纤维蛋白溶解为纤维蛋白原降解物。常用实验方法主要有优球蛋白溶解时间（ELT）测定、纤溶酶原测定、纤维蛋白原降解物试验、纤维蛋白溶解试验等。

五、灯盏花素的名称分子式、分子量、理化性质等

灯盏花素为菊科植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus（Vant.）Hand. -Mazz.中提取分离所得化合物，具有活血化瘀，通络止痛作用，能抗凝血、抗血栓形成，改善血液流变性及微循环，增加脑血流量，抗心肌缺血，提高机体耐缺氧能力等作用。

（一）灯盏花素的名称分子式、分子量等

1、中文名：灯盏花素。

2、化学名：1-[4-[2-（环丙甲氧基）乙基]苯氧基]-3-（异丙基氨基）丙-2-醇。

3、英文名：（2S,3S,4S,5R,6S）-6-[5,6-dihydroxy-2-（4-hydroxyphenyl）-4-oxochromen-7-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid.

4、CAS号：116122-36-2。

5、分子式：C₂₁H₁₈O₁₂。

6、分子量：462.37

（二）灯盏花素的理化性质

1、密度：1.81g/cm³。

2、沸点：891.6ºC。

3、闪点：314.9ºC。

4、折射率：1.763。

5、熔点：无明显熔点。

6、性状：灯盏花素为黄色或淡黄色粉末，有一定吸湿性；无臭，无味或味微咸。

7、溶解性：灯盏花素在吡啶、稀碱溶液中溶解，在甲醇中微溶，在热水、乙醇、乙酸乙酯中略溶，在水、乙醚、三氯甲烷、苯、丙酮等有机溶剂中几乎不溶。

8、紫外吸收：灯盏花素在284nm±2nm和335nm±2nm波长处有最大吸收。

六、灯盏花素药代动力学性质

灯盏花素在体内多呈现二、三室模型，一室模型少见，其药-时曲线在动物和人体内都出现双峰现象，可能是肝肠循环和多部位吸收所致。灯盏花素口服生物利用度较低，体内代谢迅速，因此有必要通过制剂手段改善其溶解性和溶出性。

1、吸收

灯盏花素在肠内Ka较小，吸收较慢，4h吸收率仅20％左右，原因可能是其水溶性和脂溶性均较小，不易透过生物膜所致。灯盏花素由于溶解度低，以被动扩散的方式吸收较弱，因此提高药物溶解度和采用促吸收方法提高通透性，均能有效地促进其吸收。灯盏花素滴丸采用固体分散体技术，极大地改善了灯盏花素的溶解性和溶出性，口服给药后能被快速吸收。

2、分布

灯盏花素进入血液后分布较快，分布广泛，能在脑组织中分布，绝对生物利用度为30.70%。

3、代谢

灯盏花素在体内代谢迅速而广泛，血浆、肝、肾、胆、小肠等都是其代谢的部位。

4、排泄

灯盏花素的主要排泄途径为粪便，其次为尿液。

七、灯盏花素活血化瘀药理作用

灯盏花素活血化瘀的主要药理作用为改善脑血流变和甲襞微循环、对脑缺血损伤保护、改善记忆功能、扩张血管、促进血管生成、保护心肌、保护血管壁和血管内皮细胞、抗血小板聚集、抗凝血、降低肺动脉高压、抗氧化应激作用等。

八、灯盏花素活血化瘀作用机制

灯盏花素有广泛的活血化瘀药理作用，包括扩张血管、缺血／再灌注保护、抗炎、保护内皮细胞、改善纤维化、抗细胞焦亡、降低血管阻力及改善勃起功能障碍等作用。对于发生于组织及器官的缺血性疾病的治疗，具有较好的临床疗效。其活血化瘀作用机制主要体现在以下方面：

（一）抗氧化应激

当心肌细胞出现缺血缺氧时，大量的超氧阴离子自由基会从损伤的心肌组织中释放，在恢复血流氧气供应后，氧自由基（ROS）会大量生成并对心肌组织造成损伤。反应组织损伤的指标主要有：乳酸脱酶（LDH，反映细胞损伤程度的指标）、丙二醛（MDA，反映组织过氧化损伤程度的客观指标）、抗氧化酶（SOD、CAT，具有清除氧自由基，缓解氧化损伤的作用）。

灯盏花素对微血管内皮细胞的过氧化损伤产生保护作用，能够恢复心肌梗死后大鼠已耗尽的抗氧化能力而抑制其氧化应激反应，能通过增强JAK2/STAT3通路调节缺氧复氧诱导的氧化应激。

（二）抑制炎性介质的释放

缺血再灌注损伤会导致炎症因子的是释放，其在心肌梗死后的发病机制和愈合过程中至关重要，而炎症因子的主要来源就是损伤的心肌细胞，因此炎性细胞因子的释放被认为是心肌细胞损伤的重要标志。缺血再灌注后机体的炎症反应被激活，肿瘤坏死因子﹣α（TNF-α）、细胞间黏附因子﹣1（ICAM-1）、白细胞介素1-β（IL-1β）、白介素﹣6（IL-6）等细胞因子被大量分泌释放。

灯盏花素能减少大鼠组织中炎症因子释放，抑制炎症反应，在脑损伤后的胶质细胞和神经元中广泛表达，对细胞及神经元产生保护作用，可通过胆碱能抗炎调节下的NF-κB通路有效发挥了对心肌保护作用，可以阻止缺氧复氧诱导的心肌细胞凋亡和炎症反应，其保护作用可能与Akt/mTORCI/NLRP3信号通路有关，可以有效改善脑微循环，保护脑细胞，通过下调骨膜蛋白的表达来抑制NF-kB信号通路实现抑制炎性介质释放。

（三）保护内皮细胞

内皮细胞形成血管的内壁，具有多种功能，包括调节血管的收缩和舒张，进而调节血压、参与凝血抗凝和纤溶等，在一些特殊的器官内负责过滤功能（如肾小球）。内皮细胞损伤会导致血管舒张功能受损、血管平滑肌细胞增殖和血管过度收缩等各种血管功能障碍，临床中血清一氧化氮与内皮素的水平均用于表示血管内皮的舒张与收缩功能。内皮素对维持血管弹性及调节心血管系统的功能起重要作用。eNOS/cGMP/PKA通路在内皮依赖性舒张中起关键作用。L﹣精氨酸通过激活内皮一氧化氮合酶（eNOS）生成的内皮一氧化氮激活鸟苷酸环化酶并产生cGMP，从而导致PKG介导的血管舒张。

灯盏花素能使大鼠组织内内皮素基因表达下降，减少了内皮素的生成，进而对机体内皮细胞产生保护作用，其机制可能与炎症反应相关。灯盏花素以蛋白激酶G-1α（PKG-1α）为作用靶点，对缺氧复氧的心脏内皮细胞产生保护作用，且该保护作用与PKG-1α的表达和磷酸化有关。

（四）抑制细胞凋亡

细胞凋亡是指机体受到体内外刺激时激发细胞内死亡程序导致细胞死亡的过程。近年来的研究证明p53基因及Bax分别是细胞调亡的激活及促进因子，p53激活的心肌细胞凋亡可被抗凋亡基因Bcl-2阻断，说明Bcl-2是强有力的抗凋亡因子。BCl-2蛋白通过减少活性氧的产生，并与促凋亡蛋白（如Bax和Bid）相结合，阻断细胞色素C的释放和抑制caspases的激活，在抑制细胞死亡中发挥重要作用。

灯盏花素在大鼠大脑皮质缺血2h再灌注24h后具有抗细胞凋亡效果，能显著增加了BCl-2蛋白的表达，并显著降低了caspase-3蛋白和caspase-3酶的活性，可能通过调节PI3K/蛋白激酶B（Akt）糖原合成酶激酶（GSK-β）通路抑制心肌细胞凋亡，从而改善冠状动脉微栓塞诱导的心功能障碍，减轻心肌损伤。

（五）抗细胞纤维化

纤维形成是一个普遍的过程，在特定的细胞因子及促氧化环境下，大量细胞因子的失调使组织内稳态受损，可导致广泛的组织纤维化。纤维化与大多数器官的功能不全有关。近年来随着对转化生长因子β（TGF-β）/smad信号传导系统研究的加深，TGF-β/smad在器官纤维化中的作用逐渐引起了人们的重视。

灯盏花素可以通过抑制心脏内皮﹣间质转化，来预防异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化，这可能与Notch通路有关，灯盏花素通过阻断pkc-α抑制心肌肥大、炎症和纤维化，pkc-α依赖的ERK1/2、PI3K/AKT、NF-κB和smad2/3信号通路是灯盏花素抑制细胞纤维化作用的靶点。灯盏花素能抑制上皮﹣间质转化的发生，可通过NF-κB/NLRP3信号通路抑制博莱霉素诱导的肺纤维化。

（六）抗细胞焦亡

细胞焦亡是一种由炎症小体引起的细胞程序性裂解死亡的形式，焦亡是一种溶解性的过程，其特点是细胞肿胀，最终裂解，并且伴随炎性因子的释放进一步激活炎症反应。由于细胞焦亡与先天免疫及疾病有关，已获得越来越多的关注。

灯盏花素可通过抑制细胞焦亡等途径改善心脑梗死（CCI）大鼠的认知功能。

（七）调节钙离子通道

根据对灯盏花素的体外研究，灯盏花素可以在不影响内皮功能、α受体、β受体的条件下，以浓度依赖的方式缓解去甲肾上腺素引起的血管收缩，其作用机制可能与抑制钙离子通道有关。

（八）抗凝作用

凝血、抗凝与纤溶三大系统相互制约、相互平衡，在生理止血中起着重要作用。另一方面，这种相互作用也可能是引起各种疾病的共同主线，特别是心脏病、癌症和炎症等疾病。

灯盏花素可显著延长凝血时间和凝血酶原时间，进而发挥抗凝作用。

（九）保护神经元

脑梗死又称缺血性卒中，是我国最大死因之一，除致死率高外，还具有高发病率、高致残率等特点，给患者、家庭、社会带来沉重的心理、经济负担。对脑梗后神经功能的恢复及减少梗死后遗症显得尤为重要。

灯盏素与芍药苷联合应用内对大鼠脑缺血后损伤具有一定的保护作用，其机制与上调Sonic Hedgehog（Shh）通路关键蛋白分子表达量有关。灯盏花素可明显降低缺氧缺血性脑损伤大鼠的脑组织水肿，降低HIF-1α（缺氧诱导因子﹣1α和AQP9（水通道蛋白9）的表达，抑制神经细胞凋亡，发挥脑保护作用。灯盏花素能通过上调Nrf2及其相关下游蛋白的表达发挥作用，减轻或减弱创伤性脑损伤诱导的神经元细胞凋亡，改善神经行为功能。

（十）减弱血脑屏障破坏

维持血脑屏障（BBB）结构完整性对保护神经中枢系统稳态具有重要意义。小胶质细胞和星形胶质细胞在脑组织血液循环供应不足时被激活，炎症因子发生聚集，BBB通透性增加大量有害物质进入，使其结构受到破坏，将会导致大脑炎症反应和脑水肿的发生。基质金属蛋白酶（MMPs）中十分重要的两种酶基质金属蛋白酶2和9（MMP-2、MMP-9）能够将紧密连接的蛋白（TJ）降解破坏BBB结构完整性。与反应性星型胶质细胞、血管内皮细胞、组织细胞相关的是MMP-2，与细胞炎症反应相关的是MMP-9。

灯盏花素能明显改善BBB缺血损伤的机制可能与增加ZO-1和Claudin-5蛋白的表达有关。灯盏花素减轻脑细胞损伤的机制可能与抑制MMP-2和MMP-9表达，减轻血脑屏障破坏有关。

（十一）促进新生血管生成

内皮细胞在缺血灌注损伤后，更早出现受损，引发一系列炎性反应、血栓形成等效应，加速细胞的凋亡和死亡发展。血管内皮细胞（VECs）的损伤会导致各种内皮细胞的功能障碍，促炎因子的释放和氧自由基的生成。在缺血缺氧条件下，上游缺氧诱导因子（HIFs）可被触发，从而激活下游血管生成中最有效的血管生成因子﹣血管内皮生长因（VEGFs）等一系列因子的表达，启动生成新血管的过程，使细胞对损伤做出反应。VEGF在缺血性疾病损伤修复中起着重要作用，形成新的血管过程是通过增加微循环中的血管通透性，内皮细胞的增殖及迁移启动的。血小板内皮黏附因子﹣1（PECAM-1）存在于各种细胞中，包括内皮细胞、T细胞、中性粒细胞、单核细胞等甚至某些亚基也会表达。PECAM-1可参与体内外的新生血管形成，PECAM-1表达缺陷的小鼠细胞在体外不能形成管样结构；而过度表达PECAM-1可以形成管样结构。由此可见，PECAM-1是形成血管的重要标志物。内皮下基底膜和细胞外基质（ECM）的降解是血管形成的最基本步骤。因此，能激活降解ECM酶是血管生成的基础。MMPs可以分解EMC，同时可促进内皮细胞迁移。

灯盏花素减轻脑细胞损伤作用与促进新生血管形成有关，可能通过上调VEGF和PECAM-1表达及增加MMP2活性，改善脑缺血引发的血管内皮功能障碍。

九、灯盏花素滴丸活血化瘀作用机制探讨

灯盏花素滴丸是南昌弘益药业有限公司采用固体分散体技术研制的灯盏花素新剂型，在体内溶出和吸收快，活血化瘀、通络止痛作用效果显著，临床用于治疗中风后遗症，冠心病，心绞痛安全有效、质量稳定可控。

灯盏花素滴丸上市后，南昌弘益药业有限公司先后开展了三项临床研究，充分证明了灯盏花素滴丸的活血化瘀、通络止痛作用。

（一）灯盏花素滴丸治疗冠心病、心绞痛（心血瘀阻证）临床试验结果

2012年7月～2012年12月南昌弘益药业有限公司开展了以血塞通片为对照评价灯盏花素滴丸治疗冠心病心绞痛（心血瘀阻证）随机、双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心临床试验。研究结果显示，灯盏花素滴丸治疗冠心病心绞痛（心血瘀阻证）临床疗效优于阳性对照药血塞通片，疗效确切，不良反应发生率低，安全性良好，具有临床应用优势，值得在临床上广泛推广。

（二）灯盏花素滴丸治疗中风后遗症（瘀血阻络证）临床试验结果

2012年7月～2013年2月，南昌弘益药业有限公司开展了以血塞通片为对照评价灯盏花素滴丸治疗中风后遗症（瘀血阻络证）随机、双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心临床试验。研究结果显示，灯盏花素滴丸治疗中风后遗症（瘀血阻络证）临床疗效优于阳性对照药血塞通片，疗效确切，不良反应发生率低，安全性良好，具有临床应用优势，值得在临床上广泛推广。

（三）灯盏花素滴治疗缺血性卒中（中风中经络瘀血阻络证）临床试验结果

2023年2月～2024年3月，南昌弘益药业有限公司开展了一项随机、双盲双模拟、银杏叶片阳性药平行对照、多中心临床研究，评价灯盏花素滴丸治疗缺血性卒中（中风中经络）瘀血阻络证的有效性和安全性临床试验。研究结果显示，灯盏花素滴丸治疗缺血性卒中（中风中经络）瘀血阻络证的临床疗效优于阳性对照药银杏叶片，疗效确切，不良反应发生率低，安全性良好，具有临床应用优势，值得在临床上广泛推广。

综上，灯盏花素滴丸具有活血化瘀、通络止痛，扩张血管、改善循环障碍的作用，治疗冠心病心绞痛（心血瘀阻证）、中风后遗症（瘀血阻络证）、缺血性卒中（中风中经络瘀血阻络证）疗效显著，安全性良好，其治疗缺血性心脑血管疾病的活血化瘀作用机制是抗氧化应激、抑制炎症性介质释放、保护内皮细胞、抑制细胞凋亡、抗细胞纤维化、抗细胞焦亡、调节钙离子通道、抗凝、保护神经元、减弱血脑屏障破坏、促进新生血管生成等。

 

文献资料

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2、中国药典，2020年版，一部：420～421

3、杨国堂等，灯盏花素的药动学研究进展，中国临床药学杂志，2012，21（1）61～64

4、张红祥等，灯盏花素主要药效学研究进展，云南中医中药杂志，2016，17（2）：75～78

5、姜秀娥，灯盏花素的药理作用研究进展，医学理论与我，2009，22（6）：915～917

6、杨淑艳等，灯盏花素药理作用研究进展，吉林医药学院学报，2008，29（6）：360～363

7、何苗等，灯盏花素防治急性脑梗死作用机制及应用进展，中国医药科学，2012，2（22）：30～31

8、张英平等，灯盏花素防治缺血性心脑血管疾病的分子机制研究进展，临床医学进展，2022，12（1）：646～651

9、王瑞等，灯盏花素在脑缺血疾病中作用机制的研究进展，牡丹江医学院学报，2023，44（6）：118～121

 

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