弘益新型噻托溴铵吸入粉雾剂研究综述

发布时间：2014-09-01 11:40:13 | 来源：暂无数据

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二0一三年十月

目录

前言………………………………………………………………	3
第一部分主要专利…………………………………………………	4
一、噻托溴铵无水物合成工艺………………………………	4
二、新型噻托溴铵吸入粉雾剂………………………………	4
三、新型粉雾吸入给药装置…………………………………	4
四、噻托溴铵原料药生产设备………………………………	5
五、新型噻托溴铵吸入粉雾剂生产设备……………………	5
六、新型噻托溴铵吸入粉雾剂检测仪器……………………	5
第二部分主要技术创新点……………………………………	6
一、噻托溴铵无水物合成工艺………………………………	6
二、新型噻托溴铵吸入粉雾剂………………………………	6
三、新型粉雾吸入给药装置…………………………………	6
四、噻托溴铵原料药生产设备………………………………	6
五、新型噻托溴铵吸入粉雾剂生产设备……………………	6
六、新型噻托溴铵吸入粉雾剂检测仪器…………………	6
第三部分新型噻托溴铵吸入粉雾剂与思力华比较的竞争优势…	7
一、原料药竞争优势…………………………………………	7
二、制剂竞争优势……………………………………………	7
三、新型给药装置竞争优势…………………………………	7
第四部分新型噻托溴铵吸入粉雾剂药学研究…………………	8
一、剂型…………………………………………………………	8
二、新型载体研究………………………………………………	8
三、新型吸入给药装置研究……………………………………	9
四、新型噻托溴铵吸入粉雾剂关键质量特性研究……………	10
第五部分药理毒理研究（文献资料报道）………………………	12
一、药理作用……………………………………………………	12
二、毒理研究……………………………………………………	12
第六部分药代动力学研究（文献资料报道）……………………	13
一、活性成份的特性…………………………………………	13
二、患者特异性…………………………………………………	14
第七部分不良反应、药物相互作用等文献资料报道……………	16
一、不良反应……………………………………………………	16
二、禁忌…………………………………………………………	17
三、注意事项……………………………………………………	18
四、孕妇及哺乳期妇女用药……………………………………	18
五、儿童用药……………………………………………………	19
六、老年用药……………………………………………………	19
七、药物相互作用………………………………………………	19
八、对驾驶和操作机器能力的影响……………………………	19
九、药物过量……………………………………………………	19
第八部分用法用量、使用指导等………………………………	20
一、用法用量……………………………………………………	20
二、特殊人群……………………………………………………	20
三、使用指导……………………………………………………	21
第九部分临床研究………………………………………………	23
一、研究方法……………………………………………………	23
二、受试者数（计划的和分析的）………………………………	23
三、入选、排除、剔除和终止标准………………………………	23
四、药物的规格、用法用量……………………………………	24
五、评价标准……………………………………………………	25
六、统计方法……………………………………………………	27
七、结果…………………………………………………………	28
八、结论…………………………………………………………	33

前言

噻托溴铵粉吸入剂（思力华）是由德国勃林格殷格翰公司原创的全球首个特异性靶向治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的新一代长效抗胆碱能吸入型药物，是由微粉化的噻托溴铵一水合物18µg（以噻托溴铵计）与载体乳糖以胶囊形式，采用HandiHaler®药粉吸入装置，由患者主动吸入雾化噻托溴铵至肺部治疗慢阻肺的制剂，每天只需吸入给药1次，便可24小时有效缓解COPD症状, 于2001年11月首次获准在荷兰上市，2002年6月获准在欧洲及菲律宾上市，2004年1月在美国上市，商品名为Spiriva®。2005年5月获准进入我国，商品名为思力华。目前，思力华已在全球超过70个国家和地区上市销售，已超过700万例COPD患者接受了思力华治疗，其临床疗效和安全性得到了充分的验证，已成为治疗COPD的“黄金标准”药物，是欧洲、美国和中国COPD诊疗指南的首选药物，2009年纳入我国基本医疗保险药品目录。

在充分遵守WTO法则的前提下，南昌弘益科技有限公司和南昌弘益药业有限公司通过消化吸收再创新，研究开发的新型噻托溴铵吸入粉雾剂是由微粉化噻托溴铵无水物18µg与载体甘氨酸以胶囊形式，采用Helioeast®粉雾吸入器，由患者主动吸入雾化噻托溴铵至肺部治疗慢阻肺的制剂，与思力华同为胶囊型吸入粉雾剂，含等量的相同活性成分噻托溴铵，给药剂量、给药途径、适应症、用法用量等均与思力华一致，具有相同的剂型，在原料药合成、制剂和给药装置三大关键技术领域取得突破，获得相关专利24项。临床研究结果显示，本品治疗COPD，在疗效上非劣于思力华，在安全性方面与思力华相当。

第一部分 主要专利

一、噻托溴铵无水物合成工艺

该项发明专利以氢溴酸东莨菪碱为起始原料，经氢化还原反应、格氏反应、加成反应、酯交换缩合反应、甲基化溴化反应合成噻托溴铵无水物。

2008年8月13日，“噻托溴铵无水物制备方法”获得发明专利，专利号：ZL2006100548666。

二、新型噻托溴铵吸入粉雾剂

该项发明专利以人体内源性小分子水溶性甘氨酸为载体制备新型噻托溴铵吸入粉雾剂。

2007年1月3日，“噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备工艺”获得发明专利，专利号：ZL031051227。

三、新型粉雾吸入给药装置

该项专利对吸入给药装置的口吸嘴、气流通道、气流助力和反转气流旋风分散等空气动力学系统进行了优化设计，采用低静电吸附的聚丙烯材料为主要原材料制造的Helioeast^®新型粉雾吸入给药装置分散解聚效果好，气流的湍流程度、吸气峰值速度、排空率和药物肺部沉积量高，在患者的不同生理病理情况下均有稳定的表现。

1、2009年2月25日，“粉雾吸入器”获得实用新型，专利号：ZL2008201128445。

2、2009年12月16日，“粉雾吸入器”获得外观设计，专利号：ZL2008302111447。

3、2011年12月14日，“噻托溴铵吸入粉雾剂药品包装” 获得外观设计，专利号：ZL201130019424X。

四、噻托溴铵原料药生产设备

为提高反应质量和收率，根据噻托溴铵原料药工艺特点设计制造的新型多功能反应釜、釜底阀、过滤器等生产设备，在工业化生产中取得了良好效果。

1、2010年5月19日，“多功能反应釜装置”获得实用新型，专利号：ZL2009201853097。

2、2009年11月4日，“过滤器”获得实用新型，专利号：ZL2009201414066。

3、2009年12月2日，“釜底阀”获得实用新型，专利号：ZL2009201418048

五、新型噻托溴铵吸入粉雾剂生产设备

为控制粉雾剂含量均匀度、提高成品率和生产效率，根据新型噻托溴铵吸入粉雾剂特点设计制造的微粉微量胶囊填充器等生产设备，在工业化生产中取得了良好效果。

2009年12月16日，“微粉微量胶囊填充装置” 获得实用新型，专利号：ZL2009201419869。

六、新型噻托溴铵吸入粉雾剂检测仪器

为有效控制粉雾剂质量，根据新型噻托溴铵吸入粉雾剂特点设计制造的粉粒流动性快速检测等检测仪器，在质量控制和质量检验工作中取得了良好效果。

2009年4月22日，“粉粒休止角测量器” 获得实用新型，专利号：ZL2008200093788。

第二部分主要技术创新点

一、噻托溴铵无水物合成工艺

以氢溴酸东莨菪碱为起始原料，经氢化还原反应、格氏反应、加成反应、酯交换缩合反应、甲基化溴化反应合成噻托溴铵无水物的合成工艺。

二、新型噻托溴铵吸入粉雾剂

以人体内源性小分子水溶性甘氨酸为载体制备的新型噻托溴铵吸入粉雾剂。

三、新型粉雾吸入给药装置

对吸入给药装置的口吸嘴、气流通道、气流助力和反转气流旋风分散等空气动力学系统进行了优化设计，采用低静电吸附的聚丙烯材料为主要原材料制造的Helioeast^®新型粉雾吸入给药装置分散解聚效果好，气流的湍流程度、吸气峰值速度、排空率和药物肺部沉积量高，在患者的不同生理病理情况下均有稳定的表现。

四、噻托溴铵原料药生产设备

根据噻托溴铵原料药工艺特点设计制造的新型多功能反应釜、釜底阀、过滤器等生产设备，提高反应质量和收率，在工业化生产中取得了良好效果。

五、新型噻托溴铵吸入粉雾剂生产设备

根据新型噻托溴铵吸入粉雾剂特点设计制造的微粉微量胶囊填充器等生产设备，可有效控制粉雾剂含量均匀度、提高成品率和生产效率，在工业化生产中取得了良好效果。

六、新型噻托溴铵吸入粉雾剂检测仪器

根据新型噻托溴铵吸入粉雾剂特点设计制造的粉粒流动性快速检测等检测仪器，可有效控制粉雾剂质量，在质量控制和质量检验工作中取得了良好效果。

第三部分新型噻托溴铵吸入粉雾剂与思力华比较的竞争优势

一、原料药竞争优势

噻托溴铵无水物合成工艺与国外专利方法不同，合成反应质量和收率明显提高，工艺技术路线成熟可行，质量稳定性更高。

二、制剂竞争优势

甘氨酸为白色结晶性粉末、无臭、味甜、易溶于水，是组成蛋白质的基本氨基酸之一，其0.05g/ml水溶液的pH值为5.6～6.6，属中性脂肪族氨基酸，是极性不带电荷R基氨基酸，在组成蛋白质的20种基本氨基酸中，甘氨酸是唯一R侧链为氢原子的氨基酸，也是唯一不含手性碳原子、不具旋光性的氨基酸，引湿性较小，其侧链的氢原子相对比较稳定。

乳糖由牛乳清生产，而牛乳清是牛奶经提炼出奶酪和酪蛋白后的残留液体。乳糖的一个风险来自于它的起始原料牛奶可能被TSE/BSE感染。乳糖中的杂蛋白有可能引起严重过敏反应。留在口腔中的乳糖会导致龋齿。大多数中国人对乳糖不耐受。肠道乳糖酶缺乏的人群不能消化乳糖，会出现腹腔痉挛、腹泻、腹胀和肠胃气胀等症状。乳糖与某些化合物会发生变色反应，与氨基酸、氨茶碱、苯丙胺和赖诺普利等有配伍禁忌。

新型噻托溴铵吸入粉雾剂以甘氨酸为载体，辅料相容性好，安全性高，质量稳定，排空率和雾粒分布关键指标检测结果优于思力华，克服了思力华由于乳糖所致的安全性问题和不良反应。

三、新型给药装置竞争优势

药物与载体的分离主要受药物与载体本身的性质及结合方式、给药装置的解聚效果和患者吸气的强度等因素影响。而给药装置是影响药物与载体分离的重要因素，也是影响治疗效果的重要因素。新型给药装置结构简单，吸入给药效果好，可以拆装，使用、携带、清洗方便。

第四部分 新型噻托溴铵吸入粉雾剂药学研究

一、剂型

原创药品思力华是由微粉化的噻托溴铵一水合物18µg（以噻托溴铵计）与载体乳糖以胶囊形式，采用HandiHaler®药粉吸入装置，由患者主动吸入雾化噻托溴铵至肺部治疗COPD的制剂。

新型噻托溴铵吸入粉雾剂是由微粉化噻托溴铵无水物18µg与载体甘氨酸以胶囊形式，采用Helioeast®粉雾吸入器，由患者主动吸入雾化噻托溴铵至肺部治疗COPD的制剂。

新型噻托溴铵吸入粉雾剂与原创药品思力华同为胶囊型吸入粉雾剂，含等量的相同活性成分噻托溴铵，给药剂量、给药途径、适应症、用法用量等均与原创药品思力华一致，具有药学等效性。

二、新型载体研究

（一）理化性质研究

载体是影响粉雾剂吸入效果的最重要因素之一，作为吸入粉雾剂的载体，应当具备水溶性好、pH中性、渗透压和pH值稳定且对呼吸道黏膜和纤毛无刺激性、无毒的性质。

甘氨酸是组成蛋白质的基本氨基酸之一，属中性脂肪族氨基酸，是极性不带电荷R基氨基酸，在组成蛋白质的20种基本氨基酸中，甘氨酸是唯一R侧链为氢原子的氨基酸，也是唯一不含手性碳原子、不具旋光性的氨基酸。甘氨酸的侧链介于极性性与非极性之间，由于它的R基是一个氢原子，因此对极性强的α-氨基和α-羧基影响很小。甘氨酸为白色结晶性粉末；无臭，味甜；易溶于水，0.05g/ml水溶液的pH值为5.6～6.6，熔点为233℃，熔融时分解。甘氨酸的解离常数-COOHpK_a和

分别为2.34和9.60，其等电点pI为5.97。甘氨酸在乙二醇中加热缩合，生成甘氨酸酐；甘氨酸引湿性较小，其侧链的氢原子相对比较稳定。由此可见，与乳糖引湿性较强、长期使用易导致龋齿缺陷比较，甘氨酸是更适合作为本品吸入粉雾剂的新型载体。

（二）辅料相容性试验

辅料相容性试验结果表明，噻托溴铵与新型载体甘氨酸的混合物在高温（60℃）、高湿（RH75%，RH90%）及光照（4500LX）的条件下考察10天，外观性状、有关物质和含量无明显变化，噻托溴铵与新型载体甘氨酸之间无明显相互作用。甘氨酸对噻托溴铵的鉴别和含量测定无明显影响。以甘氨酸为载体的新型噻托溴铵吸入粉雾剂经加速试验6个月和长期试验36个月，质量稳定。

（三）包材相容性试验

以甘氨酸为载体的新型噻托溴铵吸入粉雾剂采用铝箔包装，经加速试验6个月和长期试验36个月，质量稳定。

（四）非临床安全性试验

临床前黏膜毒性试验结果表明，噻托溴铵与新型载体甘氨酸的混合物单次给药或重复多次给药对兔口腔和咽部黏膜无刺激性、对豚鼠完整皮肤无过敏性反应，甘氨酸与噻托溴铵具有良好的相容性。

（五）临床试验

临床试验结果表明，以甘氨酸为载体的新型噻托溴铵吸入粉雾剂治疗COPD安全、有效。

三、新型吸入给药装置研究

吸入装置的材料以及表面涂层对于药物的吸附有一定的影响。新型吸入给药装置Helioeast®粉雾吸入器主要材料采用以低静电吸附的材料聚丙烯（PP），理想的气流通道、气流助力和反转气流旋风分散等空气动力学设计，分散解聚效果好，气流的湍流程度、吸气峰值速度、排空率和药物肺部沉积量高，在噻托溴铵最低检测限范围内未检测出噻托溴铵在吸入装置中吸附和残留，在36个月内吸入装置的质量和排空率、雾粒分布性能稳定。其主要技术特点如下：

（一）选择低静电吸附的材料聚丙烯为主要原材料，减少药物微粉通过静电吸附残留在粉雾吸入器中。

（二）在不增加阻力的前提下，采用合适的口吸嘴、筛网和档格气道较窄设计，在患者吸气气流作用下使粉末处于流化状态，流化的粉末通过筛网解聚后进入肺部，气流的湍流程度、吸气峰值速度高，在患者的不同生理病理情况下均有稳定的表现。

（三）在给药装置底盘设有气流通道、气流旋转舱和药囊槽气流孔，发挥气流助力和反转气流旋风分散作用，提高药物粉末气雾化的程度、飞行速度和行为，改善吸入给药装置的空气动学性能，提高药物从载体表面的分离度、药物粉末分散率和吸入效率，获得更多的药物肺部沉积。

（四）在较宽的吸气范围内，每次传递的药量准确均一。

（五）在给药装置的有效期内剂量传递一致，吸入给药效果优于思力华HandiHaler®药粉吸入给药装置。

四、新型噻托溴铵吸入粉雾剂关键质量特性研究

排空率、雾粒分布、可吸入粒子是吸入粉雾剂的关键质量特性和重要评价指标。按照中国药典和美国药典方法，对以甘氨酸为载体的新型噻托溴铵吸入粉雾剂和以乳糖为载体的噻托溴铵粉吸入剂（思力华）进行对比研究。

（一）排空率

按照中国药典2010年版二部附录I L方法测定排空率。结果，新型噻托溴铵吸入粉雾剂的排空率为94.9%～97.8%，思力华的排空率为94.4%。

（二）雾粒分布

按照中国药典2010年版二部附录X H测定雾粒分布。结果，新型噻托溴铵吸入粉雾剂的雾粒分布为19.63%～42.29%，思力华的雾粒分布12.55%。

（三）各层药物含量

按照美国药典USP34-NF29 （601）方法测定NGI的接受盘内各层药物含量。结果，新型噻托溴铵吸入粉雾剂在NGI接受盘内各层的药物总量与思力华比较无明显差异，质量稳定。

（四）空气动力学粒度分布

1、效期内样品

按照美国药典USP34-NF29 （601）方法测定效期内样品空气动力学粒度分布，计算细颗粒剂量（FPD）和质量中值空气动力学粒径（MMAD）。结果，新型噻托溴铵吸入粉雾剂的FPD、MMAD与思力华比较无明显差异，质量稳定，MMAD大多数在5μm±1μm范围内，MMAD大多数在5μm±1μm范围内。

2、效期末样品

按照美国药典USP34-NF29 （601）方法测定效期末样品空气动力学粒度分布，计算FPD和MMAD。结果，新型噻托溴铵吸入粉雾剂的各层药物总量、FPD、MMAD与效期内的样品基本一致，质量稳定。

3、已过效期样品

按照美国药典USP34-NF29 （601）方法测定已过效期样品空气动力学粒度分布，计算FPD和MMA。结果，新型噻托溴铵吸入粉雾剂的FPD、MMAD与思力华比较无明显差异，质量稳定，MMAD大多数在5μm±1μm范围内。

第五部分药理毒理研究（文献资料报道）

一、药理作用

噻托溴铵为长效的抗胆碱药物，它对五种胆碱受体（M₁～M₅）具有相似的亲和性。通过和平滑肌上的M₃受体结合产生对支气管平滑肌的扩张作用。这种作用具有竞争性和可逆性。体内、体外研究显示本品具有剂量依赖性的，可持续24小时的抑制乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩作用。本品对支气管的扩张作用具有突出的定位选择性。

二、毒理研究

（一）生殖毒性

大鼠吸入剂量达1.689mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的760倍），对生育力未见影响。大鼠吸入剂量达0.078mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的35倍），有流产，活胎数量和平均胎儿重量减少，胎儿的性成熟延迟的作用；兔吸入剂量达0.4mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的360倍），增加植入后的丢失。但在大鼠和兔吸入剂量分别为0.009和0.088mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的4倍和80倍），未见这种作用。

（二）遗传毒性

本品细菌基因突变试验、V₇₉中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、小鼠微核试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。

（三）致癌性

大鼠吸入本品剂量达0.059mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的25倍）104周，雌性小鼠吸入本品剂量达0.145mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的35倍）83周，雄性小鼠吸入本品剂量达0.002mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的0.5倍）101周，未观察到致癌作用。

第六部分药代动力学研究（文献资料报道）

噻托溴铵是非手性四价铵化合物，在水中少量溶解。噻托溴铵以干粉吸入给药。一般采用吸入途径给药时，大部分药物沉积在胃肠道，只有少量药物到达靶器官肺。下面所述的药代动力学资料许多是用高于推荐治疗的高剂量获得。

一、活性成份的特性

（一）吸收

给年轻的健康志愿者吸入干粉后，测得的绝对生物利用度为19.5%，提示到达肺的部分生物利用度很高。根据该药的化学结构（四价铵化合物）和体外试验结果可以推测，噻托溴铵在胃肠道吸收差（10%～15%）。噻托溴铵的口服溶液的绝对生物利用度只有2%～3%。噻托溴铵在吸入5分钟后达到最高血药浓度。由于其四价铵化合物的特性，食物不影响它的吸收。

（二）分布

该药与血浆蛋白结合率达72%，分布容积为32L/kg。在稳态时，COPD患者吸入18微克的干粉后5分钟测得的血药峰浓度为17～19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。稳态的血药谷浓度为3～4pg/ml。肺的局部浓度未知，但从给药方式可以看出肺的实际药物浓度较高。对大鼠进行研究表明，噻托溴铵不能通过血脑屏障。

（三）生物转化

生物转化的程度非常小，年轻健康志愿者静注药物后有74%的剂量以原型从肾脏排泄。噻托溴铵是酯，经非酶方式分解为醇（N-甲基东莨菪醇）和酸（二噻吩羟基乙酸），二者均不能与毒蕈碱受体结合。

在体外用人肝微粒体和人肝细胞进行的实验表明，一些药物（小于静注剂量的20%）经依赖于细胞色素P450的氧化及随后与谷胱甘肽结合成为各种II相代谢物。体外肝微粒体试验表明，这一酶解通路可被CYP 2D6（和3A4）抑制剂、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP 2D6和3A4包含在代谢通路中，参与了较小部分药物的消除。噻托溴铵即使在高于治疗浓度时也不抑制肝微粒体中的细胞色素CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。

（四）消除

噻托溴铵的终末消除半衰期在吸入后5和6天之间。年轻健康志愿者静注后总清除率为880ml/min，个体之间变异性为22%。静注给予噻托溴铵后主要以原药的形式经尿液排泄（74%）。吸入干粉后有14%的剂量经尿排出，其余药物主要为在肠道未被吸收的药物，经粪便排泄。噻托溴铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物是分泌入尿液。COPD患者连续每日一次吸入，2-3周后达到药代动力学稳态，其后无进一步的药物累积。

（五）线性/非线性

静注和干粉吸入给药后在治疗范围内，噻托溴铵的药代动力学证明为线性药代动力学。

二、患者特异性

（一）老年患者

正如所有主要经肾脏排泄的药物一样，老年患者噻托溴铵的肾清除率下降（年龄小于58岁的COPD患者，清除率为326ml/min；年龄大于70岁的COPD患者，清除率为163ml/min）。这可能与肾功能下降有关。噻托溴铵吸入后经尿液的排泄由14%（年轻健康志愿者）下降至约7%（COPD患者），然而，与患者个体之间和个体内变异性（干粉吸入后AUC_0-4增加了43%）相比，COPD患者的血药浓度并没有随年龄的增加而出现显著改变。

（二）肾功能不全患者

与所有其它主要经肾脏排泄的药物相同，肾功能不全时静注或干粉吸入的血药浓度均有增加且药物的肾脏清除率下降。在老年人较常见的轻度肾功能不全（CL_CR50～80ml/min），可使噻托溴铵血药浓度轻度增加（静注后AUC_0-4增加39%）。在中、重度肾功能不全的COPD患者(CL_CR＜50ml/min），静注给予噻托溴铵后血药浓度加倍(AUC_O-4增加82%),干粉吸入后的血药浓度亦增加。

（三）肝功能不全患者

肝功能不全对噻托溴铵的药代动力学无影响。噻托溴铵主要经肾脏排泄清除（年轻健康志愿者为74%），少量以非酶酯分解成无药理活性的产物。

（四）儿科患者

尚没有儿科患者应用本品的经验，因此年龄小于18岁的患者不推荐使用。

（五）药代动力学和药理学特性之间的相关性

药代动力学和药理学特性之间无直接相关性。

第七部分 不良反应、药物相互作用等文献资料报道

一、不良反应

（一）在共有906例患者接受噻托溴铵治疗1年的临床试验中，最经常发生的不良反应为口干。大约14%的患者发生口干。口干反应通常较轻微且随着持续治疗该反应会消失。

（二）下表所列的是该种不良反应的报告率，这些资料来自患者接受噻托溴铵治疗1年的临床试验（根据WHO器官系统分级）：

不良反应频率

全身过敏反应： 少见（即＞0.1%＜1%）

胃肠道系统失常：

口干非常常见（即＞10%）

便秘常见（即＞1%＜10%）

心律失常：

心动过速少见（即＞0.1%＜1%）

心悸少见（即＞0.1%＜1%）

免疫系统失常：

念珠菌感染常见（即＞1%＜10%）

呼吸系统失常：

鼻窦炎常见（即＞1%＜10%）

咽炎常见（即＞1%＜10%）

泌尿系统失常：

排尿困难少见（即＞0.1%＜1%）

尿潴留少见（即＞0.1%＜1%）

所有列为常见的不良事件均指与安慰剂组相比报导发生频率超过1%至2%。

上市后经验：已收到关于恶心、声音嘶哑和头晕的自发性不良反应报告。

（三）关于个别严重和/或经常发生的不良反应

COPD患者抗胆碱治疗最常见的不良反应为口干。大部分病例口干症状较轻微。具体情况是，口干发生在治疗后的第3至第5周。口干症状通常在患者持续治疗后消失。在906名患者用药1年的临床试验中，因口干不良反应而终止试验的有3名患者（占总治疗患者数的0.3%）。

在用药1年的临床试验中，个别病例所报告的严重且持续的不良反应为便秘和尿潴留。尿潴留只见于有易患因素的老年男性（如前列腺增生）。

应用噻托溴铵后有个别病例发生室性心动过速和心房颤动，通常见于易感病人。

和所有吸入治疗一样，噻托溴铵可能引起吸入刺激导致的支气管痉挛。

自发性不良反应报告的过敏反应包括血管神经性水肿、皮疹、风疹和皮肤瘙痒。

（四）不良反应的药理学分类

有许多器官系统和功能是受副交感神经系统控制的，因此易受抗胆碱制剂的影响。全身性抗胆碱作用可能有关的不良反应包括口干、咽干、心率增加、视力模糊、青光眼、排尿困难、尿潴留和便秘。另外，吸入噻托溴铵患者可发生上呼吸道刺激现象。口干和便秘的发生率随年龄增长而增加。

二、禁忌

对噻托溴铵、阿托品或其衍生物（如异丙托溴铵或氧托溴铵）或本品的赋形剂甘氨酸有过敏反应的患者禁用本品。

三、注意事项

（一）噻托溴铵作为每日一次维持治疗的支气管扩张药，不应用作支气管痉挛急性发作的初始治疗，即抢救治疗药物。

（二）在吸入噻托溴铵粉末后有可能立即发生过敏反应。

（三）与其它抗胆碱药物一样，对于窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱颈梗阻的患者应谨慎使用噻托溴铵。

（四）吸入药物可能引起吸入性支气管痉挛。

（五）与所有主要经肾脏排泄的药物一样，噻托溴铵对于中、重度肾功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）的患者，只有在预期利益大于可能产生的危害时，才能使用本品。尚无严重肾功能不全患者长期使用噻托溴铵的经验。

（六）患者须注意避免将药物粉末弄入眼内。必须告知患者药粉误入眼内可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不适、短暂视力模糊、视觉晕轮或彩色影象并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿的症状。如果出现窄角型青光眼的征象，应停止使用本品并立即去看医生。

（七）口干是由抗胆碱治疗引起的，长期可引起龋齿。

（八）本品的使用不得超过一天一次。

（九）胶囊应该密封于囊泡中保存，仅在用药时取出，取出后应尽快使用，否则药效会降低，不小心暴露于空气中的胶囊应丢弃。

（十）本胶囊仅供吸入，不能口服。

四、孕妇及哺乳期妇女用药

没有关于妊娠状态下应用噻托溴铵的临床资料。动物试验研究显示出与母体相关的生殖毒性。

没有关于哺乳期妇女使用噻托溴铵的资料。根据对哺乳期啮齿类动物的研究，少量的噻托溴铵可分泌至乳汁中。

因此，本品不应用于妊娠或哺乳期妇女，除非预期的利益超过可能对未出生的胎儿或婴儿带来的危险。

五、儿童用药

尚没有儿科患者应用噻托溴铵的经验，因此年龄小于18岁的患者不推荐使用本品。

六、老年用药

老年患者可以按推荐剂量使用本品。

七、药物相互作用

尽管未进行过正式的药物相互作用研究，但噻托溴铵吸入性粉末与其它药物同时使用未发现不良反应，这些药物包括拟交感的支气管扩张剂、甲基黄嘌呤、口服或者吸入性甾体类药物等，为通常用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的药物。

噻托溴铵与其它抗胆碱药物合用未进行过研究，因此不推荐与其它抗胆碱药物合用。

八、对驾驶和操作机器能力的影响

未进行对驾驶和操作机器能力影响的研究。根据在推荐剂量下得到的药理学和不良反应特性，没有证据显示会影响驾驶和操作机器的能力。

九、药物过量

高剂量的噻托溴铵可能引起抗胆碱的症状和体征。

然而，健康志愿者单次吸入达340µg的噻托溴铵后未出现全身性的抗胆碱不良作用。另外，健康志愿者每日一次吸入170µg的噻托溴铵，用药7天，除口干，未见其它相关不良反应。在对慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者进行的多剂量研究中，当用每日最高剂量为43µg的噻托溴铵治疗4周后，未观察到显著的不良反应。由于疏忽而经口服噻托溴铵胶囊引起急性中毒可能性不大，因其口服生物利用度很低。

第八部分 用法用量、使用指导等

一、用法用量

本品的推荐剂量为每日一次，每次应用Helioeast®粉雾吸入器吸入给药装置吸入一粒胶囊。本品只能用Helioeast®粉雾吸入器吸入给药装置吸入。不应超过推荐剂量使用。噻托溴铵胶囊不得吞服。

二、特殊人群

老年患者可以按推荐剂量使用本品。

肾功能不全患者可以按推荐剂量使用本品。然而，对于中到重度肾功能不全患者（肌酐清除率≤50ml/分钟），与其他主要经肾脏排泄的药物一样，应对本品的应用予以密切监控。

肝功能不全患者可以按推荐剂量使用本品。

儿科患者：尚没有儿科患者应用本品的经验，因此年龄小于18岁的患者不推荐使用本品。

三、使用指导

第九部分临床研究

一、研究方法

采用多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照试验方法，以德国勃林格殷格翰公司进口噻托溴铵吸入剂（思力华）为对照，评价国产新型噻托溴铵粉雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的有效性和安全性。

二、受试者数（计划的和分析的）

计划病例数268例，分析病例数249例。

三、入选、排除、剔除和终止标准

（一）病例入选标准

1、同意参加本试验并签署书面知情同意书者；

2、年龄40～75岁，性别不限；

3、依据中华医学会呼吸病学分会制定的慢性阻塞性肺疾病（COPD）诊治指南（2002年8月），诊断为中度COPD伴有呼吸困难，并处于稳定期的患者，且近一年内至少有一次急性加重的病史；

4、肺功能检查：支气管舒张试验阴性；用支气管扩张剂后FEV₁占预计值＜80%及FEV₁/FVC＜70%。

5、近2周无COPD的急性加重或下呼吸道感染；

6、育龄妇女开始实行治疗前48小时内尿妊娠试验阴性，同意在试验期间采取有效避孕措施；

7、近三月未参加其它临床药物试验者。

（二）病例排除标准

1、对噻托溴铵、阿托品或其衍生物、本品的赋形剂乳糖甘氨酸有过敏反应者；

2、明显肝脏疾患者、或慢性肝脏病变史肝功能检查异常，ALT及AST超过正常值上限2倍，或患有严重的心脏、血液和中枢神经系统等严重基础疾病患者；

3、中、重度肾功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）、肌酐≥2mg/dl或≥177umol/l；

4、伴有严重呼吸衰竭者；

5、妊娠期和哺乳期妇女；

6、精神状态不能配合观察者。

（三）病例剔除标准

1、依从性差的病例；

2、试验期间，需违反方案用其他药品者；

3、因其他原因无法做出疗效评价的病例。

（四）终止标准

1、患者要求退出试验；

2、因严重不良反应退出试验；

3、研究者决定受试者退出试验。

四、药物的规格、用法用量

试验药物和对照药物均按双盲试验要求包装。

（一）试验药物

噻托溴铵粉雾剂，南昌弘益药业有限公司生产，规格：18 µg/粒。1粒/次，每日1次，固定时间（每日清晨或中午）吸入。

（二）对照药物

噻托溴铵粉吸入剂（思力华），勃林格殷格翰公司生产，规格：18 µg/粒。1粒/次，每日1次，固定时间（每日清晨或中午）吸入。

五、评价标准

（一）疗效指标

主要疗效指标为：治疗前后肺通气功能FEV₁的变化

次要疗效指标为：临床疗效

治疗前后肺通气功能PEFR的变化

治疗前后肺通气功能FVC的变化

呼吸困难指数

治疗前后其他临床症状体征的变化

COPD急性加重的次数

补救用药万托林的每日平均用量

日记卡中早晨和晚上PEFR的周平均值的变化

（二）安全性指标

生命体征、实验室检查（包括血常规、尿常规、肝功能、肾功能和心电图检查）、不良事件和严重不良事件。

（三）判断标准

1、肺通气功能（FEV1或PEFR）疗效评价标准

（1）临床控制：FEV1或PEFR改善率>35%；

（2）显效：FEV₁或PEFR改善率25%-34%；

（3）进步：FEV₁或PEFR改善率15%-24%；

（4）无效：FEV₁或PEFR改善率<15%。

2、呼吸困难指数判断标准

（1）BDI（呼吸困难基础指数）：用于特定时点的呼吸困难严重程度的评估

TDI（转变呼吸困难指数）：用于一段时间后的呼吸困难改变情况的评估

（2）BDI和TDI有三个组成部分

①功能受损：呼吸困难对日常活动及工作的影响

②活动强度：能导致呼吸困难的活动强度

③体力强度：能导致呼吸困难的费力强度

对于BDI，每个部分的评分范围从0（严重呼吸困难）到4（无呼吸困难），各项指标评分相加得到BDI总分（0-12）；

对于TDI，每个部分的评分范围从-3（严重恶化）到+3（明显改善），各项指标评分相加得到TDI总分（-9至+9）；

BDI/TDI总评分改变至少1分意味着差异有临床意义。

3、其他临床症状体征的变化

根据《新药临床试验指导原则》中“镇咳、平喘药物临床试验指导原则”规定的疗效判断标准进行评价。

（1）临床症状、体征分级标准：

咳嗽	0分	无咳嗽
	1分	间断咳嗽
	2分	咳嗽较剧，但不影响睡眠
	3分	昼夜咳嗽，影响睡眠或工作
咯痰	0分	昼夜咯痰少于25ml
	1分	昼夜咯痰25～50ml
	2分	昼夜咯痰51～100ml
	3分	昼夜咯痰100ml以上
呼吸困难	0分	无
	1分	体力劳动时感到呼吸困难
	2分	一般活动时感到呼吸困难
	3分	安静时感到呼吸困难
干啰音	0分	无啰音
	1分	偶闻
	2分	散在
	3分	密集

（2）临床疗效评价标准

采用积分法。

●临床控制：积分改善率>75%；

●显效：积分改善率50%-74%；

●进步：积分改善率25%-49%；

●无效：积分改善率<25%。

4、不良事件判断标准

按五级标准评价不良事件与所用药物的关系。不良事件分为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关五级，以肯定有关、很可能有关与可能有关作为药物不良反应。

六、统计方法

（一）统计人群划分

包括入组病例是否符合入选标准、排除标准，对各中心实际入组病例数，剔除病例数，脱落病例数逐一进行统计，并定义FAS、PPS和SS。

（二）两组的均衡性分析

对两组病例用药前的人口学特征、一般资料和基线情况进行可比性分析。其中，计量资料用t检验，等级资料用Wilcoxon检验。

（三）有效性评价

主要疗效指标为：治疗前后肺通气功能FEV₁的变化

次要疗效指标为：临床疗效

治疗前后肺通气功能PEFR的变化

治疗前后肺通气功能FVC的变化

呼吸困难指数

治疗前后其他临床症状体征的变化

COPD急性加重的次数

补救用药万托林的每日平均用量

日记卡中早晨和晚上PEFR的周平均值的变化

疗效等级的比较用Wilcoxon检验，有效率比较用Fisher’s确切概率法，扣除中心效应的疗效等级和有效率比较用CMH方法。用配对t检验对各组肺通气功能（FEV₁或PEFR）上升值、率进行组内比较，用两因素方差分析对两组各时间点肺通气功能（FEV₁或PEFR）上升值及上升率进行比较（另一因素为中心），并同时计算差值的95%CI。

其中：上升值＝疗后－疗前；上升率＝(疗后－疗前)/ 疗前× 100%

（四）安全性评价

不良事件和不良反应主要采用描述性统计分析，发生率较高(>10%)的不良事件和不良反应的组间比较用Fisher’s确切概率法，而对于发生率较低者则仅用描述性统计。用药量和用药天数的比较，采用Wilcoxon检验。生命体征的比较各组治疗前后比较用配对t检验；各组疗后值采用单因素方差分析、变化值的组间比较采用两因素方差分析（另一因素为中心）。实验室指标疗前疗后之变化情况主要采用描述性统计分析。

（五）统计分析中有关参数的设定

除主要疗效指标的非劣效性检验外（非劣效界值为10%），其他所有假设检验采用双侧检验(two-side test)。取α=0.05。P≤0.05者，认为差异有统计学意义。所有可信区间的可信度均取95%。

（六）数据管理与统计分析软件

数据管理采用EpiData2.0，采用双份独立输入，核对无误后进行统计分析。统计分析采用SAS9.1.3软件编程分析。

七、结果

（一）有效性结果

本次试验实际入组病例249例，其中，试验组123例；对照组126例。脱落28 例，脱落率11.24%，剔除16例，剔除率6.43%。进入FAS分析试验组122例，对照组126例；PPS分析试验组102例，对照组103例；进入SS分析试验组122例，对照组126例。两组依从性均良好(除脱落病例外)。两组病例用药前人口学特征、一般资料和基线情况比较差异均无统计学意义，显示用药前两组病例均衡可比。

1、主要疗效指标

两组病例用药后肺功能FEV₁疗效分析：

FAS分析结果：两组病例用药后肺功能FEV₁疗效等级的比较差异无统计学意义（P＝0.6530）。临控率试验组14.75%，对照组11.90%，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.5213）；有效率试验组27.05%，对照组24.60%，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.6769）。

两组有效率的非劣效性检验，非劣效界值取10%：两率之差的95%可信下限＝-6.69%,统计量u＝2.240，P＝0.0125，试验组非劣于对照组。

PPS分析结果：两组病例用药后肺功能疗效等级的比较差异无统计学意义（P＝0.6044）。临控率试验组17.65%，对照组14.56%，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.5934）；有效率试验组32.35%，对照组28.16%，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.5485）。

两组有效率的非劣效性检验，非劣效界值取10%：两率之差的95%可信下限＝-6.36%,统计量u＝2.212，P＝0.0135，试验组非劣于对照组。

PPS分析和FAS分析一致。

2、次要疗效指标

（1）两组病例用药后临床疗效分析：

FAS分析结果：两组病例用药后临床疗效等级的比较差异无统计学意义（P＝0.5597）；临控率试验组30.39%，对照组26.21%，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.4463）。有效率A组41.18%，对照组40.78%，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.9427）。

PPS分析结果：两组病例用药后临床疗效等级的比较差异无统计学意义（P＝0.6364）；临控率试验组31.76%，对照组27.38%，两组间比, 较差异无统计学意义（P＝0.4158）。有效率试验组44.71%，对照组45.24%，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.9630）。

PPS分析和FAS分析一致。

（2）两组病例用药后肺功能PEFR疗效分析：

FAS分析结果：两组病例用药后肺功能疗效等级的比较差异无统计学意义（P＝0.9758）。临控率试验组22.13%，对照组23.02%，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.8756）；有效率试验组34.43%，对照组31.75%，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.6623）。

PPS分析结果：两组病例用药后肺功能疗效等级的比较差异无统计学意义（P＝0.4620）。临控率试验组21.57%，对照组26.21%，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.4019）；有效率试验组35.29%，对照组36.89%，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.7696）。

PPS分析和FAS分析一致。

（3）两组病例用药后肺通气功能FEV₁ (L)的变化情况分析：

FAS分析结果：两组病例用药后12周肺通气功能FEV₁ (L)上升值试验组0.09±0.29(0.04,0.14)，对照组0.11±0.40(0.04,0.18)，组内比较差异均有统计学意义（P<0.05），两组间比较差异无统计学意义（P＝0.6981）；用药后12周肺通气功能（FEV₁）上升率试验组11.26±27.84(6.27,16.25)，对照组14.66±46.75(6.41,22.90)，组内比较差异均有统计学意义（P<0.05），两组间比较差异无统计学意义（P＝0.4895）。

PPS分析结果：, 两组病例用药后12周肺通气功能FEV₁ (L)上升值试验组0.11±0.29(0.06,0.17)，对照组0.14±0.42(0.05,0.22)，组内比较差异均有统计学意义（P<0.05），两组间比较差异无统计学意义（P＝0.6292）；用, 药后12周肺通气功能（FEV₁）上升率试验组13.64±29.03(7.94,19.34)，对照组18.29±50.51(8.41,28.16)，组内比较差异均有统计学意义（P<0.05），两组间比较差异无统计学意义（P＝0.4178）。

分析结果表明，在扣除中心、时间及基线、性别、年龄等协变量的影响后，使用试验药和对照药对FEV₁的影响差别无统计学意义（FAS中P值为0.6431，PPS中P值为0.6791）。PPS分析和FAS分析一致。

（4）两组病例用药后肺通气功能PEFR (L/min)的变化情况分析：

FAS分析结果：两组病例用药12周后肺通气功能PEFR (L/min)上升值试验组23.40±67.19(11.36,35.44)，对照组19.27±73.75(6.27,32.28)，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.6455）；用药后12周肺通气功能（PEFR）上升率试验组18.57±42.19(11.01,26.13)，对照组17.39±41.81(10.01,24.76)，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.8241）。

PPS分析结果：两组病例用药12周后肺通气功能PEFR (L/min)上升值试验组20.23±66.08(7.25,33.21)，对照组23.37±77.41(8.24,38.50)，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.7557）；用药后12周肺通气功能（PEFR）上升率试验组16.05±34.42(9.29,22.81)，对照, 组20., 90±44.23(12.26,29.55)，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.3828）。

分析结果表明，在扣除中心、时间及基线、性别、年龄等协变量的影响后，使用试验药和对照药对PFE的影响差别无统计学意义（FAS中P, 值为0.8189，PPS中P值为0.1596）。PPS分析和FAS分析一致。

（5）两组病例用药后肺通气功能FVC (L)的变化情况分析：

FAS分析结果：两组病例用药12周后肺通气功能FVC (L)上升值试验组0.03±0.47(-0.05,0.12)，对照组0.13±0.47, , , (0.04,0.21)，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.1168）；用药后12周肺通气功能（FVC）上升率试验组18.57±42.19(11.01,26.13)，对照组17.39±41.81(10.01,24.76)，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.8241）。

PPS分析结果：两组病例用药12周后肺通气功能FVC (L)上升值试验组0.06±0.45(-0.02,0.15)，对照组0.15±0.50(0.06,0., 25)，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.1683）；用药后12周肺通气功能（FVC）上升率试验组16.05±34.42(9.29,22.81)，对照组20.90±44.23(12.26,29.55)，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.3828）。

PPS分析和FAS分析一致。

（6）两组病例用药后呼吸困难指数（BDI/TDI）分析：

两组病例用药后12周转变呼吸困难指数（TDI）的组间比较，在功能受损（P＝0.6639）、活动强度（P＝0.4267）和体力强度（P＝0.8067）方面的评分差异均无统计学意义。两组病例用药后12周呼吸困难指数（BDI/TDI ）>1的例数所占比例，试验组18.03%，对照组16.67%，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.8671）。

（7）两组病例用药后其他临床症状体征评分分析：

FAS分析结果：两组病例用药后12周症状体征总分下降值的组内比较差异均有统计学意义（P<0.05），组间比较差异无统计学意义（P＝0.3995）；两组病例用药后12周症状体征总分下降率的组内比较差异均有统计学意义（P<0.05），组间比较差异无统计学意义（P＝0.7605）。

PPS分析结果：两组病例用药后12周症状体征总分下降值的组内比较差异均有统计学意义（P<0.05），组间比较差异无统计学意义（P＝0.6108）；两组病例用药后12周症状体征总分下降率的组内比较差异均有统计学意义（P<0.05），组间比较差异无统计学意义（P＝0.9768）。

PPS分析和FAS分析一致。

两组病例用药后12周单个症状体征（咳嗽、咯痰、干啰音）评分下降情况的组内比较差异均有统计学意义（P<0.05），组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

（8）两组病例用药后急性加重的次数的分析, ：

两组病例用药后12周COPD急性加重发生率，试验组18.85%，对照组21.43%，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.6380）。

（9）两组病例补救用药万托林的每日平均用量的情况分析：

两组病例用药后12周万托林的每日平均用量组间比较差异无统计学意义（P＝0.5016）；两组病例用药后12周万托林的每日平均用量下降值的组内比较差异有统计学意义（P<0.05），组间比较差异无统计学意义（P＝0.8424）。

（10）两组病例用药前后PEFR (L/min)变化情况的比较（日记卡）：

两组病例用药12周后日间PEFR (L/min)上升值，试验组32.79±65.31，对照组27.65±88.91，两组间比较差异无统计学意义（P＝0.6446），两组病例用药12周后夜间PEFR (L/min)上升值，试验组36.38±67.96，对照组34.59±64.24，两组间比较差异无统计学意义（<, I>P＝0.8487）。

（二）安全性结果

进入安全性分析试验组122例，对照组126例。未发生严重不良事件，发生重要不良事件试验组4例、对照组2例。在所有接受试验药物治疗的病例中，不良事件发生率试验组9.84%，对照组9.52%，不良反应发生率试验组6.56%，对照组3.97%，两组间比较差异均无统计学意义。其中试验组表现为口干1例、颜面部皮疹1例、全身发热发红1例、呛咳1例、咽炎1例、恶心伴头晕1例、尿潴留1例、嗜酸细胞增高1例；对照组表现为口干2例、咽部刺激感1例、视物模糊伴小便无力1例、腹胀1例，程度以轻度为主，除1例持续、2例减轻其余随访均恢复正常。

八、结论

本试验表明，南昌弘益药业有限公司生产的新型噻托溴铵粉雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD），在疗效上非劣于勃林格殷格翰公司的噻托溴铵粉吸入剂（思力华），在安全性方面与思力华相当。