□　本报记者  王依依

 

自上而下，由顶层设计出发，引领中国行业与国际接轨

指导原则分三步实施，逐步提高我国药企药品全生命周期管理水平

企业需培养熟悉CTD的专业人才，并准备建立药品全生命周期管理团队

近日，国家食品药品监管总局发布《总局关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（以下简称公告），决定适用5个国际人用药品注册技术协调会（ICH）二级指导原则，以鼓励药品创新，推动我国药品注册技术标准与国际接轨，加快药品审评审批，加强对药品全生命周期管理。

“这是国家食药监总局加入ICH后首次公告适用ICH指导原则。对医药企业而言，适用ICH指导原则，是机遇也是挑战，这是中国制药与国际接轨的必经之路。”沈阳药科大学苏岭教授说。

未来风向标 CTD适用范围扩大

此次决定适用的5个ICH二级指导原则是：《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》《E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《E2D：上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《M1：监管活动医学词典（MedDRA）》和《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》（以下分别简称为M4、E2A、E2D、M1、E2B），主要为上报格式、术语等方面的要求，涉及药品注册上市申请及药品不良反应监测两个方面。其中，M4的实施将带来相关类目注册上市申请要求的调整和变化。

北京新领先医药科技发展有限公司董事长兼总裁陶新华认为，这是自上而下，由顶层设计出发，引领中国制药行业与国际接轨的开始。

公告要求，化学药品注册分类1类、5.1类以及治疗用生物制品1类和预防用生物制品1类注册申请，自2018年2月1日起适用M4。M4包括《M4（R4）：人用药物注册申请通用技术文档的组织》《人用药物注册通用技术文档：行政管理信息》《M4Q（R1）：人用药物注册通用技术文档：药学部分》《M4S（R2）：人用药物注册通用技术文档：安全性部分》和《M4E（R2）：人用药物注册通用技术文档：有效性部分》。

据强生（中国）有限公司有关专家介绍，M4是人用药物注册通用技术文档（CTD）在整个ICH指导原则中的编号，编码后括号中的R代表目前进行了第几次修订。CTD是一个结构完整、统一的格式要求，其内容不仅包括企业必须将什么样的文件放到什么位置，更有对企业编撰文件时的具体细节指导。本次新增的4类注册申请，是CTD应用范围的扩大。

据了解，我国此前虽未正式适用M4，但自2007年实施《药品注册管理办法》起，就已开始逐步推进CTD。2010年9月25日，原国家食品药品监管局发出《关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知》，正式发布了《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》，鼓励企业按CTD格式提交药品注册申报资料。

国家食药监总局药品审评中心（以下简称审评中心）相关负责人表示，M4之所以重要，是因为国家食药监总局可能基于M4的要求，后续逐步全方位调整各类药物相关的注册原则。

五年全到位 实现药品全生命周期管理

与一步到位的注册申请要求不同，国家食药监总局将药品不良反应监测适用E2A、E2D、M1及E2B指导原则分为三个阶段实施，以逐步提高我国药企药品全生命周期管理水平。

公告显示，2018年5月1日起，药物临床研究期间报告严重且非预期的药品不良反应适用E2A、M1及E2B；2018年7月1日起，报告上市后药品不良反应适用E2D；2019年7月1日起，报告上市后药品不良反应可适用M1及E2B，2022年7月1日起，报告上市后药品不良反应适用以上技术指导原则。

在第三阶段，2019年的“可适用”与2022年的“适用”，后者一字之差表明了上述指导原则适用于全部上市药品的最后期限。而今年5月1日起就将按照公告要求执行的相关企业，则须按照E2A收集相关药品不良反应，再根据M1编码后，以E2B要求的内容及格式上报。

其中，M1与E2B均是我国此前从未实施过的新内容。

M1的实质内容即MedDRA。MedDRA由ICH开发于20世纪90年代末。通俗地讲，这是一本国际医学术语集，内容丰富而详细，主要用以促进人用医疗产品国际监管信息的共享。据MedDRA官网资料显示，MedDRA适用于所有医疗产品的注册以及上市前和上市后的文档与安全监察。其覆盖的产品包括药品、生物制品、疫苗和药物仪器相结合的产品，适用于医疗产品整个研发与应用周期的行政管理，对于新药上市前后不良事件报告的电子传输以及临床试验数据编码尤其重要。MedDRA需企业自行登入MedDRA官网订阅，订阅价格取决于相关企业母公司的年销售额。

审评中心副主任周思源在中国食品药品国际交流中心与中国药学会举办的“ICH M4通用技术文件指南研讨会”上指出，订阅MedDRA的费用由ICH的MedDRA管理委员会收取，该委员会每年审批订阅费用并将收费所得用于MedDRA MSSO，包括MedDRA开发活动的经费。

MedDRA官网显示，订阅MedDRA的费用分为7个等级，年营业额小于100万美元的商业机构订阅费用仅需162美元——这项对企业而言并不算多的支出，对于提升药企药品不良反应监测水平却很重要。

周思源表示，E2A、E2D、M1及E2B的实施，将促进药品注册申请人及上市许可持有人承担药物警戒主体责任，使其加大对药物警戒工作的投入，设立独立于质量管理部门的专门机构并配备专职专业人员，对药品进行全生命周期管理。这将在加速我国药品不良反应监测工作与国际接轨的同时，使中国可以和美国、日本等多个ICH成员共享药品安全性方面的数据，用全球药物数据分析在中国使用的药物的安全性风险，更好地保障人民用药安全。

机遇伴挑战 跨越难关加速国际化

改革在带来机遇的同时也必然伴随挑战，与ICH接轨也是如此。此次适用5项ICH二级指导原则，企业也无疑面临“阵痛”。

石药集团有限公司药物研究一院院长助理白敏认为，M4中非常细致的条款要求，将促使药企自前期药物研发开始，就要考虑使药物中试生产规模更加接近产业化。这一看似简单的要求，其实对药物制备产业化水平及产品质量稳定性提出了更高要求。“这个要求可以加快药物从实验室转化至生产线的进程，同时也将加速淘汰企业相关研发项目。”

人福医药集团股份有限公司董事长王学海认为，目前与国际接轨的只是化学药物和生物制品注册资料格式上的要求，未来在药品疗效等方面的技术要求也会部分甚至全部接轨ICH。“技术方面与国际标准接轨将是对我国药企最大的挑战，其最直接的结果是临床研究费用将大幅增长，临床研究的失败率也将提高。”王学海说。

在指导原则之外，蓝气球（北京）医学研究有限公司经理霍禹良对于上市药品的不良反应监测工作有着另一层担忧：“药品不良反应监测工作改革必将引起行业内对药品不良反应的重视，但如何监管不良反应上报行为还需相关政策进一步指导。”

“适用这些指导原则有一定困难，但越过这道难关，不仅将缩短国外药企到我国申报新药的时间，同时也有利于中国药企走向全球，并大大促进我国药物警戒事业发展。”苏岭指出，对于企业而言，如何在比较短的时间内适应ICH指导原则是其难点之一。此外，新标准的推广，也意味着企业需要培养一支熟悉CTD格式的专业人才，并提前做好建立药品全生命周期管理团队的准备。