2018年12月28日，由南昌弘益药业有限公司自主研发、具有自主知识产权的首个c-Met、VEGFR2多靶点抗肿瘤创新药物LMV-12（HE003）向国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式递交临床试验申请（IND），即将进行I期临床试验。

采用分子模型、细胞模型、半体内模型和体内模型进行的LMV-12（HE003）体内外抗肿瘤作用及作用机制研究结果表明，LMV-12（HE003）能显著抑制c-Met、VEGFR2等多个酪氨酸激酶的活性，并能显著抑制c-Met、VEGFR2及其下游信号通路的磷酸化，在体内外均能显著抑制c-Met依赖的肿瘤生长及肿瘤新生血管生成，具有显著的抗肿瘤作用。

最新科技查新结果显示，LMV-12（HE003）化合物、LMV-12（HE003）抗肿瘤作用用途和以c-Met、VEGFR2基因表达为生物标志的LMV-12（HE003）伴随诊断在全球范围内具有创新性。

有临床研究表明，c-Met和VEGFR轴线能够协同活化下游信号分子。也有研究发现，干扰c-Met可以上调VEGFR2的表达，诱导代偿性肿瘤生长。这些研究结果提示，同时靶向c-Met、VEGFR2的抑制剂可能会有较好的临床治疗效果。这些研究成果极大地鼓舞了弘益人的斗志，将以更加饱满的科学精神，高质量、高效率地加快推进LMV-12（HE003）临床研究，以期能早日使肿瘤患者获益。

LMV-12（HE003）临床试验将由我国著名肿瘤临床机构中国医学科学院肿瘤医院主持，我国著名肿瘤内科专家石远凯教授全面负责该新药的临床研究工作。LMV-12（HE003） I期临床试验将采用开放、单臂、多中心方法，主要目的是评价LMV-12（HE003）在中国晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征；次要目的是初步评价LMV-12（HE003）治疗晚期实体瘤的疗效；探索性目的是初步探索c-Met、VEGFR2基因表达与LMV-12（HE003）疗效的相关性。主要疗效指标为客观缓解率（ORR）；次要疗效指标为无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率、临床获益率。（总经办 供稿  2018-12-28）

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1.酪氨酸激酶

酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白，它们催化ATP上的磷酸基并转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，参与调节体内细胞生长、分化、死亡等一系列过程，它们的功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成及肿瘤化疗的抗性密切相关。因此，酪氨酸激酶作为新兴的抗肿瘤靶点成为抗肿瘤药物研发的热点领域之一。

2.肝细胞生长因子受体（c-Met）

c-Met是受体酪氨酸激酶家族的重要成员，属于异源二聚受体酪氨酸激酶，肝细胞生长因子（HGF）是它唯一的内源特异性配体，它还能与EGFR、ERBB2及IGF1R发生交互作用，共同激活下游信号通路，或者与细胞膜表面的整合素、CD44及丛蛋白等形成异源二聚体，加强c-Met下游信号。生理条件下，c-Met参与调控胚胎发育、器官再生以及损伤修复等。在肿瘤中，c-Met异常激活则能促进肿瘤细胞的增殖、存活、分散、运动、侵袭等多个环节，促进肿瘤生长甚至转移。众多研究表明，在各种肿瘤尤其是实体瘤中出现c-Met过表达或异常激活。c-Met异常激活的机制主要有MET基因扩增、MET基因重排、MET基因突变、c-Met蛋白过表达和HGF分泌上调。由c-Met转录上调导致的c-Met蛋白表达增加是人类肿瘤最常见的c-Met异常活化形式，在结直肠癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、肠癌、神经胶质瘤、卵巢癌和乳腺癌等肿瘤中都发现有明显的c-Met过表达。基于c-Met在肿瘤的生长、转移和耐药中均发挥关键作用，靶向c-Met小分子抑制剂可以用于治疗c-Met异常激活的各种恶性肿瘤。

3.血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）

VEGFR受体有三个亚型，分别是VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，它们都包含免球蛋白样胞外结构域、单次跨膜片段和被分割的胞内酪氨酸激酶区。VEGFR2主要表达于胚胎发育期的血管内皮细胞，在成人血管内皮细胞则表达下降，它主要连接VEGF、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E。虽然VEGFR2与VEGF的结合力比VEGFR1弱，但目前的研究结果认为VEGFR2是VEGF在内皮细胞中发挥作用的主要介导者。激活的VEGFR2进一步引起下游一系列与细胞增殖、迁移、逃避凋亡相关的蛋白质磷酸化。磷酸化的VEGFR2通过激活MAPK通路而促进内皮细胞的有丝分裂，最终促进新生血管的形成。在实体瘤的恶性生长和转移中，肿瘤的新生血管生成起着非常重要的作用。因此，阻碍肿瘤内新生血管的生成，并最终抑制肿瘤的生长、转移成为抗肿瘤药物研发的又一热点领域。