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科学家发现由基因组不稳定引起的炎症易导致雌性胚胎死亡

发布时间:2019-03-12 15:47:28 | 来源:日期:2019年03月12日 来源:科技部
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近日,康奈尔大学医学院等科研人员在Nature上以报道形式发表了题为“Female-biased embryonic death from inflammation induced by genomic instability”的文章,发现在小鼠中,DNA错误复制会使基因组不稳定,并引发胎盘炎症,更易导致雌性胚胎死亡。

基因组不稳定性可以触发各种细胞反应,包括检查点活化、衰老和炎症。虽然在细胞培养和癌症病例中,针对基因组不稳定性已经进行了广泛研究,但它对胚胎发育的影响却知之甚少。微小染色体维持复合体是由MCM2至MCM7等6个蛋白形成的异六聚体,在DNA复制中具有解旋酶活性。研究人员发现,该复合体上的突变会导致基因组不稳定,使小鼠雌性胚胎明显比雄性胚胎更容易受到致死性的影响。

该性别偏好性致死现象不是由X与Y染色体大小、X染色体失活缺陷或差异复制引起,而是由于雌性胚胎无法产生睾酮导致,而外源性或内源性睾酮保护胚胎的能力与其抗炎的特性有关。FANCM胚胎突变体与MCM胚胎突变体类似,二者的基因组不稳定性水平(以具有微核的细胞数量来衡量)都相对较高。布洛芬是一种非甾体类抗炎药,可使Mcm和Fancm基因突变的雌性胚胎避免死亡。此外,缺乏抗炎因子IL10的受体对Mcm4Chaos3解旋酶突变体具有致死作用。

该研究表明,在胚胎发育过程中,因DNA复制相关损伤诱导的炎症,对雌性胚胎具有偏好性致死作用;而雄性胚胎受高水平内在睾酮的保护,可以避免胚胎死亡。该研究阐明了基因组不稳定诱发炎症的机制,为相关肿瘤的免疫治疗提供潜在的新靶点。

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