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【好文推荐】缺血性脑卒中的机制研究进展

发布时间:2019-04-24 09:51:05 | 来源:原创:JCPU 中国药科大学学报 2019-4-17
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图片来源于网络

 

本期为大家推送的是来自《中国药科大学学报》2018年第49卷第6期“综述”栏目—缺血性脑卒中的机制研究进展。

本文的作者为樊文香

✦文章摘要:

脑卒中是严重危害人类健康的疾病之一,由于缺乏对缺血后引起神经元细胞死亡的细胞和分子机制的深入了解,目前缺乏有效治疗手段。本文从细胞凋亡、兴奋性毒性、氧化和硝化应激、炎症反应、先天和适应性免疫细胞、肠道菌群以及颅内动脉粥样硬化等方面,对缺血性脑卒中的病理生理基础进行综述,并揭示其相互交织的信号通路机制,寻找可以效治疗缺血性脑卒中的靶点,为开发缺血性脑卒中的治疗方案奠定基础。

【关键词】:缺血性脑卒中;兴奋性毒性;氧化应激;炎症;凋亡

✦文章导读:

脑卒中是由于大脑区域的血液供应中断而发生,可导致死亡或永久性的神经功能缺陷,它是美国第三大致死和致残原因。根据病理基础,脑卒中可分为缺血性脑卒中或出血性脑卒中。缺血性脑卒中占脑卒中总数的85%。缺血后,神经元细胞无法维持正常的跨膜离子梯度和平衡,从而导致一系列细胞死亡过程的发生:细胞凋亡、兴奋性毒性、氧化应激和炎症。这些病理生理过程严重损害神经元细胞、神经胶质细胞和内皮细胞,且这些过程相互关联,相互触发,形成恶性循环,最终导致神经元细胞凋亡或坏死。

01  脑卒中后的细胞凋亡

已有报道表明,caspase蛋白在缺血半暗带激活,且抑制caspase蛋白的激活对局灶性缺血一定的保护作用。多项研究表明,抑制细胞凋亡可减轻缺血损伤。如抑制BCL2L11可抑制脑卒中后细胞凋亡,促进神经功能恢复。BCL2L11通过灭活抗凋亡蛋白Bcl-2和激活凋亡蛋白BAX-BAK1诱导细胞凋亡。此外,缺氧、缺糖后,神经元Bcl-2表达增强,可减轻缺血损伤。

02  脑卒中后的兴奋性毒性

脑卒中后,谷氨酸作为一种神经毒性兴奋性神经递质,通过兴奋性毒性机制在缺血中发挥关键作用。由于谷氨酸释放过多,导致突触后谷氨酸受体过度激活,最终引发下游级联反应,导致神经元功能障碍和变性。最初的Ca2+内流会引发细胞内二次毒性Ca2+超载,这与神经元死亡密切相关。因此,Ca2+是谷氨酸神经毒性的关键因子。

2.1 谷氨酸受体:兴奋性毒性的通道

谷氨酸主要通过突触后谷氨酸受体发挥作用,这些受体主要包括:N-甲基 D-天冬氨酸受体(NMDARs)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体(AMPARs)、红藻氨酸受体(KAR)和代谢型受体(mGluRs)。NMDA、AMPA和KA受体与允许离子流动的离子通道有关,特别是对Ca2+、Na+和K+的通透性。

2.2 NMDA受体在神经元存活和死亡中的双重作用

脑卒中损伤的机制是复杂的,其中NMDA受体介导的兴奋性毒性是一个关键因素。许多重要的神经功能包括神经元可塑性、脑形成和神经元存活需要具有正常活性的NMDA受体。然而,NMDA受体过度激活会导致兴奋性毒性和神经元死亡。许多研究发现,NMDA受体阻断剂在体外和体内对缺血损伤都有神经保护作用。

03  脑卒中后的氧化和硝化应激

当活性氧/氮(ROS/RNS)等自由基的产生超过抗氧化防御系统的内源清除能力时,就会发生氧化和硝化应激。在各种类型的脑卒中损伤后可增加自由基的生成,ROS和RNS分子都被明确证明是急性缺血性脑卒中组织损伤的重要介质。

脑卒中危险因素和缺血导致几种生成ROS的酶系统活化,包括NADPH氧化酶、线粒体去极化,黄嘌呤氧化酶(XO)和一氧化氮合酶(NOS)。

研究表明,Nrf2也有助于改善缺血性脑卒中后的线粒体功能障碍。

04  脑卒中后的炎症反应

炎症是脑血管疾病尤其是缺血性脑卒中病理生理的重要环节。许多研究表明,脑卒中后神经炎症是影响缺血性长期预后的重要因素。脑卒中后,由于ROS形成、坏死细胞和受损组织等多种因素可引起炎症细胞的活化,从而引起炎症反应。此外,这些活化的炎性细胞因子参与脑损伤后的组织重塑。炎症过程与几种不同的细胞类型、炎性细胞因子、细胞受体如Toll样受体(TLRs)等有关。

05  脑卒中后的先天免疫和适应性免疫反应

对付脑损伤后的第一道防线是天然免疫系统,其中巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、NK细胞和γδT细胞参与脑损伤的天然免疫反应。缺血性脑损伤后,各种危险信号从细胞内释放出来,或由基质蛋白细胞死亡所释放的内源性分子产生。

适应性免疫,包括T/B淋巴细胞参与的损伤后炎症反应,是一种需要较长时间才能发挥保护作用的抗原特异性防御机制。抗原由抗原提呈细胞(APC),如树突状细胞处理后,以主要组织相容性复合体(MHC)分子复合体的形式表达于APC表面。T细胞受体能够识别MHC和脑抗原复合物,激活适应性免疫系统。

06  肠道微生物群与缺血性脑卒中

最近的研究表明,抗生素引起的肠道菌群改变可以减轻小鼠缺血性脑损伤。肠道菌群失调导致调节性T细胞增多,IL-17+ γδT细胞减少。因此,大面积的脑损伤通过应激性肠麻痹介导引起肠道微生物群失调,进而通过T细胞稳态改变、炎症反应和脑卒中预后恶化来对脑卒中预后产生影响。粪便菌群移植治疗,可改善脑卒中后的肠道菌群失调,改善脑损伤,促进脑恢复。因此,肠道微生物是卒中所致全身系统性改变的靶点,肠道微生物群是影响脑卒中预后的有效因素。

07  颅内动脉粥样硬化与缺血性卒中

颅内动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的常见原因。颅内动脉粥样硬化的进展与高血压、糖尿病等多种危险因素有关。由于血管狭窄,晚期动脉粥样硬化可影响下游或侧支灌注。晚期动脉粥样硬化会导致血管收缩、血小板活化、血栓形成和颅内动脉粥样硬化,这可能改变血流动力学,并可能导致与阿尔茨海默病(AD)有关的血栓形成。

总结与展望

鉴于缺血性脑卒中损伤的复杂性,为有效治疗脑卒中,需要一种综合的方法,即药物联合作用治疗脑卒中。这些药物可以起协同作用,也可以起叠加作用。与单一药物治疗相比,联合用药治疗缺血性脑卒中更加有效,不良反应更小。此外,脑侧支循环和脑卒中前/后处理是治疗缺血性脑卒中新策略。因此,由于脑卒中所引发的多种有害机制的广泛叠加作用,联合治疗、脑侧支循环以及脑卒中前/后处理可能成为治疗脑卒中的一种具有广泛前景的治疗手段。

引用本文:樊文香.缺血性脑卒中的机制研究进展[J].中国药科大学学报,2018,49(6):751-759.

 

文字:樊文香

美编:杨静

终审:陈玲 顾凯 邹栩

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