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近日，德国维尔茨堡大学的科研人员在Nature Cell Biology 上发表了题为“A MYC-GCN2-eIF2α negative feedback loop limits protein synthesis to prevent MYC-dependent apoptosis in colorectal cancer”的文章，发现抑制结直肠肿瘤细胞的新机制，为开发广泛有效的治疗方法提供了理论基础。

肿瘤的生长和存活取决于蛋白质合成速率的改变，因此控制mRNA翻译的机制可用于肿瘤治疗。研究人员发现APC （位于染色体5q22.2的基因）缺失普遍发生在结直肠肿瘤中，可以增强对翻译起始因子eIF2B5（翻译抑制因子eIF-2B亚基ε）的依赖性。而去除eIF2B5，会诱导整合应激反应，并通过内部核糖体的进入位点增强MYC （位于染色体8q24.21的原癌基因）的翻译，该过程扰乱了细胞的氨基酸和核苷酸库，使能量资源紧张，并导致MYC依赖性细胞凋亡。在APC缺陷的小鼠、肿瘤类器官以及APC缺陷的鼠肠上皮细胞中，eIF2B5可以限制MYC表达并阻止凋亡。反过来，在APC缺陷细胞中的高MYC水平会通过GCN2（general control nonderepressible 2，一般性调控阻遏蛋白激酶2）和PKR（Double-stranded RNA-dependent protein kinase，双链RNA依赖的蛋白质激酶）激酶诱导eIF2α磷酸化。通过药理学抑制GCN2模拟eIF2B5去除的状态，对肿瘤类器官具有治疗作用，这表明MYC-eIF2α负反馈回路是结直肠肿瘤的潜在靶点。

本研究通过抑制eIF2B5，启动结直肠肿瘤细胞程序性死亡；另一方面，健康细胞能够应付该抑制而没有任何损伤。因此如果能够成功建立一种有效降解肿瘤细胞中eIF2B5的方法，将为结肠肿瘤治疗提供新的选择。

（摘译自Nature Cell Biology, Published: 4 Nov 2019）