在细胞中，蛋白质是生命活动的最终执行者，其含量由体系内合成和降解机制严格调控从而维持一种平衡状态。当出现外部刺激或是机体产生疾病时会引起蛋白质稳态的失调，从而引起蛋白内表达的失调。

小分子靶向诱导蛋白质降解技术（PROTAC)是一种近些年来受到关注的调节蛋白质含量水平的新技术，这个技术的核心是一个具有双功能的小分子，由一种合适的连接方式将两个功能化的配体连接在一起，一边可以结合E3泛素连接酶，另一边用于和目标蛋白的连接，进一步促使目标蛋白和E3泛素连接酶发生相互作用形成复合物，诱导蛋白发生泛素化从而被蛋白酶降解，这种方法由于具有可以克服耐药性、可以降解不可成药的靶蛋白的潜力而快速发展。

但是，如果目标蛋白同时在病变细胞和正常细胞中都具有功能或脱靶，PROTAC药物可以导致所有细胞内的目标蛋白降解消失，从而带来严重的安全性风险，产生严重的毒副作用。

因此，需要对现有PROTAC技术进行改进、完善，防范蛋白降解剂的安全性风险。光控蛋白降解技术就是一种理想的解决方案，它是一种具有时空定位作用的PROTAC技术，在组织或细胞中实现局部精准的PROTAC的活化，从而避免其发生毒副作用。

实现药物的定位作用最常用的一种方式就是光控。纽约大学Dirk Trauner教授团队发展了一个光控的靶向蛋白质降解技术（PHOTAC），其核心为一个三功能小分子，除了PROTAC技术原来的两种功能以外，进一步引入了偶氮苯的结构作为光开关，从而实现可控的靶向蛋白质降解。偶氮苯机构是最小的光控开关，作为取代基是基本不会增加药物的分子量，且具有很好的生物兼容度，可预测的几何变换以及易调节的光热特性。因此该研究团队对常规反式更稳定的偶蛋白和顺式更稳定的二氮芳辛类化合物，以及将这些光控基团插入功能分子的不同位置的小分子进行筛选。

该研究团队首先选择应用最广泛的CRBN作为靶向的E3泛素连接酶和BET蛋白BRD2-4的高效抑制剂（+）-JQ1作为模型，合成了13个小分子进行尝试，发现PHOTAC-I-3具有最好的效果，在390nm光激活条件下有7倍EC50的降低。研究团队进一步在RS4;11细胞中利用蛋白免疫印迹法证明了对于BRD2-4的靶向降解，可以看到在24小时内蛋白被持续降解，C-MYC的下调，以及PARP被切割的部分增加，这种细胞凋亡信号的产生也与细胞活力实验中检测的相吻合，而黑暗处理条件下c-MYC水平的下降可能是由于（+）-JQ1衍生物PHOTAC-I-3抑制BRD4产生的。研究团队为了证明该技术的普适性，进一步结合了FKBP的合成配体SLF，合成了光控小分子，并进行了与前面相同的实验验证，证明光控靶向蛋白降解技术（PHOTAC）具有普适性，相关研究成果发表在近期的《Science Advances》杂志上。

光控蛋白降解技术（PHOTAC）实现对靶向蛋白降解的精确调控，避免蛋白降解剂发生毒副作用，在蛋白降解剂药物研发领域取得重大突破，具有理程碑意义，将极大地促进疑难杂症、罕见病、严重危害人类生命健康的重大疾病治疗药物的研发。

针对冠状病毒感染人体细胞的刺突蛋白这一独特的生物学特性，研发抗冠状病毒蛋白降解剂药物，对于克服由于病毒不断进化易变异而难以开发特效广谱抗病毒药物的难题、解决冠状病毒耐药性问题、治疗冠状病毒感染性疾病、防止重大突发公共卫生事件的发生和发展具有重要意义，值得我们深入研究探讨。