新闻 Company News

细胞焦亡与抗冠状病毒感染作用机制探讨

发布时间:2020-04-10 18:09:26 | 来源:【药物研发团队 2020-04-10】
分享至:0

一、什么是细胞焦亡

细胞焦亡(Pyroptosis)又称细胞炎性坏死,是一种程序性细胞死亡,表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂,导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应,在抗击感染中发挥重要作用。细胞焦亡是由gasdermin介导的细胞程序性坏死。

细胞焦亡是近年来发现并证实的一种新的程序性细胞死亡方式,其特征为依赖于半胱天冬酶-1(caspase-1),并伴有大量促炎症因子的释放。细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式。研究表明,细胞焦亡广泛参与感染性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生发展,并发挥重要作用,对细胞焦亡的深入研究有助于认识其在相关疾病发生发展和转归中的作用,为疾病的临床防治提供新思路。

二、细胞焦亡与机体抗感染免疫反应

细胞焦亡最早是在弗氏志贺氏杆菌感染的巨噬细胞中被发现,细胞焦亡对机体抗感染免疫反应与免疫应答具有重要的调节作用。细胞焦亡是一种特异性依赖于caspase-1和/或caspase-11活化的致炎性细胞死亡形式,其形态学特征介于细胞凋亡和坏死之间,其发生机制、调控机制和生物学效应与凋亡及坏死存在明显的不同。

一般来说,未被细菌和病毒感染的正常细胞发生细胞凋亡,而被感染的细胞发生细胞焦亡。即细胞凋亡是一种细胞的生理性自杀,细胞焦亡是一种病理性自杀。

细胞焦亡的特征是细胞膜形成孔洞,细胞逐渐膨胀至质膜破裂,细胞内容物释放,激活强烈的炎症反应,TUNEL呈阳性,DNA片段化等。细胞焦亡还伴有大量促炎症因子(包括IL-1β、IL-18等)的释放,这是细胞焦亡区别于其他死亡方式的重要特征。

三、细胞焦亡信号通路的激活

在机体固有免疫反应中,模式识别受体(PRRs)可以识别病原体产生的非特异性、高度保守的分子结构,即病原体相关分子模式(PAMPs),激活下游一系列级联反应,诱导细胞因子、趋化因子、干扰素等的分泌,从而抑制病原体的复制、抵抗感染并通过细胞焦亡等方式清除病原体。

模式识别受体对病原微生物的识别是机体抗病原微生物感染的第一道防线。迄今为止己经发现多种模式识别受体,包括:Toll样跨膜受体、RIG-I样受体、NOD样受体和C型凝集素样受体。

C型凝集素样受体(CLRs)可识别大多数致病真菌,其主要配体分子为真菌细胞壁表面的甘露糖和β-葡聚糖。病原体可通过TLRs或NLRs等家族受体引发细胞焦亡,如TLR4识别并结合LPS,TLR3识别双链RNA(如polyI:C),而NLRs则能够识别胞质中与致病相关的微生物成分,进而诱导炎性体信号应答,激活下游信号通路,诱导细胞焦亡。

四、细胞焦亡通路相关感染性疾病及其临床应用前景

细胞死亡是机体对入侵病原菌做出的适当免疫毒性反应以阻止病原体的持续入侵。细胞焦亡也是一种限制细胞内病原菌感染的有效策略,炎性体如NLRP3、NLRC4、AIM2等招募并激活caspase-1/11,应对微生物的刺激和内源性危险信号,促进IL-1β、IL-18等炎症因子释放参与免疫防御,启动程序性细胞炎性死亡。

免疫细胞死亡是机体对微生物感染的一种应急反应。机体应对感染有3个阶段:①破坏微生物的生存环境;②分泌活性物质直接杀伤微生物;③促进炎症反应。炎性caspases在机体感染病原菌启动天然免疫反应的过程中起核心作用,细胞焦亡抑制细胞内病原菌的复制,并激活细胞对其发挥吞噬作用及杀伤作用,抵御病原菌的感染。免疫反应过度激活会造成细胞和组织损伤,并引发疾病。研究表明,细胞焦亡参与感染性疾病、糖尿病、痛风、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、肾脏疾病、肝损伤、阿尔茨海默病(AD)、类风湿性关节炎、神经退行性疾病等的发生发展,并在其中发挥重要作用。

细胞焦亡参与感染性疾病的发生发展是机体的重要免疫防御反应,在清除病原感染和内源危险信号过程中起重要作用,为该类疾病的治疗提供新的靶位。

临床上,阻断细胞焦亡的发生与诱导细胞焦亡同样重要,焦亡机制的确定也为相关疾病提供新的药物作用靶点。理论上,可以从不同阶段干扰焦亡信号通路,如通过特异性抑制模式受体、抑制炎症体的形成及caspase-1的活化等环节抑制细胞焦亡的发生,从而达到治疗疾病的作用。

五、细胞焦亡与抗冠状病毒感染作用机制探讨

细胞焦亡是一种依赖于caspase-1和/或caspase-11并且具有促炎性质的程序性细胞死亡,是机体在清除病原感染和收到内源危险信号刺激时的重要免疫防御反应。研究显示GSDMD是细胞焦亡过程中的关键物质,但其下游产物与细胞发生焦亡的关系仍有待研究。焦亡作为一种细胞的自我调控程序,是机体一种抵御内、外源刺激的有力机制,然而在某些条件下焦亡过度激活,反而会加重炎症反应,导致相关疾病的发生和发展。因此对于细胞焦亡影响因素及激活机制的深入研究,有助于进一步揭示细胞焦亡所涉及的分子机制,利于了解临床上与细胞焦亡相关疾病的发生机制,为相关疾病的治疗提供全新的药物靶点。

细胞焦亡是细胞感染时由炎症小体介导,以裂解细胞为特点的程序性死亡形式。其激活途径分为依赖半胱氨酸蛋白酶-1或半胱氨酸蛋白酶-4/5/11活化的经典与非经典途径。目前的研究表明,细胞焦亡过程中主要效应蛋白是具有膜成孔活性的gasdermin(也称GSDM)家族成员。因此,细胞焦亡也被称为gasdermin介导的程序性坏死。当宿主受到感染时,细胞焦亡与宿主自身其他免疫防御机制存在互相调节机制,保证宿主在清除感染的同时降低自身损伤程度。因此,对GSDMD在细胞焦亡途径中的作用机制、细胞焦亡在感染性疾病中的作用以及细胞焦亡与其他程序性死亡在感染性疾病中的相互作用这三个方面进行深入系统的研究,期望为今后研究如何通过细胞焦亡途径治疗包括冠状病毒等病毒感染性疾病提供理论基础。

版权所有© 南昌弘益科技有限公司      网站技术支持:云端科技

赣ICP备15005709号     互联网药品信息服务资格证书编号:(赣)-非经营性-2017-0007

友情链接:︱ 国家食品药品监督管理局 ︱ 国家科技部网站  ︱ 国家食品药品监督管理局药品审评中心 ︱ 江西省食品药品监督管理局 ︱ 中国生物技术发展中心


赣公网安备 36010902000143号