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新冠病毒研究最新进展综述(二)

发布时间:2020-05-04 16:40:41 | 来源:【药物研发团队 2020-05-04】
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2020年4月新冠病毒研究最新进展综述如下。

12、纳米技术或可灭活新冠病毒,且不破坏人体其他功能

港媒称,纳米技术——在原子、分子和超分子级别操控物质——能在抗击新冠肺炎时助一臂之力吗?英国科学新闻网站发表的一份报告称,托马斯·韦伯斯特认为纳米技术能做到这一点。原因很简单,新冠病毒结构的大小与纳米粒子相似。

据香港亚洲时报网站4月17日报道,韦伯斯特提出,跟新冠病毒类似大小的粒子可以附着在病毒上,结合红外线治疗共同破坏病毒结构。报告说,这种结构变化将使病毒无法在人体内存活和繁殖。他说:“不是用一种方法检测是否感染病毒,再用另一种方法治疗。而是用同一种粒子、同一种方法,既用于检测,也用于治疗。”初步研究表明,新冠病毒附着于台面、扶手和其他坚硬表面后,能存活数天。

报告说,在病原体进入人体前,尚附着在不同物体和表面时,纳米粒子就能使它们失去致病性。韦伯斯特的实验室已开发出可以喷洒在物体上、形成纳米粒子并攻击病毒的材料。

他说:“即使病毒存留在表面上、在某人的台面上、在iPhone上,也没有任何意义。因为这不是具有活性的病毒。”

报道称,这种技术经过微调,还能针对各种病毒、细菌和其他病原体。与其他大分子结构的新药不同,纳米粒子如此之小,以至于能在人体内穿行而不破坏其他功能,比如免疫系统功能。

13、抗病毒感染新机制

近日,中国科学院上海巴斯德研究所肖晖课题组在 Cell  子刊 Immunity 杂志在线发表了题为:Transfer of cGAMP into Bystander Cells via LRRC8 Volume-Regulated Anion Channels (VRACs) Augments STING-Mediated Interferon Responses and Anti-viral Immunity 的研究论文。

该研究发现阴离子通道LRRC8/VRAC是一个跨细胞膜转运cGAMP的转运蛋白,能将病毒感染细胞产生的cGAMP转运到非感染细胞中激活STING信号和干扰素应答。这一发现展示出机体抵御病毒感染的独特机制,也为疫苗研发和免疫治疗提供了新思路。

肖晖组研究人员通过体外筛选意外地发现调节低渗反应的阴离子通道LRRC8/VRAC在抗疱疹病毒HSV-1感染中起重要作用。

通过膜片钳电生理技术和液相色谱-质谱联用技术,定性和定量地证明了VRAC是一个cGAMP转运蛋白,它能顺着浓度梯度传导cGAMP向细胞外排(efflux)或内流(influx)。除了低渗条件,研究人员发现炎症因子TNF和IL-1也能激活VRAC。因此在病毒感染时,VRAC被炎症因子激活后,能将病毒感染细胞合成的cGAMP转运出来,透过transwell转移到共培养的未感染细胞中,激活STING并诱导IFN表达。在VRAC基因敲除的小鼠中,HSV-1感染诱导的IFN反应降低,病毒载量增高,表明cGAMP在旁观者细胞中诱导的IFN在抵御HSV-1病毒感染中至关重要。

该研究不仅揭示了LRRC8/VRAC调控cGAMP转运的作用机制和生理功能,而且为研发抗病毒疫苗、优化肿瘤免疫治疗提供了新思路。

14、新冠病毒中和抗体研究新进展

4月6日,复旦大学的黄竞荷、吴凡、姜世勋等人在MedRxiv 发表了未经同行评审的文章,研究利用假病毒中和检测方法,对175例轻度症状患者的血浆进行检测。结果显示患者中存在中和抗体。

中和抗体在病毒清除中具有重要作用。目前对于新冠病毒尚无可用于预防或治疗的疫苗及药物,因此,中和抗体被认为可用于COVID-19患者的保护或治疗。

  在黄竞荷等人的研究中发现,SARS-CoV-2中和抗体无法与SARS-CoV病毒发生交叉反应。在疾病发作的第10-15天后,开始检测到新冠病毒特异性中和抗体,并且长期存在。患者体内的中和抗体滴度与S蛋白结合相关。

中和抗体滴度在不同患者中存在差异。老年和中年患者的血浆中和抗体滴度和S蛋白结合明显高于年轻患者。在这些患者中,有10名患者的中和抗体滴度较低(ID50<40),低于可检测水平。但是,有两名患者的却非常高,ID50分别为15989和21567。

研究进一步发现,中和抗体滴度与血浆CRP水平呈正相关,与患者淋巴细胞计数呈负相关,表明体液反应与细胞免疫反应之间存在关联。

总之,中和抗体滴度与年龄、淋巴细胞计数和血液CRP水平的相关性表明,应进一步探索冠状病毒感染中病毒与宿主免疫反应之间的相互作用,以开发抗SARS-CoV-2病毒的有效疫苗。

15、免疫应答新机制

2020年4月29日,清华大学免疫学研究所 祁海课题组、上海科技大学 胡霁课题组、清华大学麦戈文脑科学研究所钟毅课题组合作在 Nature杂志上在线发表了论文 Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation(受行为影响的脑活动调控体液免疫应答)。通过小鼠模型,该研究发现了一条从大脑杏仁核和室旁核CRH神经元到脾内的神经通路;这条通路促进疫苗接种引起的抗体免疫应答,并可通过响应躯体行为刺激对免疫应答进行不同调控。据作者介绍,这是迄今发现的第一条解剖学明确、由神经信号传递而非内分泌激素介导的、中枢神经对适应性免疫应答进行调控的通路,它的发现为神经免疫学研究拓展出了一个新方向。

祁海教授猜测,未来通过神经免疫学的进一步研究,应该可能在特定神经元、神经环路水平定量描述、评价不同锻炼方式、不同躯体运动形式、乃至不同 “冥想”、“禅修”过程对免疫系统的影响,从而给我们为加强“免疫力”而正确选择锻炼或其它修行方式提供更明确的科学依据。这是他题图“勤動”所表达的愿景。

16、法国新冠疫情来源

港媒称,法国巴黎巴斯德研究所科学家的一项新研究显示,法国的新冠肺炎疫情并非由中国输入的病例所致,而是由一种在本地流传的来源未知的病毒毒株所引发。

据香港《南华早报》网站4月28日报道,基因学分析显示,法国这些病毒毒株的主要分型属于某个并非来自中国或意大利的进化枝(即拥有共同祖先的病毒群)。意大利是欧洲最早暴发疫情的热点地区。

以西尔薇·范德韦夫和艾蒂安·西蒙-洛里埃为首的研究人员上周在美国生物学论文档案网(bioRxiv)上发表了未经同行评阅的论文。文中说:“法国疫情主要是由该进化枝中的一个或多个变型所引发……我们可以推断病毒在2月时就在法国悄悄流传了。”

报道指出,法国是1月底发现新冠病毒的,比欧洲其他任何国家都要早。不过研究人员说,这些病毒毒株并不是在出现最早输入病例后接受检测的患者体内发现的,这表明“法国对最早的新冠肺炎病例实施的隔离措施似乎阻止了本地传播”。

巴斯德研究所从来自法国各地的90多名患者身上采集了样本,发现所有的病毒毒株都来自同一个基因谱系。迄今为止,仅在欧洲和美洲发现了沿这条进化路径演化的病毒毒株。

新冠病毒法国进化枝的最早样本是2月19日从一名无疫区旅行史以及据信与从疫区返回的旅行者无任何接触的患者体内采集到的。多名患者曾在近期前往其他欧洲国家、阿拉伯联合酋长国、马达加斯加和埃及,但没有直接证据表明他们是在这些地区染病的。

报道称,令研究人员感到意外的是,后来采集的病毒毒株中有一些的遗传学年龄比该进化枝中的第一个样本更为古老,即更接近于原始病毒。据论文作者们称,一个可能的解释是,在没有被卫生当局察觉的情况下,本地传播当时已在法国存在了一段时间。

17、最容易被新冠病毒入侵的细胞

近期,麻省理工学院(MIT)与哈佛大学的研究人员与来自世界各地的同行们通力合作,找到了SARS-CoV-2最喜欢进攻的细胞类型,换句话说就是ACE2受体和 TMPRSS2 酶含量最高的细胞类型。4月22日,研究成果刊载在《细胞》(Cell)杂志上。

研究人员基于不同类型细胞RNA的序列,搜索到了几种比其他同类更擅长表达出这两种特殊蛋白质的细胞。这些细胞存在于鼻腔、肺以及肠道中,能够表达ACE2受体和TMPRSS2酶。

18、新型口罩过滤材料

来自四川大学陶国宏教授、何玲教授及其科研团队,在去年 9 月份就开始开发一种新型自供能材料制成口罩,可以更高效地清除空气中颗粒物,例如 PM2.5 以及难以除去的纳米颗粒等。更加神奇的是,该材料能够利用外加的低电压提高吸附效率,从而使得去除 PM2.5 和 PM10 的效率分别达到 99.59% 和 99.75%。4 月初,这项研究结果以论文形式发表在 Nature Communications 上。

对于本次研究中的过滤材料,陶国宏解释道:“这种口罩本身材料制成滤膜利用机械过滤适合滤除较大颗粒,又加上强静电吸附适合滤除纳米颗粒,因此我们得到比较好的滤除效果。”

值得一提的是,这项研究在去年就已经完成,并未针对近期暴发的新冠疫情研发,但陶国宏提到,人们佩戴口罩有不同的需求,这些需求间有差异也有联系,虽然进行该研究时没想过拿它来防治新冠病毒,但从原理上讲,新冠病毒仍是冠状病毒的一种,这一材料对于新冠病毒的过滤效果或许值得期待。

19、新冠病毒RNA复制酶抑制剂抗病毒机制

中国科学院上海药物研究所联合浙江大学和北京协和医院等多家单位,于北京时间2020年5月1日,以Structural Basis for Inhibition of the RNA-Dependent RNA Polymerase from SARS-CoV-2 by Remdesivir为题在国际权威学术刊物Science在线发表了关于新冠病毒的重要研究成果。团队首次解析新冠肺炎病毒重要药靶RNA复制酶和抑制剂瑞德西韦(Remdesivir)的高分辨冷冻电镜结构,阐述RNA复制酶结合RNA的模式,以及瑞德西韦抑制RNA延伸的机制,为基于病毒基因的复制酶的抗新冠病毒药物以及广谱抗病毒药物研发提供了理论机制和结构基础。

综合研究和分析,新冠病毒RNA复制酶在复制RNA延伸过程中,构象变化小,是一种非常高效的酶,解释了新冠病毒的高度传染能力。RNA复制酶识别RNA而不识别DNA,并且结合RNA没有序列特异性。研究阐述了瑞德西韦如何进入复制活性中心并共价插入病毒基因组,从而抑制病毒复制,从结构上解释了瑞德西韦的抗病毒机制;对比分析其他多种RNA病毒,包括脊髓灰质炎病毒、丙型肝炎病毒和流感病毒等,其活性中心高度相似,显示RNA复制酶在基因复制过程中的相似机制,该复合物结构为广谱抗病毒药物的研发提供结构基础。瑞德西韦复合物结构为当前其它在研的潜在抗病毒药物研发提供结构依据,有助于研究潜在的结合方式,为设计更强大更高效更特异性的抗新冠病毒药物提供理论支撑。

新冠肺炎目前尚无特效药物。因为与宿主蛋白同源性低,对病毒生命周期至关重要的酶是极好的抗病毒药物靶点。其中,RNA复制酶是许多核苷类药物的主要靶点。本研究报道新冠肺炎病毒重要药靶RNA复制酶的单独结构,及同时结合RNA和抑制剂瑞德西韦的高分辨冷冻电镜结构。这些结构揭示模板引物RNA是如何被识别,以及瑞德西韦对链延伸的抑制机制。结构比较和序列比对表明,不同RNA病毒RNA复制酶的底物RNA识别和瑞德西韦抑制模式具有高度的相似性,为设计基于核苷酸类似物的广谱抗病毒药物奠定了基础。此外,此次解析的结构还为建模和改造核苷酸类药物提供了一个坚实的模板。这些结果为更有效设计下一代抗新冠病毒抑制剂提供了更坚定的结构基础。

20、科学家发现新冠病毒“最危险”毒株

英媒称,新冠病毒已变异出至少10种不同变种,其中一种最危险。科学家将这种变种命名为A2a。据报道,该变种比其他变种更善于“在人际间传播”。

  据英国《明星日报》网站4月28日报道,印度国家生物医学基因组学研究所的研究人员发现,A2a正在成为全球新冠病毒主要毒株。它正在取代其他10种变种,包括被称为O型的原始病毒。

  该研究所的资深遗传学家帕塔·马琼德领导这项研究。他指出:“单一型病毒横扫世界的现象不同寻常,但这正是目前的情况。”他说,虽然大多数变异会削弱病毒的感染能力,但A2a的感染能力比其他变种更强。他说:“一种病毒越能有效地与人体细胞表面的受体蛋白结合并进入细胞,它在人际间传播的能力就越强。我们认为,这种变异为A2a提供了一种优势,使其能够占据主导地位。”

  报道称,这项研究收集了来自55个国家的3636例新冠肺炎患者体内病毒的基因组序列,发现其中1854例病毒样本是A2a毒株,占比51%。

在来自印度的35例病毒序列中,16例是A2a毒株,占比超过45%。

这项研究显示,在2月和3月,A2a毒株成为在巴西、刚果、冰岛、意大利、西班牙、英国和美国传播的主要毒株。

报道指出,在大多数国家,A2a毒株正在取代其他毒株。在意大利,A2a毒株在新冠病毒所有毒株类型的传播中占比已达80%。

21、瑞德西韦临床试验结果公布

2020年4月30日,3项瑞德西韦临床试验结果同天公布。

(1)吉利德(Gilead)官网发布了一项3期临床试验的结果, 认为瑞德西韦5天疗程与10天疗程的疗效相当。

这项试验迄今招募了397名新冠重症患者,在入组第1天,所有人都接受了200mg瑞德西韦,然后就换成每天100mg瑞德西韦:其中200名患者接受了共计5天的瑞德西韦,另外197名患者则接受了共计10天的瑞德西韦。到第14天,两组患者都有超过半数达到了临床治愈(5天疗程组129/200,10天疗程组106/197)。

但在这个试验里没有设安慰剂对照组。

(2)《柳叶刀》杂志发表了瑞德西韦在中国的临床试验结果,也就是那个之前万众瞩目的、设置了随机、双盲、安慰剂对照组的、但是由于疫情得到控制→入组患者太少→试验被提前停止的、上周有一部分叙述被WHO提前泄露了的临床试验。

这项研究,原计划招募共453名新冠患者,随机双盲,接受10天的瑞德西韦或安慰剂治疗。但实际有237名患者入组,其中158人参加了治疗组、接受了瑞德西韦(剂量/时间与上文中的10天疗程组相当),另外79人则作为对照组、接受了安慰剂。

从这两组患者的临床数据来看,10天疗程的瑞德西韦未能表现出统计显著的临床收益。在病毒载量方面,也没能实现统计显著的收益。

(3)美国国家过敏与传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases ,NIAID)发表公告,认为瑞德西韦在一项随机双盲对照试验中显示出了疗效。

  这项临床试验是从2月开始的,设置了随机、双盲、安慰剂对照组,其中瑞德西韦治疗组接受的剂量/时间,也是与第一个实验的10天疗程组相当。据安东尼·福奇数小时前在白宫记者会上透露,这是一项在国际范围内进行的临床试验;进行试验的地点,包括美国、德国、丹麦、西班牙、希腊等多个国家。

  根据NIH的公告披露,这项试验共招募了1063名患者,评估的主要终点是康复时间(time to recovery),也就是达到患者足以出院或恢复正常活动水平的时间。

该试验的初步结果显示,瑞德西韦治疗组的康复时间中位数为11天,而安慰剂对照组的康复时间中位数为15天,瑞德西韦治疗组比安慰剂对照组康复快31%(p <0.001)。

同时,瑞德西韦治疗组的死亡率是8.0%,与安慰剂对照组11.6%的死亡率相比, 尚未达到统计显著(p = 0.059)。


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