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努力把握机遇,争取弯道超车

发布时间:2020-05-16 16:00:29 | 来源:【药物研发团队 2020-05-16】
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从近年来的全球药物销售趋势看,生物药已开始大行其道,而小分子药物日渐式微,小分子药物研发亟需引入革命性的新技术。

创新药物研发的突破取决于基础科学和应用科学的进步。纵观近十几年来全球批准上市或在研的新药,在基础理论、新机理、新技术等领域取得重大突破的新药微乎其微,大多数是在现有化合物的基础上改构而来的新化合物或在现有基础理论上进行药物的从头设计的新化合物。究其原因主要是:一方面病理机制和新作用机理等基础理论研究的突破不仅需要新思想、新技术和大量的经费投入,还需要大量的循证医学证据,不可能在短时间(短则十几年,长则几十年)内取得重大突破性进展;另一方面新药发现、设计、制备、筛选、评价等应用研究技术近十几年来也一直未取得重大突破性进展。

最近几天,我连续发了多篇关于降解靶蛋白嵌合体(PROTAC)技术的背景、发展历程、最新进展、存在的问题及具有的特点和优势的文章,比较系统地介绍了PROTAC技术及其应用,为小分子药物研发开辟了一个广阔的空间和一条崭新的道路。

 PROTAC是基于现有的基础科学和应用科学知识,采用新思维、新方法、新技术对药物作用机理和药物设计进行研究,从而以一种全新的药物发现方式,实现药物研发的突破。

根据PROTAC的技术原理、技术突破、存在的问题和优势,考虑公司新药研发的方向、路径及策略,供新药研发选题立项参考。

一、PROTAC技术原理

PROTAC技术原理主要体现在以下几个方面:

(一)应用现有的基础科学和应用科学理论

1、应用已有的、已被循证医学验证的“坏蛋白”(病理性蛋白),如转录因子、骨架蛋白、酶和调节蛋白,通过靶向那些占蛋白总量约80%的“不可成药”蛋白及“可成药”蛋白,使从癌症到神经元广阔领域疾病的治疗和控制成为可能。

2、应用泛素化原理,使“坏蛋白”降解,将传统的蛋白抑制剂或激活剂作用机理发展成为蛋白降解剂,能更有效地、彻底地清除“坏蛋白”,完全克服耐药性问题。

泛素化是指泛素(一类低分子量的蛋白质)分子在一系列特殊的酶作用下,将细胞内的蛋白质分类,从中选出靶蛋白分子,并对靶蛋白进行特异性修饰的过程。这些特殊的酶包括泛素激活酶、结合酶、连结酶和降解酶等。泛素化在蛋白质的定位、代谢、功能、调节和降解中都起着十分重要的作用。同时,它也参与了细胞周期、增殖、凋亡、分化、转移、基因表达、转录调节、信号传递、损伤修复、炎症免疫等几乎一切生命活动的调控。泛素化与肿瘤、心血管等疾病的发病密切相关。因此,作为近年来生物化学研究的一个重大成果,它已然成为研究、开发新药物的新靶点。

2、利用现有的药物分子,通过双功能分子设计,合成蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)。

(二)技术突破

传统的药物研发主要集中在直接调控蛋白质或酶的活性来治疗疾病。蛋白质活性调节剂,特别是抑制剂的开发和应用一直是药物研发的主流方向。

PROTAC是通过影响蛋白表达来控制蛋白质功能,这种基于核酸的策略是疾病治疗领域的突破。该技术是利用细胞内的“清洁工”——泛素-蛋白酶体系统,清理细胞中变性、变异或者有害的蛋白。PROTAC利用细胞自身的蛋白质破坏机制来从细胞中去除特定病理性蛋白,是一种靶向治疗的替代方法。

二、PROTAC技术特点

与传统蛋白抑制剂作用原理不同,PROTAC平台技术是一个双功能杂合化合物,一边用来结合目标蛋白,另一边用来结合一个E3连接酶,使得目标蛋白可以与E3连接酶结合,把目标蛋白泛素化,从而被蛋白组降解。理论上,PROTAC只是提供结合活性,是事件驱动,区别于传统的占有驱动,不需直接抑制目标蛋白的功能活性,又可以重复利用,所以业界认为对PROTAC的活性要求也许不用很高。

 PROTAC平台技术双功能药物分子设计的主要方法是选择靶点蛋白、从已知药物中筛选化合物分子、筛选连接化合物分子的连接器(Linker)分子、采用二聚化诱导剂(CID)通过连接器接头使两个相同或不同的分子形成二聚体(双功能分子或异双功能分子),通过分子对接等筛选、评价新的双功能分子或异双功能分子的成药性。

PROTAC技术经常被归类在所谓的不可成药的靶点,如转录因子、蛋白的骨架功能、调控功能等靶点进行药物开发。

三、PROTAC技术的应用

经过十几年的发展,PROTAC技术从分子设计、机理研究、动物验证到早期临床探索,已在肿瘤、退行性神经系统疾病、自身免疫性疾病等领域取得重要进展。近几年,PROTAC技术在几个蛋白,尤其是在BET族蛋白、激素受体等成功获得高细胞活性和较好的药代性质而开始成为整个制药业关注的焦点。

四、PROTAC技术存在的问题

采用PROTAC技术设计的双功能分子存在代谢稳定性较差、生物利用度不高、合成难度较大及一旦脱靶,将可能产生严重不良反应等问题。

五、PROTAC技术发展趋势

作为一种小分子核酸技术,PROTAC策略可能成为一种疾病治疗和控制的突破性技术在医药领域广泛应用。其发展趋势是通过不断改进双功能分子的设计,改善其体内PK及蛋白结合的稳定性,使其能在体内达到稳定的有效暴露量,并最大限度地减少由于脱靶产生的毒副作用。同时,通过不断改进和提高化合物合成技术,实现双功能分子合成的工业化生产,提高产品质量和收率,降低成本。

六、我们的新药研发策略

PROTAC技术至今已发展十几年,其平台技术日臻完善。但到目前为止,只有少数几个采用该技术研发的新药获批进行I期临床试验,其I期临床研究数据尚未公布,且无采用该技术研发的新药获批上市。这为我们将PROTAC技术作为一种新药研发的主要路径,实现新药研发的突破和弯道超车提供了机遇。

(一)基础理论研究的突破可遇而不可求

基础理论研究的突破不可能一蹴而就,需要许多相关的、相邻的前沿技术的突破,面临着许多艰巨的、复杂的困难和问题;更何况从基础理论研究的突破到应用转化,还需要一个漫长的过程,而且具有巨大的风险。因此,基于基础理论研究突破来寻求药物研发的突破不能适应快速发展的临床治疗的需求。

(二)PROTAC是我们最能接近的突破性新技术

PROTAC技术是基于现有的基础科学和应用科学知识,无需更多基础和应用研究的突破,与依赖基础理论研究取得突破的药物研发模式相比,风险较小,能较快满足临床治疗需求;与传统的药物研发方式相比,PROTAC只是在药物发现和药物设计方面采用了新思维、新方法,除了用这种新思维和新方法发现和设计药物之外,其他方面均与传统的药物研发模式相同,如对先导化合物或候选药物的筛选方式和评价标准等。而通过LMV-12(HE003)的研发,我们在药物筛选和评价方面积累了一些知识和经验。因此,PROTAC是我们最能接近的药物研发突破性新技术。

(三)机遇与挑战

PROTAC虽然经过十几年的发展,但到目前为止,仍无一个药物获批上市,最快的进展也只是在I期临床,说明应用PROTAC技术研发新药尚有诸多挑战。也正是因为有这些挑战,才会有机遇。

PROTAC的优势和不足都非常鲜明,这也就为我们充分发挥其优势、克服其不足留下了广阔的空间。扬其所长,避其所短,开创新路。

(四)有利于增强核心竞争力

无论是在药物研发,还是在药品生产和医药市场,PROTAC技术的成功应用都将极大地增强公司的核心竞争力。

(五)策略

綜上所述,PROTAC是我们实现新药研发取得突破的捷径,是我们目前力所能及的一种新药开发方式,是我们在创新药物研发方面实现弯道超车难得的机遇。

因此,我们可以将PROTAC作为新药研发的一种主要技术路径,致力于药物研发的创新和创新药物的开发。特制定以下策略,供在应用PROTAC技术研发新药时实施。

1、作为研究工具,应用PROTAC技术探索高难度不可成药的靶点无可厚非,还非常有意义。但是,要开发临床药物,突破点还是应该首选一些经过验证的靶点,降低变量,首先证明PROTAC的可行性。这也是过去几年PROTAC的重点攻关方向。

2、在已经过验证的靶点中,首选已经过验证的致癌蛋白作为研究靶点。

3、强化药物化学团队建设

PROTAC技术的实施主要依赖于药物化学专家,必须建立一个强大的药物化学专家团队。

4、强化数据库建设

PROTAC技术实施的基础是化合物数据库和病理性蛋白数据库,必须强化这两个数据库的建设。

5、开发新的药物辅助设计技术

目前,尚未见基于PROTAC技术的双功能分子设计辅助计算机系统和相关的高通量筛选模型和筛选系统。因此,寻找或与有关方面合作,尽快开发基于PROTAC技术的双功能分子设计辅助计算机系统和高通量系统,是应用PROTAC技术研发新药的当务之急。



本文综合整理自南昌弘益药业研发团队。欢迎转发,禁止转载。转载授权请联系0791-88161315。

 


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