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PROTAC技术发展背景

发布时间:2020-05-17 10:15:32 | 来源:【药物研发团队 2020-05-17】
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在细胞中,蛋白质是生命活动的最终执行者,其含量由体系内合成和降解机制严格调控从而维持一种平衡状态。当出现外部刺激或是机体产生疾病时会引起蛋白质稳态的失调,从而引起蛋白内表达的失调。许多疾病的发生和发展都与目标蛋白的异常表达有关,调控靶蛋白的表达不仅关乎生物学、医学等研究领域,对新药研发也具有十分重要的意义。

自受体药理学理论提出后,多年来抑制剂策略成为了调控蛋白表达的经典方式。小分子抑制剂占据、阻断蛋白的活性位点,并在作用位点以高的药物浓度来维持其活性,但其对结合力、暴露浓度的要求是其固有的局限性。虽然在人类蛋白质组中发现了很多治疗靶点,但传统的小分子药物、抗体大分子药物只能针对约15%的蛋白靶点起作用,剩下仍有约85%的蛋白由于受其结构限制,它们的活性位点及其表面光滑平坦,缺乏有利于小分子化合物结合的口袋,而且这类蛋白很多位于细胞内,大分子药物很难进入细胞发挥抑制这些异常表达的蛋白的作用,因此这些蛋白不能成为小分子化合物或大分子抗体的作用靶标,被称为“不可成药”蛋白。另外,建立和维持有效抑制水平需要高药物浓度,这可能导致脱靶和不良反应的产生。

为了弥补传统抑制剂主要用于调节靶蛋白活性的局限性,研究人员发展了直接调控体内蛋白质表达水平的技术,如反义寡核苷酸、小分子RNA干扰(RNAi)和基因编辑(CRISPR-Cas9技术)等,但这些技术都存在透膜性差、成药性差和脱靶效应等弊端。为了在翻译后水平靶向调节蛋白,近年来发展的新型嵌合分子,在发挥抑制剂与目标蛋白特异性结合作用的同时,诱导蛋白质降解,这种双功能分子即蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)。由此,PROTAC技术和药物得以快速发展。


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