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阿尔茨海默病及其治疗药物研发

发布时间:2020-07-01 08:19:48 | 来源:【药物研发团队 2020-07-01】
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阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病,是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、抽象思维和计算力损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。65岁以前发病者,称早老性痴呆;65岁以后发病者称老年性痴呆。

该病可能是一组异质性疾病,在多种因素(包括生物和社会心理因素)的作用下才发病。从目前研究来看,该病的可能因素和假说多达30余种,如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。免疫系统的进行性衰竭、机体解毒功能削弱及慢病毒感染等,以及丧偶、独居、经济困难、生活颠簸等社会心理因素可成为发病诱因。

一、流行病学

阿尔茨海默病是老年期最为常见的一种痴呆类型,也是老年期最常见的慢性疾病之一,大约占到老年期痴呆的50%~70%。

2016年的一份调查显示,全球共有约4000万人罹患阿尔茨海默病,而这个数字预计将每20年增长一倍。发展中国家老龄人口比例低于欧美发达国家,但患阿尔茨海默病的比例却比西欧和美国高。

流行病学调查还显示,阿尔茨海默病在65岁以上的老年人群中的患病率在发达国家约为4%~8%。我国学者贾建平教授团队研究报道约为3%~7% ,女性患病率高于男性,我国目前大约有600万~800万名阿尔茨海默病患者。

随着年龄增加,阿尔茨海默病患病率逐渐上升,年龄平均每增加6.1岁,其患病率升高1倍,至85岁以后,AD的患病率可高达20%~30%。

该病起病缓慢或隐匿,病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上(男性平均73岁,女性为75岁)老人,少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多(女∶男为3∶1)。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。

、疾病类型

根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期,即轻度痴呆期、中度痴呆期和重度痴呆期。

根据发病形式,可将本病分为散发性阿尔茨海默病和家族性阿尔茨海默病:

(一)散发性阿尔茨海默病

散发性阿尔茨海默病(sAD)占阿尔茨海默病患者的90%以上。APOE ɛ4等位基因携带者是本病最明确的高危人群。

(二)家族性阿尔茨海默病

家族性阿尔茨海默病(fAD)呈常染色体显性遗传,大多在65岁之前起病。主要是由淀粉样前体蛋白基因、早老素-1基因及早老素-2基因突变引起

阿尔茨海默病是由基因、生活方式和环境因素共同作用的结果,部分是由特定的基因变化引起的。

、病因

阿尔茨海默病的确切病因尚未阐明。研究发现,阿尔茨海默病的典型组织病理学改变为脑内的淀粉样蛋白沉积和神经元纤维缠结,目前有多种学说试图解释这一改变,包括β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)瀑布学说、tau蛋白学说、神经血管假说等。最终,患者脑内的神经细胞“默默”萎缩甚至死亡,或是细胞间信号传递出现了异常,导致了记忆、语言、计算、行为等认知功能障碍。

年龄、阳性家族史、唐氏综合征、性别、轻度认知障碍、既往头部外伤、慢性病、不良生活方式、低教育水平和较少的社交等因素虽不会直接诱发阿尔茨海默病,但会增加患病风险。

、症状

阿尔茨海默病通常隐匿起病,持续进行性发展,主要表现为认知功能减退和非认知性神经精神症状。记忆减退是其核心症状。随着疾病的发展,记忆障碍逐渐恶化,其他症状也逐渐出现。医学上将其分为痴呆前阶段和痴呆阶段,主要区别在于患者的生活能力是否已经下降。

、检查

将阿尔茨海默病分为痴呆前阶段和痴呆阶段,能够更好地对本病进行研究和防治。当患者出现痴呆前阶段的相关症状时,即应尽早就医。

当患者出现注意力难以集中、记忆力或思维能力减退、幻觉、错觉等主观症状,达到影响正常工作和生活的程度时,患者首先应立即就医,进行全面的评估和判断,家属还需对患者加以保护和照顾,以防出现危险。阿尔茨海默病的检查包括神经心理学测验、血液学检查、神经影像学检查、脑电图、脑脊液检测、基因检测等。

、诊断

阿尔茨海默病的核心诊断标准为:出现早期和显著的情景记忆障碍、颞中回萎缩、异常的脑脊液生物标记、PET功能神经影像的特异性成像、直系亲属中有明确的AD相关的常染色体显性突变等。

、鉴别诊断

应将阿尔茨海默病与血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆、帕金森病痴呆进行鉴别。

、药物治疗

尚无特效药能治愈阿尔茨海默病或者有效逆转疾病进程,联合使用药物治疗、非药物治疗和细心护理能够减轻症状和延缓病情发展。

阿尔茨海默病的药物治疗包括对症治疗(目的是控制伴发的精神病理症状,常使用抗焦虑药、抗抑郁药 、抗精神病药 )、益智药或改善认知功能的药(作用于神经递质的药物 、脑代谢赋活药物等)。

(一)改善认知功能药物

1、乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI):包括多奈哌齐、卡巴拉汀、石杉碱甲等,主要是提高脑内乙酰胆碱的水平,加强突触传递。

2、N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂:美金刚能够拮抗NMDA受体,具有调节谷氨酸活性的作用,现已用于中重度阿尔茨海默病患者的治疗;

临床上有时还使用脑代谢赋活剂如奥拉西坦等。

(二)控制精神症状药物

很多患者在疾病的某一阶段出现精神症状,如幻觉、妄想、抑郁、焦虑、激越、睡眠紊乱等,可给予抗抑郁药物和抗精神病药物,前者常用选择性5-HT再摄取抑制剂,如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林等,后者常用不典型抗精神病药,如利培酮、奥氮平、喹硫平等。

、预后

阿尔茨海默病病程约为5~10年,少数患者可生存超过10年,多因肺部感染、泌尿系感染及压疮等并发症而死亡。

十、日常

由于阿尔茨海默病患者的认知功能减退,影响正常工作和生活,使生活环境适应患者的需要是任何治疗计划的重要组成部分。对于阿尔茨海默病患者来说,建立和加强日常习惯,尽量减少需要记忆的任务,可以有效改善生活质量。

、阿尔茨海默病治疗药物非临床药效学评价

目前认为阿尔茨海默病的发病机制可能与β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、Tau蛋白异常修饰、神经细胞凋亡、突触丢失、氧化应激和神经炎症等因素有关。现阶段临床上用于治疗阿尔茨海默病的药物多以胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)阻断剂为主,但这类药物仅能缓解部分症状,无法改变阿尔茨海默病的病理进程。靶向Aβ和Tau的疗法虽然在动物实验中表现出了诱人的开发前景,却在临床试验中屡屡碰壁,面临严峻的转化难题。因此,明确阿尔茨海默病的发病机制,寻找有效的治疗手段解决未被满足的临床需求,具有重大的社会意义和经济价值,已成为为国内外医药研究的重点课题。

当前,抗阿尔茨海默病新药研发面临严峻的考验,其失败率高达99.6%。许多受试药物在动物模型中表现出的治疗效果无法向临床成功转化,表明在药物研发的非临床药效学评价中,依然存在诸多动物模型和评价方法学上的缺陷。因此,在新药研发的非临床阶段,建立标准化的药效学评价体系至关重要,可以提高临床研究的转化效率,避免不必要的损失。鉴于目前阿尔茨海默病的发病机制尚不明确,许多靶向药物尚未通过临床试验的验证,因此,以检测认知功能为主的行为学实验依然是最直接的药效学评价方法,也是目前为止最安全、最常用的检测手段。而动物模型上的缺陷则需要研究人员对各个模型的特点进行充分了解,合理选择并结合多种模型的结果对药效学进行全面的评价。

(一)抗阿尔茨海默病药物非临床药效学评价模型的建立与选择

考虑到阿尔茨海默病复杂的发病机制和临床表现,理想的动物模型首先应该贴合临床实际,其次,还要兼备稳定、易得、经济、便于评价等特点,同时应当特别注意在选择动物模型时fAD与sAD在发病机制和病理表型等方面存在的诸多差异,避免通过fAD动物模型筛选出的药物进入临床试验后可能无法在sAD患者中观察到同样的治疗效果。

当前在抗阿尔茨海默病药物的非临床研究中,常用的动物模型主要包括转基因动物模型、自发性衰老动物模型、人工损伤性动物模型以及低等模式动物模型等。此外,作为对传统动物模型的重要补充,近年来出现的体外诱导性多能干细胞(iPSCs)模型也越来越多地受到了人们的关注。

1、转基因小鼠模型

这类动物模型主要有表现A

β病变的转基因小鼠模型、表现Tau病变的转基因小鼠模型、同时表现Aβ和Tau病变的转基因小鼠模型。

2、自发性衰老动物模型

这类动物模型主要有老年非人灵长类自发性衰老动物模型、老年犬自发性衰老动物模型、SAMP8小鼠快速衰老动物模型。

相比于转基因动物,自发性衰老动物无需借助外来基因即可表现出AD相关的病理表型,这更加接近临床上的病程变化。其作为药效学评价模型,在抗阿尔茨海默病药物,尤其是以sAD为主的非临床研究中具有更大的应用价值。但此类动物模型普遍存在费用昂贵,动物寿命较长,均一性较差等问题,此外,自发性衰老动物很少出现Tau相关的病理表型,因此无法应用于以Tau为靶点的新药研发。

3、人工诱发性动物模型

这类动物模型主要有中枢胆碱系统损伤性啮齿类动物模型、Aβ注射损伤性动物模型。

4、低等模式动物模型

这类动物模型主要有果蝇、线虫、斑马鱼等。

5、细胞筛选模型

尽管上述动物模型在某些方面能够较好地模拟阿尔茨海默病的病理改变,但其与人类之间的种属差异始终存在,这为临床转化埋下了诸多隐患。而临床来源的样本虽不存在种属差异,但其多取自于尸体组织,可及性较差,且质量难以得到保证,因此在使用上一直受到限制。

近年来,iPSC的出现有望将上述问题一举解决。首先,iPSC可由包括成纤维细胞、血细胞以及尿路上皮细胞在内的多种人源细胞制备,其来源不受组织部位的限制。其次,iPSC保留了原供体细胞的全部遗传和突变信息,且具备无限增殖和分化成为各种体细胞的潜能,因此能够在体外制备大量特定组织类型的细胞,并与细胞提供者在病理表型上高度一致。

目前,许多阿尔茨海默病患者和正常老年人来源的iPSC细胞系已经建立,正朝着构建3D细胞培养系统的方向发展,但iPSC细胞系构建和维持的标准化流程尚未建立,其在新药非临床开发中需要的细胞系数量、来源等方面的要求也还缺乏相关指南的指导,影响了iPSC模型的广泛应用。

(二)选择抗阿尔茨海默病药物非临床药效学研究模型应注意的问题

以上所述的模型均为对阿尔茨海默病的部分模拟,目前尚无能够全面反映阿尔茨海默病复杂的病理改变和临床症状的模型,因此,采用单一模型得到的研究结果外推到临床时,其转化价值将大打折扣。此外,非生理性动物模型在引入外来基因或手术损伤时带来的复杂影响,fAD和sAD在发病机制和病理表型上的诸多差异,以及动物模型始终存在的种属差异,也是在非临床研究中应当重点考虑的问题。另一方面,作为阿尔茨海默病最主要的临床症状,认知障碍通常在患者脑内Aβ斑块等病理改变发展数十年之后才会出现。而在大多数阿尔茨海默病动物模型,尤其是各种转基因动物模型中,认知障碍的出现往往与病理改变同步,甚至更早,因此何时给予药物干预治疗,也是非临床研究中应该考虑的重要问题。

(三)抗阿尔茨海默病药物非临床药效学评价方法

抗阿尔茨海默病药物非临床药效学评价方法主要有行为学检测(Morris水迷宫实验、避暗实验、新物体识别实验等)Aβ检测(Aβ 的生化测定、老年斑的组织染色等)Tau蛋白检测(Tau蛋白及相关激酶的生化测定、NFT组织染色等)、神经炎症检测、氧化损伤检测、神经递质检测、神经再生与突触可塑性检测、肠道菌群检测等。

(四)抗阿尔茨海默病药物非临床药效学研究注意要点

1、实验动物模型

应采用3种以上动物模型进行评价,以更加全面地反应受试药物的治疗效果和潜在的作用机制。

2、评价指标

评价指标以改善认知作用为主要终点,应至少选择3种以上行为学实验进行认知评估,包括水迷宫、T迷宫、放射状迷宫、条件性恐惧、新物体识别、跳台实验、避暗实验等。次要终点可选用受试药物的潜在靶标或阿尔茨海默病公认的特征病理改变进行检测。

3、研究中心

应考虑在2个以上非临床药效学研究中心进行试验评价,为后期临床试验的成功提供更有力的保障。

4、数据分析与统计

由于非临床药效学研究动物数量少,可重复性差,因此在出现相互矛盾的实验结果时,可借助Meat分析方法对多个研究结果的差异性进行分析,找出差异的原因,判断受试药物是否在临床前研究中有效,以及是否有必要进入临床试验。

5、亚组分析

在非临床研究中,在统计结果未出现显著性差异时,可进一步结合动物模型相关生物标志物的表达水平、药物暴露程度或药物在动物体内的代谢情况进行亚组分析,以得到更加科学合理的实验结果。但需要注意的是,亚组分析一定要正确运用,且不应对结果进行过度解读,否则会出现假阳性实验结果。

、阿尔茨海默病治疗药物研发最新进展

目前,在研的阿尔茨海默病治疗药物以小分子药物为主,生物药物主要集中在基于Aβ和Tau蛋白等机制。药物作用靶点和机制包括减少Aβ、平衡Tau蛋白、调节神经递质、平衡钙离子水平、抗氧化应激、抑制炎症反应、调节糖代谢和激素水平等。抗阿尔茨海默病小分子药物研究最新进展如下:

(一)β-淀粉样蛋白为靶点的药物

Aβ是由β-分泌酶(BACE)γ-分泌酶切割淀粉样前体蛋白(APP)得到的一个肽。Aβ聚集生成的斑块和可溶性单体可导致炎症反应、氧化应激,造成神经元功能失调而死亡,最终导致认知障碍,此即蛋白级联假说,是20多年来抗阿尔茨海默病药物研发的主要理论支撑之一,然而多个减少脑内Aβ药物的II、III期临床试验失败对该假说带来极大冲击。该类药物主要有β-淀粉样蛋白生成抑制剂和β-淀粉样蛋白寡聚体清除增强剂。

1、β-淀粉样蛋白生成抑制剂

BACE是Aβ产生的一个关键酶,其抑制剂是多年来抗阿尔茨海默病药物研发的一个主要方向。

但默克公司研发的BACE-1抑制剂verubecestat由于对轻中度阿尔茨海默病治疗效果不明显及较多不良反应而于2017年初和2018年2月终止了III期临床试验。

杨森公司研发的BACE抑制剂JNJ-54861911以及诺华公司与安进公司合作开发的BACE抑制剂CNP-520作为阿尔茨海默病的预防性用药均于2015年进入III期临床试验,现仍处于在研中。

2、β-淀粉样蛋白寡聚体清除增强剂

尼伐地平是一个二氢吡啶类钙离子拮抗剂,用于高血压治疗。临床前研究发现,尼伐地平可减少小鼠脑内Aβ 的产生及蓄积,并可在不影响血流状态的情况下减缓具有轻度认知损伤的高血压患者的认知衰退功能。目前,该药物对轻中度认知损伤患者的III期临床试验已经完成,结果有待公布。尼伐地平的衍生物AR-031自2008年一直处于I期临床试验。

甘露寡糖二酸(GV-971)是我国自主研发的抗阿尔茨海默病药物,已获中国国家药监局附条件批准上市,用于改善轻中度阿尔茨海默病患者认知障碍。

(二)Tau蛋白为靶点的药物

Tau蛋白是一种微管结合蛋白,主要存在于轴突中,起稳定微管的作用。高度磷酸化的Tau蛋白从微管蛋白上脱离,在胞体中以双螺旋纤维形式形成聚集生成神经纤维缠结(NFT),破坏细胞骨架的稳定性,影响轴突生长、囊泡和细胞器转运以及神经传导的等细胞功能。这类药物主要有激酶抑制剂、磷酸酶激动剂、Tau蛋白聚集抑制剂、微管稳定剂等。

1、激酶抑制剂

Tau激酶和磷酸酶的平衡被打破后,Tau蛋白高度磷酸化并异常聚集。其中,糖原合成酶激酶3β(GSK3β)可磷酸化位点最多,并能导致线粒体功能失调,还可影响胆碱酯酶活性,是Tau蛋白磷酸化激酶中较具潜力的一个。

蛋白激酶C(PKC)可直接或间接抑制GSK3β。bryostatin-1是一种PKC激动剂,在IIa期临床试验中显示出较好的治疗阿尔茨海默病效果。

p38是一种促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK),可磷酸化Tau蛋白、GSK3β,并参与炎性反应。p38抑制剂neflamapmiod的IIb期临床试验显示用于治疗阿尔茨海默病具有较好的效果。

另外,作用于多种酪氨酸激酶的抑制剂masitinib正处于III期临床试验阶段,用于评价其在轻中度阿尔茨海默病患者治疗中的安全性和疗效;nilotinib、saracatinib正处于阿尔茨海默病治疗的II期临床试验中。

2、磷酸酶激动剂

蛋白磷酸酶2A(PP2A)为调节Tau蛋白磷酸化的主要磷酸酶,研究发现,在阿尔茨海默病患者脑内PP2A活性明显减低,且与Tau蛋白磷酸化程度呈负相关。

vel015是一种PP2A激动剂,IIa期临床试验结果显示用于阿尔茨海默病有一定的效果,目前正在进行II期临床试验。

3、Tau蛋白聚集抑制剂

亚甲蓝是首个Tau蛋白聚集抑制剂,可促进Tau蛋白寡聚体水解清除,II期临床试验结果显示其可缓解疾病进展并具有预防作用,但提高其剂量后却几乎没有疗效。

亚甲蓝第二代类似物LMT-X的稳定性更好、结构更简单,但III期临床试验结果不理想,初步分析不建议将其作为轻中度阿尔茨海默病患者的辅助治疗手段。

4、微管稳定剂

微管是细胞骨架的主要组成部分。ARC-100紫杉醇类似物,能穿越血脑屏障,具有稳定微管的作用,目前其用于轻中度阿尔茨海默病的I期临床试验正在进行中。

AL-108是一种神经保护剂,通过与微管末端结合蛋白作用可稳定微管及微管依赖性的轴突运输,II期临床试验结果显示其用于轻度阿尔茨海默病有一定的效果。

BMS-241027具有调节Tau蛋白与微管结合的作用,且能稳定微管,临床试验结果显示用于阿尔茨海默病有一定的效果,但自2013年后其研发状态未见更新。

(三)调节神经递质的药物

阿尔茨海默病存在乙酰胆碱、谷氨酸、5-HT等神经递质紊乱现象。调节胆碱能受体的药物包括AChE抑制剂、毒蕈碱型(M)乙酰胆碱受体激动剂及烟胆碱受体(nAChR)激动剂,然而大量投入并未能找到突破性药物,其失败率仅次于Aβ。

1、作用于谷氨酸能神经

谷氨酸是一种兴奋性神经递质,突触间谷氨酸蓄积引起的长时间去极化可导致神经细胞死亡。

利鲁普是一种兴奋性氨基酸转移酶-2(EAAT2)激动剂,可清除突触间过量的谷氨酸,其用于轻度阿尔茨海默病的II期临床试验已于2018年11月完成。

PXT864是巴氯芬和阿坎酸的复方制剂,通过调节兴奋性的谷氨酸与抑制性的甘氨酸和γ-氨基丁酸的平衡发挥作用,已于2015年完成用于轻度阿尔茨海默病治疗的II a期临床试验,结果显示具有积极效果,后续试验仍在进行中。

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体是一种配基门控型离子通道受体,参与多数快兴奋性突触递质传递及长时程增强(LTP)作用。研究发现,阿尔茨海默病患者AMPA受体减少,可能损伤神经及记忆功能。S-47445是一种AMPA受体调节剂,可调节参与记忆加工及情绪调节的神经营养因子。然而在2017年终止了该药物的研发,原因是其在伴有抑郁症状的轻中度阿尔茨海默病患者中进行的Ⅱ期临床试验结果显示,尽管S-47445可进入脑脊液增加谷氨酸水平,但在主要指标ADAS-cog评价及次要指标临床功能评价上相比对照组均无明显优势。

2、作用于5-羟色胺受体

5-HT受体在阿尔茨海默病方面的研究主要集中于5-HT1A、5-HT2A、5-HT4、5-HT6受体亚型。5-HT4受体分布于海马区、基底神经节、前额叶皮质区。5-HT4受体激动剂可促进胆碱酯酶释放提高认知功能,还可调节γ-氨基丁酸外排;体外实验显示,5-HT4受体激动剂可增加可溶性蛋白前体(sAPPα)的含量。目前4个临床在研的5-HT4激动剂中,velusetrag、SUVN-D4010、AAT-009处于Ⅰ期临床,PRX-3140处于Ⅱ期临床,但自2009年后未有进展报道。

5-HT6受体几乎全位于中枢神经系统,其被抑制后可增加胆碱能和(或)谷氨酸能神经活性,提高认知功能。idalopirdine是一种5-HT6受体拮抗剂,Ⅱ期临床试验结果显示,idalopirdine可提高接受多奈哌齐治疗的阿尔茨海默病患者的认知功能,2016年7月美国FDA授予该药快速通道资格。但2016年9月公布的临床试验结果显示,idalopirdine和多奈哌齐联用的Ⅲ期临床试验(STARSHINE)2个剂量组均未达到初始目标,另外2项Ⅲ期试验(STARBEAM和STARBRIGHT)研究结果也不理想,均未能证实Ⅱ期研究中的阳性结果。

PF-05212377与多奈哌齐联用的Ⅱ期临床试验也未表现出患者在认知功能、精神症状、日常功能方面的改善,2015年终止了该试验。尽管临床仍有多个5-HT6受体拮抗剂在研,但前景并不乐观。AVN-101自2008年起未有进展,AVN-322自2009年起一直处于Ⅰ期临床。intepirdine,在684例接受多奈哌齐治疗的轻中度阿尔茨海默病患者中展开的为期24周的Ⅱb临床试验显示,35mg剂量intepirdine受试组与安慰剂组在ADCS-ADLS评估的认知功能改善方面具有显著性差异,然而其在Ⅲ期临床试验MINDSET中未能达到主要疗效终点,随后开展MINDSET扩展试验,也由于未能达到主要疗效终点而终止。

3、作用于组胺受体

体内组胺受体有H1、H2、H3三种亚型,其中H1受体多分布于毛细血管、支气管、肠道平滑肌,当H1受体活化时,可引起过敏性荨麻疹、血管神经水肿伴随的瘙痒、喉痉挛及支气管痉挛等反应。H2受体则主要分布于胃壁细胞及血管平滑肌细胞,具有促进胃酸分泌及毛细血管扩张等作用。H3受体主要存在于中枢与外周神经末梢,负反馈性调节组胺的合成与释放。

阿尔茨海默病患者下丘脑、海马区、颞叶皮质组胺水平明显下降。H3受体与认知功能调节相关,其拮抗剂可增加组胺及ACh释放,提高短期记忆力。尽管在动物模型中,H3受体拮抗剂S-38093能显著提高行为能力,但在超过1300名轻中度阿尔茨海默病患者参与的Ⅱ期临床试验中,相较于安慰剂,S-38093却无优势。GSK-239512、ciproxifan、AQ-0145等H3受体拮抗剂用于阿尔茨海默病患者治疗的临床研究长期无进展,其他H3受体拮抗剂,AZD-5213、SAR-110894、PF-3654746均已终止临床试验。

(四)调节Ca2+水平的药物

阿尔茨海默病患者脑内钙离子稳态遭破坏,影响胞内包括钙蛋白酶等一系列酶的功能,并可促进Aβ产生和Tau蛋白高度磷酸化。钙蛋白酶是一种钙离子激动的神经蛋白酶,当其被异常激活后可导致神经退化。ABT-957是一种钙调蛋白抑制剂,其在轻中度阿尔茨海默病患者中开展的2个Ⅰ期临床试验中因发现ABT-957对该靶点作用不足而终止。

阿尔茨海默病患者尸检显示海马区sigma-1受体减少,sigma-1受体镶嵌在内质网的脂筏中,可与线粒体相关的内质网作用,调节胞内钙离子稳态,保护神经,或还具有平衡异常递质、刺激突触生长起神经修复的作用。ANAVEX-2-73是一种sigma-1受体激动剂,也是一种M受体激动剂,Ⅱa期临床试验显示其安全耐受,并可剂量依赖性提高轻中度阿尔茨海默病患者的认知功能],2018年6月通过澳大利亚人类研究伦理委员会审批将开始Ⅱb/Ⅲ期临床试验。

(五)减少氧化应激的药物

轻度认知损伤的阿尔茨海默病患者在未出现明显的β-淀粉样蛋白聚集生成老年斑(SP)NFT时即表现出明显的氧化失衡,能量利用降低。阿尔茨海默病患者单胺氧化酶B(MAOB)活性增加,可能对氧化应激有一定影响,其抑制剂与AChE抑制剂联用可增强认知功能。

ORY-2001是一种MAOB抑制剂,其临床前实验结果显示其具有良好的安全性和治疗指数,并可阻止或预防小鼠的认知功能减退,ORY-2001的Ⅱ期临床研究已在进行中。

肉毒碱棕榈酰基转移酶(CPT)存在于线粒体中,能可逆地催化从酰基辅酶A将酰基转移至L-肉毒碱的反应,在转运脂肪酸通过线粒体内膜的过程中起重要作用。MIQ-001是一种CPT抑制剂,也是一种营养保护基,然而MIQ-001用于阿尔茨海默病治疗的研究可能已经终止。

(六)调节炎性反应的药物

阿尔茨海默病患者早期即出现神经炎性反应,可导致Aβ沉积、Tau蛋白聚集、小胶质细胞被激活,当小胶质细胞被持续激活产生过度炎性反应后将进一步导致神经元失调退化。研究发现,当神经元受损时嘌呤受体P2Y6上调,其被激活后可促进小胶质细胞的吞噬作用。

GC-021109是一种P2Y6受体调节剂,于2014年11月获美国FDA授予的快速通道资格,目前处于Ⅰ期临床。大麻素1(CB1)受体在AD患者脑内减少,且减少部位与小胶质细胞活跃区重叠。同时,敲除CB2受体的小鼠,小胶质细胞的促炎反应减小。CB受体激动剂nabilone的镇定作用可能对阿尔茨海默病患者的激动行为有效,一项用于评价其对于阿尔茨海默病患者激动行为作用的Ⅱ/Ⅲ期临床试验自2015年启动后正在进行中。

RAGE是免疫蛋白超家族中的一个多配体受体,结合可溶性Aβ介导血浆内的Aβ进入中枢系统,促进脑内促炎因子及内皮素释放,导致淀粉样血管病及神经免疫炎症。Azelirago是一种RAGE拮抗剂,在399名轻中度阿尔茨海默病患者中展开的Ⅱ期临床试验显示,azelirago低剂量组(5mg/d)安全耐受,ADAS-Cog评估提示其可能对临床疗效有一定作用。2015年开始该剂量组的Ⅲ期临床试验,但2018年4月公布的临床试验结果显示,azeliragon在STEADFASTA部分试验中未能达到主要疗效终点,患者的认知或功能结果均未得到改善,2018年6月该试验被终止,同年6月另一项扩展试验也被终止。

(七)调节糖代谢的药物

阿尔茨海默病患者存在脑糖代谢异常,当增加脑部葡萄糖含量时,可在动物模型中有效调节认知执行功能。阿尔茨海默病患者表现出脑胰岛素含量减少、敏感度降低,胰岛素受体减少、血脑屏障(BBB)转运体受损,胰岛素样生长因子减少。

T3D-959是一种胰岛素增敏剂,一项由18名轻中度AD患者参与的Ⅱa期临床试验显示,与对照组相比,T3D-959试验组在第14d时检测ADAS-Cog评分提高0.8,第21d检测评分提高1.6。胰岛素增敏剂吡格列酮由于无法延缓由阿尔茨海默病导致的轻度认知功能障碍,在阶段性评估后,2018年1月终止了其Ⅲ期临床试验。

阿尔茨海默病患者中参与糖代谢的α-酮戊二酸脱氢酶、丙酮酸脱氢酶、转酮醇酶活性下降,其共同辅酶硫胺素在脑和血浆内含量均显著降低。研究发现,当用吡啶硫胺抑制硫胺素或通过食物减少硫胺素摄入后,实验大鼠脑内Aβ聚集增多、Tau蛋白磷酸化增多、GSK3β活性增加。苯磷硫胺为硫胺素的衍生物,临床前研究发现其可剂量依赖性提高APP/PS1转基因小鼠的空间记忆力并可有效减少Aβ沉积和高度磷酸化Tau蛋白。目前,苯磷硫胺的研究正处于Ⅱ期临床试验阶段。

(八)调节激素水平的药物

研究发现,阿尔茨海默病患者脑内11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)表达增高,其可催化糖皮质激素再生,导致认知功能失调,能潜在促进氨基酸导致的神经炎症。

XanamemTM是一种11β-HSD1抑制剂,安全耐受,其Ⅱ期临床试验在轻度痴呆阿尔茨海默病患者中开展,最新临床数据可能于近期公布。

ASP-3662是一种11β-HSD1抑制剂,2017年进入Ⅱ期临床,用于伴有情绪激动的阿尔茨海默病治疗,但该项目可能于2018年4月终止。

、治疗阿尔茨海默病躁动症创新疗法获FDA突破性疗法认定

高达70%的阿尔茨海默病患者出现躁动症状,表现为情绪困扰、攻击行为、破坏性躁动和情绪不受抑制。阿尔茨海默病患者的躁动与护理者负担增加、患者功能下降、认知功能下降加速、以及更早进入疗养院和死亡率增加相关。目前还没有被FDA批准用于治疗阿尔茨海默病患者躁动症状的疗法。

2020年6月27日,Axsome Therapeutics宣布,美国FDA已经授予该公司开发的在研疗法AXS-05突破性疗法认定,适应症为阿尔茨海默病患者的躁动症状。

N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)是离子型谷氨酸受体的一个亚型,分子结构复杂,药理学性质独特,不仅在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用,如调节神经元的存活,调节神经元的树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等。而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用,有资料表明NMDA受体是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。

AXS-05是一种新型口服NMDA受体拮抗剂,具有多种作用机制。这是AXS-05获得的第二个突破性疗法认定,有望潜在加快这一创新疗法开发和审评的进程。AXS-05由右美沙芬和安非他酮组成,并且使用了Axsome公司的代谢抑制技术。右美沙芬是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂,它同时也是sigma-1受体激动剂,烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂,和5-羟色胺和去甲肾上腺素转运蛋白的抑制剂。安非他酮能够提高右美沙芬的生物利用度,同时也是去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂,和烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂。此前,AXS-05已获得美国FDA授予治疗抑郁症的突破性疗法认定,以及治疗”治疗抵抗性抑郁症“和阿尔茨海默病患者的快速通道资格。

这一认定的授予是基于一项名为ADVANCE-1的随机双盲、含对照组的多中心试验,共有366例阿尔茨海默病患者接受了AXS-05、安非他酮或安慰剂治疗。在这一试验中,与安慰剂相比,AXS-05治疗使躁动症状到了快速、实质性和统计学显著性改善。在主要终点上,第5周时,与安慰剂相比,使用评估躁动症状的CMAI评分,AXS-05组平均总分降低15.4分,安慰剂组平均降低11.5分(p=0.010)。AXS-05在CMAI总分上也优于安非他酮单药疗法(p<0.001)。同时AXS-05耐受性良好,与认知障碍或镇静无关。

获得FDA突破性疗法认定是AXS-05开发用于治疗阿尔茨海默病躁动症的一个重要里程碑。阿尔茨海默病躁动症是一种严重、普遍、使人虚弱的疾病,目前尚无获批的疗法,”Axsome公司首席执行官Herriot Tabuteau博士说:“这显示了AXS-05在解决多种难治性中枢神经系统疾病中未满足医疗需求方面的潜力。我们期待在未来几个月内与FDA合作,推进治疗阿尔茨海默病躁动症的AXS-05开发。”

、蛋白质组学发现阿尔茨海默病的新生物标志物

目前,大多数研究集中在β淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白上,因为它们是淀粉样斑块和神经原纤维缠结的主要成分。虽然已经提出了基于Aβ沉积,病理性tau和神经退行性疾病(ATN)来确诊阿尔茨海默病患者,但阿尔茨海默病的临床标准尚未得到普遍标准化。生物标志物已成为重要的诊断工具,可在记忆障碍开始之前确定患者是否患有阿尔茨海默病。因此,研究者对阿尔茨海默病和非阿尔茨海默病患者的脑脊髓液(CSF)蛋白进行基于质谱的蛋白质组学分析,以全面发现新型诊断阿尔茨海默病的生物标志物。

Matthias Mann课题组近日在Molecular Systems Biology杂志发表了关于阿尔滋海默病生物标志物研究的相关工作。

研究者设计了三个独立队列,每个队列来自不同地方,队列中都有30个左右的阿尔茨海默病患者和非阿尔茨海默病患者,总共达197个个体。从3个独立队列(197例)的阿尔茨海默氏病和非阿尔茨海默病的脑脊髓液(CSF)中定量分析1,000多种蛋白质,并揭示了与阿尔茨海默病相关的20多种蛋白质的特征。研究发现阿尔茨海默病中CSF蛋白质组的变化是普遍存在的,且与Tau(基因名称MAPT)蛋白浓度具有相关性。研究人员通过机器学习算法发现了26种核心蛋白作为阿尔茨海默病的新生物标志物,特异性(87%)和灵敏度(82%)均较高。

在该研究中,研究者利用多队列分析阿尔茨海默病患者的CSF蛋白质组来去除队列的特异性效应,鉴定了一系列新型潜在生物标志物,并确定了Tau等已知的生物标志物为最佳候选物,用于评判是否为阿尔茨海默病患者。

、展望

随着世界人口老龄化加剧,阿尔茨海默病给人类社会带来的危害日趋显著。由于对阿尔茨海默病发病机制、生物标志物的了解局限,抗阿尔茨海默病药物的研发面临极大困难。极低的抗阿尔茨海默病药物研发成功率也是一个严酷事实。抗阿药物的研发在艰难摸索中前行。

美国FDA局长ScottGottlieb博士2018年2月发表声明,宣布FDA将继续推进神经疾病领域创新疗法开发,并公布了抗阿尔茨海默病药物研发新指南的草案。考虑到阿尔茨海默病的疾病进展性,对不同阶段的病人或将有不同的治疗终点,认知和日常生活功能的改善将不再是唯一标准,这将给抗阿尔茨海默病药物研发带来重大改变。

分析抗阿尔茨海默病药物的研发现状及经验教训,结合现代药物研发理论及最新技术进展,预测未来成功研发抗阿尔茨海默病药物可能将取决于下面几个方面:

1、新生物标记物的发现。早期干预有益于疾病治疗,有效的生物标记物可实现阿尔茨海默病的早期预测诊断及干预效果评价。

2、新检测手段的建立。常用的神经心理学测验仅可用于诊断已有明显病理症状的阿尔茨海默病患者,应当建立常规性的血液、神经影像学、基因测序等检测手段实现阿尔茨海默病的早期诊断。

3、新发病机制的探究。通过基础研究,探明阿尔茨海默病发病机制,有助于确立最佳干预时间及位点,提供药物研发的生物药理机制和有效靶点。

4、新研发思路的应用。阿尔茨海默病作为一种复杂的系统性退行性疾病,在药物研发中需有效运用系统生物学及网络药理的研究成果以及包括表型筛选在内的药物发现新技术。

5、新治疗药物的开发。在化学药物研发的同时,加快实现包括免疫治疗、基因治疗的生物药物研究突破,从多种药物途径预防、预测、治疗阿尔茨海默病。6、新研究方案的设计。重新思考目前阿尔茨海默病临床试验的方案设计,更多应用精准医学、转化医学的最新成果,有效选择病患人群。

7、新合作模式的构建。阿尔茨海默病治疗药物研发是一项艰巨的任务,耗时长、费用高,但预防、控制乃至治愈阿尔茨海默病的紧迫性和挑战性是人类健康事业中无法回避的一个现实问题,需要全球各政府、制药企业、学术界联手共同解决。

 

 

 

参考资料

1、郑易林等,抗阿尔茨海默病药物研发进展,药学进展,2019,43(2)100~110

2、黄龙舰等,抗阿尔茨海默病药物非临床药效学评价体系的探索,药学学报,2020,55(5)789~805

3、 Axsome Therapeutics Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for AXS-05 for the Treatment of Alzheimer’s Disease Agitation. Retrieved June 26, 2020, from http://www.globenewswire.com/news-release

/2020/06/26/2053960/0/en/Axsome-Therapeutics-Receives-FDA-Breakthrough-Therapy-Designation-for-AXS-05-for-the-Treatment-of-Alzheimer-s-Disease-Agitation.html


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