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关于化学创新药临床试验期间药学变更的一些考虑

发布时间:2020-07-27 15:39:50 | 来源:【药物研发团队 2020-07-27】
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创新药药学研究具有渐进性、阶段性和不确定性特点,其研究的深度和广度伴随临床试验的进展不能推进。常规开发模式下,原料药的研发进程领先于制剂,并遵循一定的研发规律。

由于创新药不同研究阶段的药学研究目标不同,决定了研究进程中必然伴随着大量药学变更。药学变更可能会在临床试验样品中引入质量风险,进而可能对受试者安全性和/或临床试验结果的可衔接性造成影响,故需全面审慎地评估变更引入的质量风险并开展相关研究,以支持这些变更应用于临床试验样品的制备。

鉴于创新药药学研究的阶段性、药学变更的多样性和复杂性,国家药监局药品审评中心起草了《创新药(化学药)临床试验期间药学变更技术指导原则(征求意见稿)》,公开征求意见。该指南主要分为四部分,包括概述(介绍了创新药研发一般规律、该指导原则的适用范围等)、药学变更评估一般原则(介绍了创新药药学变更评估的一般原则)、原料药变更研究(介绍了原料药变更研究的一般原则、原料药变更分类举例及研究思路)、制剂变更研究(介绍了制剂变更研究的一般原则、制剂变更分类举例及研究思路)。

尽管该指南目前尚是征求意见稿,而且正在公开征求意见中,但该指南在起草前进行了充分的调研,充分研究分析了国内外化学创新药临床试验期间药学变更的相关法律法规和技术指南、国内外化学创新药申请的现状,充分听取了外部专家意见,两次组织国内外近二十家创新药研发代表性企业对指南草案进行研讨,并进行了多次修改和完善。因此,该指南征求意见稿具有一定的现实性、权威性、指导性。

参照该指南征求意见稿,结合药物研发的一些实际经验,在此提出一些具体思路,供化学创新药临床试验期间的药学变更管理参考。

一、充分认识创新药研发规律

常规开发模式下,原料药的研发进程领先于制剂。原料药和制剂的研发通常遵循以下规律。

(一)原料药研发规律

1、早期阶段

在早期临床试验阶段,原料药的合成路线和工艺相对不成熟,对原料药理化特性和杂质行为等关键质量属性的了解有限,仅基于临床前安全性试验和相对有限的制备经验,建立初步的质量控制策略和适应其开发阶段的较宽泛的质量标准。

2、中期阶段

伴随着临床试验的推进和对关键质量属性的深入理解,基于放大生产、提高质量、完善质量控制等的需要,不断优化工艺路线、深入研究杂质行为、加强对关键理化特性的认识及其对制剂潜在影响的研究,并结合多批次的生产经验调整质量控制策略。

3、关键阶段

在支持上市的核心安全性有效性证据的临床试验关键阶段,确定拟商业化合成路线和工艺,基于系统的质量风险评估,确定关键工艺步骤和关键工艺参数范围,制定合理的过程控制和中间体控制,基于历史批次,特别是安全性试验批次、关键临床试验批次生产信息、质量特性、稳定性研究结果等,完善原料药质量标准、包装、贮藏条件和有效期/复验期等。

(二)制剂研发规律

1、早期阶段

在早期临床试验阶段,基于对药物自身理化特性、安全性和有效性的有限了解,通常会选择处方工艺相对简单的制剂形式进行开发,基于临床前安全性试验和相对有限的制备经验,建立适应其开发阶段的较宽泛的质量标准,基于有限的稳定性、相容性、配伍研究信息,初步确定制剂的包装、贮藏条件和临床用法。

2、中期阶段

随着临床试验的推进,获得初步的人体数据,对于药物自身特性和体内行为有了一定的认识,并初步积累了生产经验,在此基础上优化剂型、规格和处方工艺,加强制剂处方工艺和降解杂质研究,根据已有的认知和信息完善质量控制。

3、关键阶段

在支持上市的核心安全性有效性证据的临床试验关键阶段,基于较充分的人体安全性和有效性信息、生产信息,确定拟商业化剂型、规格和处方工艺,进行系统的质量风险评估,确定关键工艺步骤和关键工艺参数,制定合理的过程控制和中间体控制,基于历史批次,特别是安全性试验批次、关键临床试验批次信息和稳定性、相容性、配伍研究结果,完善制剂质量标准、包装、贮藏条件、有效期和临床用法等。

二、风险管理贯彻始终

在不同研发阶段创新药的药学变更是大量的、必然的,而且具有阶段性、多样性和复杂性,任何一项药学变更都可能会在临床试验样品中引入质量风险,进而可能对受试者安全性和(或)临床试验结果的可衔接性造成影响,可能导致研发进程延迟,甚至可能导致研发失败。因此,对于临床试验期间任何一项药学变更都应当进行充分评估,分析变更的原因、变更的事项、变更的程度以及变更的必要性和可行性,明确变更的目的、理由和依据,结合品种特点和具体变更内容,应用风险管理工具和方法,对变更风险进行评估,分析变更对临床试验样品质量、受试者安全性、临床试验结果可衔接性的影响,对风险进行识别、估测、评价,在此基础上判断变更为重大变更还是一般变更,并开展相应的研究工作,选择风险管理技术,对风险管理效果进行评估,以最小的成本和代价获得最大的安全保障,杜绝任何随意变更、不必要的变更、不可行的变更、目标不明确的变更、没有充分理由和依据的变更、没有控制措施的变更、效果不可评估的变更,始终将风险管理贯穿于药物研发全过程、药品全生命周期。

此外,药学变更往往不是独立发生的,如生产场地变更可能同时伴随生产设备及生产设施的变更,处方变更可能伴随或引发药品质量标准变更等。对于多个变更同时发生并存在关联的情况,可按照该指南征求意见稿及国家药监局已颁布的《新药I期临床试验申请技术指南》和《创新药(化学药)III期临床试验药学研究信息指南》的基本思路分别开展研究,总体上可按照技术要求较高的变更类别开展相关变更支持性研究工作,并关注多项变更可能的叠加影响。

三、遵循风险评估原则

在临床试验期间发生药学变更时,应遵循风险评估原则,结合变更拟发生的临床试验阶段、品种特点、对药物已有认知以及针对变更的初步研究等,科学地评估变更可能产生的影响,合理地设计变更研究方案,有效地采取预防和控制措施。

对临床试验期间药学变更进行风险评估应当遵循的基本原则是:凡涉及产品(原料药和制剂)关键质量属性和关键工艺参数、生产过程控制、产品质量控制、产品质量、受试者安全、临床试验结衔接等的药学变更都属于重大变更,都应当按照最高风险等级对相关变更风险进行评估、识别和控制,将风险降至最低、控制在可接受的范围之内。

总之,根据药学变更对临床试验受试者安全性、临床试验结果可衔接性影响的可能性大小,可将临床试验期间的药学变更分为重大变更和一般变更。重大变更是指经评估可能显著影响临床试验样品的质量,进而可能对临床试验受试者的安全性或临床试验结果的可衔接性产生明显影响的变更,应当审慎地评估重大变更带来的风险,并开展相关研究,以支持变更应用于临床试验样品的制备。一般变更是指可能对临床试验样品的质量、临床试验受试者的安全性以及临床试验结果的可衔接性无明显影响的变更,对于一般变更,可酌情开展相关研究。

(一)根据临床试验所处的阶段对药学变更进行风险评估应当遵循的基本原则

药学变更贯穿于药品研发的各个阶段,早期阶段发生变更的可能性较高。通常,在创新药研究进程中,越是研究后期发生的变更,越需要开展细致深入的研究,以证明变更的可接受性。创新药在完成支持上市的关键临床研究后,应尽量避免发生重大药学变更。

1、在早期临床试验阶段,药物的人体安全性尚未完全确立,需主要结合非临床安全性评价结果和早期临床试验方案评估药学变更对受试者安全性可能产生的影响,如原料药生产工艺变更可能会引入新杂质,制剂生产工艺变更可能会引起药物体内行为和暴露量的变化等。

2、在关键临床试验阶段,受试者数量增加、试验数据更多积累,且该阶段临床试验结果是产品上市时风险利益比评估的主要依据,因此这个阶段发生的药学变更除需要关注受试者安全性外,还需兼顾临床试验结果的可衔接性,如基于II期临床试验结果确定给药剂量,在III期临床试验阶段拟增加新的规格,需要根据产品的特性,通过体外研究(药学相关对比等)和(或)体内试验(如BE、PK等)来评估新规格同原规格之间的可衔接性。

(二)根据变更所涉及的受试人群对药学变更进行风险评估应当遵循的基本原则

临床试验涉及的受试人群不同,变更可能产生的风险不同。如变更原料药的生产工艺引入了遗传毒性杂质,对于健康受试者而言,则安全性风险较高;而对于特定受试者(如晚期肿瘤患者)而言,基于获益-危害分析,则风险相对可以接受。同样的处方变更,如用于儿童受试者,则需要审慎评估变更后的辅料种类和用量是否适用于儿童人群,是否会产生安全性风险。

(三)根据品种特点对药学变更进行风险评估应当遵循的基本原则

药物结构/组分和制备工艺的复杂性也是风险评估中需要考虑的重要因素,如相比于小分子化合物,高分子聚合物、合成多肽、多糖、生物来源提取物等结构/组分较为复杂的化合物发生工艺变更时,评估变更产生的影响可能相对困难,对于风险的把控能力相对较弱或者风险评估的不确定性较强。对于特殊制剂(如脂质体、微球等),处方工艺变更产生的影响可能无法仅通过药学对比来证明,有些情况下须进行体内桥接试验和(或)必要的非临床安全性试验来综合评估。此外,不同给药途径,自身的安全风险也不同,如注射剂相比固体口服制剂需充分考虑无菌相关风险。

(四)由于已有认知的局限性,对临床试验期间药学变更风险进行评估应当遵循的基本原则

临床试验期间药学变更管理属于药品全生命周期管理的一部分,通常研究工作越系统、深入,积累的研究数据越充分,对于变更可能产生的影响评估越科学。基于创新药药学研究循序渐进的一般规律,临床试验期间对于产品的关键质量属性的认知(如杂质谱研究、原料药理化特性对制剂质量和体内行为的影响等)可能存在局限性,临床试验阶段的变更研究也可能存在一定的局限性。对于某些潜在影响可能较大、有限数据难以评估其可能风险或者无法通过简单药学对比证明其前后质量一致的变更,基于风险考虑,应将其作为重大变更,开展深入研究,积累更充分的数据。

四、临床试验期间的原料药变更管理

(一)原料药变更研究的一般原则

对于原料药变更更,需结合其对相应制剂质量的影响开展评估和研究。需重点从变更对于原料药关键理化特性和杂质行为等的影响展开。影响制剂性能的原料药关键理化特性改变,可能导致试验药物在受试者体内行为的改变,进而影响变更前后临床试验结果(数据)的可衔接性,也可能增加受试者安全性风险;杂质种类和水平产生变化,可能增加临床试验预期/非预期不良反应的风险,给受试者带来安全隐患。

1、涉及关键理化特性的变更

原料药的晶型、粒度及分布、微观形态、密度、溶解性等关键理化特性改变可能会对临床试验药品质量产生影响。这些理化特性往往与原料药的最终纯化(或成盐、结晶)工艺、分离方式、干燥、粉碎、混合等操作步骤密切相关。

某些情况下,待精制物料中杂质的显著变化,也可能导致原料药关键理化特性的改变。因此,相关工艺变更后,需基于风险评估对变更前后原料药的关键理化特性进行对比,酌情进行稳定性研究,必要时重新进行结构确证。

当变更后原料药的关键理化特性发生改变时,需充分评估其对制剂工艺(如流动性、可压性、混合均匀性、溶解性等)和制剂性能(如口服固体制剂的溶出、崩解、含量均匀度等)的影响,根据风险评估结果开展研究,必要时还需考虑进行相应制剂体内桥接研究。

2、涉及杂质行为的变更

原料药中杂质种类和杂质水平是影响临床试验药品安全性的重要因素。杂质通常来源于生产工艺(如溶剂、试剂、催化剂,起始物料引入和工艺副反应产生的杂质等)和自身降解等。原料药生产场地、合成路线、合成工艺及控制、包装及贮存条件等的改变均可能导致杂质种类和杂质水平的改变,需要对比变更前后中间体或原料药中杂质种类和水平,包括有关物质、残留溶剂、无机杂质、重金属杂质、元素杂质、潜在遗传学毒性杂质、亚硝胺类杂质等,并酌情开展稳定性研究。所采用的杂质检查方法应可有效地分离和检测变更后样品中的潜在杂质。临床试验用样品的杂质水平不得超过动物安全性试验数据所支持的相应杂质的水平;临床试验用样品中潜在的遗传毒性杂质、亚硝胺类杂质、毒性溶剂、溶剂、金属催化剂等残留需符合相关指导原则(如ICHM7/S9、Q3C等)的要求。如有例外,需提供相应的安全性支持依据。

(二)临床试验期间原料药变更分级分类研究管理

临床试验期间常见的原料药变更主要有生产场地、生产工艺、质量标准、包装容器、贮藏条件等变更,应遵照上述原则对变更进行评估,识别风险源和风险等级,确定变更的风险类别(重大变更或一般变更),按照不同变更情况和风险类别制定研究方案和风险控制措施,开展相关研究。

1、原料药生产场地变更

原料药生产场地变更是指临床试验用原料药的生产和(或)包装场地地址变更。此类变更需对变更前后工艺路线、工艺操作、批量、生产设备等的差异进行对比,如伴随生产场地变更的同时发生了这些变化,需综合考虑这些变化对原料药杂质种类或水平、关键理化特性等的影响,对场地变更前后的中间体和(或)原料药进行全面质量对比和稳定性研究,同时评估对制剂质量的影响。如中期阶段和关键期阶段的生产规模(中试到工业化、商业化生产)变更伴随的生产场地变更属于重大变更(在早期临床试验阶段变更简单化学合成小分子生产场地的变更除外),伴随生产规模和生产场地变更的关键生产设备的不同工作原理属于重大变更;不涉及关键质量属性和关键工艺参数的单纯原料药包装场地变更属于一般变更。

如采用多个生产场地生产关键中间体或原料药,需关注不同场地间样品质量的一致性。

2、原料药生产工艺变更

原料药生产工艺变更一般包括:生产路线变更(如缩短、延长或改变生产路线等)、生产条件变更(如物料、投料量、反应温度、反应时间、搅拌时间、后处理方式、精制条件、干燥方式等)。此类变更可能会对原料药杂质和理化特性产生影响。一般而言,越接近合成路线最后一步反应(限于形成或断裂共价键的反应)的变更越可能影响原料药质量,进而对相应临床试验药品的性能和质量产生影响。

在全面评估当前变更步骤杂质行为和分析方法适用性的情况下,可对比评估变更涉及到的中间体的质量,如无差异,则可认为等同;如存在差异,则需顺延评估下一个中间体,直至认为等同。

当发生原料药生产工艺变更时,需对发生变更的工艺步骤进行详细评估和研究,对变更前后该步骤中间体及后续中间体和(或)原料药进行全面对比,关注变更前后原料药中杂质谱的分析(反应副产物以及新增毒性试剂、溶剂、催化剂等)、杂质转化清除研究结果,必要时调整杂质控制策略。

当最后一步纯化/成盐及其后续工艺步骤发生变更时,需比较变更前后产物质量和原料药质量,必要时还需比较原料药变更前后生产的制剂产品的性能和质量来综合评估变更对临床试验药品的整体影响,某些情况下还需考虑进行相应制剂体内桥接研究。

通常情况下,经过分析评估,可能对原料药杂质行为和关键理化特性以及对制剂质量产生明显影响的原料药生产工艺变更属于重大变更,如改变原料药合成路线、改变原料药制备方式、变更关键工艺参数、删减质量标准关键分析检查项目、放宽关键检查项目的可接受范围、变更关键检查项目分析方法、改变影响产品质量的关键包装材料、放宽贮藏条件等都属于重大变更。而对原料药杂质行为和关键理化特性不产生明显影响的原料药生产工艺变更属于一般变更,如将原起始物料的合成路线原封不动地纳入原料药生产中(延长原料药合成路线)、不影响原料药质量的溶剂、试剂、催化剂等的删减或用量调整、不影响原料药质量的批量放大(如在工业化或商业化阶段的批量放大)、非安全性原因增加检查项目和收紧可接受限度、在已有的方法学验证范围之内或新的方法验证得出相当或更好的验证结果的分析方法改变等都属于一般变更。

3、原料药分析方法变更

原料药分析方法改变时,需对方法变更前后的检测能力进行对比和验证,如有必要,需采用新旧方法对动物安全性试验用样品和(或)临床试验样品进行检验对比并重新评估安全性依据是否充分。原则上,分析方法变更的检测能力不应低于变更前。

4、原料药包装材料和贮藏条件变更

原料药包装材料的改变、贮藏条件的改变,尤其是放宽贮藏条件,可能会影响原料药的稳定性,故一般需提供充分的稳定性研究数据,以证明变更原料药包装材料和贮藏条件后对原料药无负面影响。

五、临床试验期间的制剂变更管理    

(一)制剂变更研究的一般原则

对于制剂变更,需重点从变更对药物的制剂性能、安全性相关指标的影响来展开研究。制剂性能发生改变,可能导致试验药物在受试者体内行为的变化,进而影响变更前后临床试验结果的可衔接性,也可能增加受试者安全风险;杂质种类和水平或其他安全性相关指标发生变化,可增加临床试验预期/非预期不良反应的风险,给受试者带来安全隐患。

1、涉及制剂性能的变更

药物的制剂性能是指为达到预期用途所具备的制剂学特性组合,是原料药理化性质、处方设计、辅料功能性、生产工艺、包装、贮藏等多方面综合作用的结果。

不同剂型的制剂性能可用不同的指标来表征,如片剂的可评价指标包括硬度、崩解时限、溶出度/释放度、含量均匀度等。

一般而言,变更制剂剂型、规格、处方、生产工艺、包装和贮藏条件等都有可能会对制剂性能产生影响,在变更研究中需结合药物性质、剂型特性、处方工艺特点以及变更的具体情况评估变更对制剂性能可能产生的影响,根据风险评估结果,选择适宜的制剂性能相关指标开展变更支持研究,必要时还需考虑进行制剂体内桥接研究。

2、涉及安全性相关指标的变更

(1)涉及杂质行为的制剂变更

杂质种类和杂质水平是影响临床试验药品安全性的重要因素。制剂的杂质通常来源于原料药和辅料引入杂质、外来物迁移(生产组件、包装相容性杂质)以及降解杂质,而降解杂质可包括原料药的降解杂质、原料药与辅料和(或)内包材的相互作用杂质。制剂杂质研究需重点关注制剂工艺和贮藏过程中的降解杂质。

一般而言,制剂生产场地、处方、生产工艺、包装和贮藏条件等的变化均可能导致杂质种类和杂质水平的改变。需结合药物性质、剂型特性和处方工艺特点分析评估具体变更内容是否可能引起杂质行为的变化(如引入新杂质、导致新的降解趋势等),对比变更前后制剂中间体和(或)终产品中的杂质种类和水平,包括有关物质、异构体、残留溶剂(如适用)、潜在遗传毒性杂质、元素杂质、亚硝胺类杂质等,并酌情开展制剂稳定性研究。所采用的杂质检查方法应能对变更后的样品中的潜在杂质进行有效地分离和检测。

原则上,临床试验用样品的杂质水平不得超出动物安全性试验数据所支持的相应杂质的水平;临床试验用样品中残留溶剂(如适用)、潜在遗传毒性杂质、元素杂质、亚硝胺类杂质等应符合相关指导原则(如ICH Q3C、M7/S9等)的要求。如有例外,需提供相应的安全性支持依据。

(2)其他安全性相关指标

对于注射剂、吸入制剂、植入剂等,还需关注变更对其他制剂安全性相关指标的可能影响,如无菌、细菌内毒素(或热原)、微生物、不溶性微粒、可见异物、渗透压摩尔浓度等。需确保变更后产品的相关指标仍符合安全性要求。

(二)临床试验期间制剂变更分级分类研究管理

临床试验期间常见的制剂变更主要有生产场地、处方、辅料工艺、生产工艺、质量标准、包装容器系统、贮藏条件、剂型和规格等变更,应遵照上述原则对变更进行评估,识别风险源和风险等级,确定变更的风险类别(重大变更或一般变更),按照不同变更情况和风险类别制定研究方案和风险控制措施,开展相关研究。

1、制剂生产场地变更

制剂生产场地变更是指临床试验用制剂的生产和包装场地地址的变更。制剂生产场地变更需关注不同场地间的处方、生产工艺、生产设备、批量等的差异。如果伴随生产场地变更的同时发生这些变更,需综合评估如上变更对制剂性能、杂质行为和其他安全性相关指标的影响,选择适宜的制剂性能相关指标、安全性相关指标对场地变更前后产品进行全面质量对比,并酌情开展稳定性研究。如采用多个生产场所生产制剂中间体或制剂终产品,需关注不同场地间样品质量一致性。无菌制剂生产场地变更原则上不得降低产品的无菌保障水平。

中期阶段和关键期阶段的生产规模(中试到工业化、商业化生产)变更伴随的生产场地变更属于重大变更(在早期临床试验阶段,采用常规处方工艺的普通口服制剂可除外),伴随生产规模和生产场地变更的关键生产设备的不同工作原理属于重大变更;不涉及关键质量属性和关键工艺参数的单纯制剂包装场地变更属于一般变更。

2、制剂处方变更

制剂处方(包括附带专用溶剂的处方)变更一般包括辅料供应商/型号/级联、辅料种类、辅料用量变更等。

制剂的此类变更可能会影响辅料功能性或脂剂过程物料的可加工性,进而影响制剂性能,也可能引入新的杂质或其他安全性隐患,进而影响受试者安全性。

对于口服固体制剂而言,如果改变填充剂的粒度,可能会影响混合物料的流动性和混合均匀性,甚至引起混合物料发生分层,从而影响产品的含量均匀度;如果改变某些功能性辅料(如聚山梨酯等表面活性剂)的型号或用量,可能会改变制剂的溶出行为,从而改变药物的体内行为,影响受试者安全性或临床试验结果的前后可衔接性;对于处方变更涉及使用新辅料、常见辅料的新用途、常见辅料的超常规用量时,还应关注辅料种类/用量安全性、辅料所引入杂质或其他因素的安全性。

发生此类变更,需结合药物性质、剂型特性以及是否涉及关键辅料变更(对溶出、释放或体内吸收起关键作用的辅料)评估变更对制剂的影响,必要时重新开展原辅料相容性研究,选择适宜的制剂性能相关指标、安全性相关指标对处方变更前后产品进行全面质量对比,酌情开展稳定性研究,必要时还需结合临床试验方案开展相应的配伍稳定性研究(如适用)。

在药学对比研究结果显示变更前后制剂质量存在显著差异,或仅通过药学比较研究无法评估变更对制剂质量的潜在影响时,需结合当前临床试验阶段以及临床试验方案考虑制剂体内桥接研究和(或)非临床安全性研究。

对于附带专用溶剂的处方变化,需结合其配伍后制剂质量的影响进行相关考察。

通常情况下,可能对制剂质量产生明显影响的处方变化(如关键辅料种类/型号/用量的显著变化等)、变更注射剂附带专用溶剂处方组成等的制剂处方变更属于重大变更。在对制剂稳定性无不良影响的情况下,增加、删除或替换着色剂或矫味剂种类或用量、增加非功能性片剂包衣、调整非功能性片剂包衣组成等属于一般变更。

3、制剂辅料工艺及控制变更

此类变更包括辅料制备工艺变更(针对新辅料)、质量标准变更等。新辅料制备工艺发生变更时,可参考原料药变更评估和研究原则进行变更支持性相关研究。

通常情况下,变更可能影响制剂性能的辅料内控标准(如辅料粒度及分布影响制剂体外溶出时)以及新辅料的制备工艺、生产路线、生产条件、质量标准、包装材料和容器、贮藏条件等辅料工艺及控制变更属于重大变更。对制剂性能和安全性相关指标不产生明显影响的辅料工艺及控制变更属于一般变更。

4、制剂生产工艺变更

制剂生产工艺变更一般包括变更制剂生产工艺(如工艺原理、工艺操作、工艺参数等)、变更制剂生产过程控制方法及限度(如中间体质量标准、过程检验项目等)、变更生产设备、变更生产规模等。

制剂生产工艺变更可能会对制剂性能、杂质行为和其他安全性指标产生影响,影响程度与制剂生产工艺的复杂程度、变更是否涉及与产品质量相关的关键步骤工艺等相关。

变更制剂工艺时,需根据药物性质、剂型特性(品种特点)以及变更是否涉及制剂生产工艺的关键环节或重要参数,选择合适的指标全面对比评估工艺变更对制剂性能的影响,必要时还需考虑进行变更前后制剂体内桥接研究。如生产工艺变更引起杂质行为的变化,需分析原因,评估已有分析方法的适用性,评估并更新杂质的安全性依据,酌情开展稳定性研究,必要时还需结合临床试验方案开展相应的配伍稳定性研究。

通常情况下,改变工艺原理(如干法制粒和湿法制粒的替换等)、变更关键步骤工艺操作或参数等可能影响制剂性能或杂质行为或安全性指标的制剂工艺变更属于重大变更。在不影响制剂质量的前提下,微调制剂工艺参数、不影响制剂质量的批量放大以及在对体内行为无潜在影响的前提下(如新形状速释片产品的溶出曲线与旧产品相似)、改变速释片形状(如圆形变为椭圆形)等变更属于一般变更。

5、制剂质量标准变更

制剂质量标准的变更一般包括检查项目、分析方法和可接受限度的变更,这些变更可能会导致与质量相关的制剂性能、安全性风险识别能力或检测能力的变化。通常与制剂性能、杂质行为和其他安全性指标相关的检测项目的增加/删减、检测方法的改变、限度的放宽,对制剂质量控制的影响较大。分析方法改变时,需对方法变更前后的检测能力进行对比研究,如有必要,需采用新旧方法对动物安全性试验用样品和(或)临床试验用样品进行检验对比,并重新评估杂质安全性依据是否充分,原则上分析方法变更后的检测能力不应低于变更前。

创新药早期阶段对所开发品种的了解和认识有限,需注重检验数据的积累,在无充分数据支持的情况下,不建议删减检查项目或放宽超出安全性支持的限度。

通常情况下,删减关键检查项目、放宽安全性或制剂关键性能相关检测项目的可接受限度(如放宽杂质限度、放宽溶出度限度等)、改变关键检查项目的分析原理(如NIR代替HPLC测定含量)等制剂质量标准变更属于重大变更。非安全性原因的收紧可接受限度及增加检查项目、在已有的方法学验证范围之内或新的方法验证得出相当或更好的验证结果的分析方法改变等制剂质量标准变更属于一般变更。

6、制剂包装容器系统变更

制剂包装容器系统变更包括包装类型变更、来源/材质/规格)包括尺寸、形状)变更等。

制剂包装容器系统是制剂的重要组成部分,通常起保护药物的功能,如避光、避湿、避免污染等,部分还具有递送药物功能(如吸入制剂的包装容器系统等)。变更制剂包装容器系统可能会影响包装系统功能性和制剂稳定性,其影响程度与药物性质、制剂的给药途径、剂型处方工艺特点、制剂包装容器系统预期功能以及药物和包装材料之间的相互作用的可能性相关。原则上,制剂包装容器系统的变更不应给制剂带来负面影响。

制剂包装容器系统变更时,需充分评估变更后包装容器系统保护药物功能和递送药物功能功能性变化以及药物和包装材料之间的相互作用的可能性。选择适宜的指标对新包装容器系统的功能性、制剂的稳定性进行考察,如递送药物功能评价指标,可考虑如递送剂量均一性、空气动力学粒度分布、可抽取体积等。多剂量包装产品酌情开展使用中的稳定性研究。对于无菌制剂,还需关注变更包装容器系统可能引起的包装密封性变化风险。

通常情况下,变更后的包装容器系统可能影响给药或递送剂量准确性(如定量吸入器的阀门或驱动器的改变)、变更为保护性能下降的包装容器系统、变更后的包装可能与制剂发生相互作用、由于安全性原因使用保护性的包装容器系统变更属于重大变更。变更后的包装容器系统可提供相同或更好的保护的非安全性原因的包装容器系统变更属于一般变更。

7、制剂贮藏条件变更

在创新药早期开发阶段,可获得的制剂稳定性研究数据十分有限,通常会选择较为保守的贮藏条件。随着稳定性数据的积累以及对制剂认知的不断丰富,会逐渐确定更为适宜的制剂贮藏条件。

制剂贮藏条件的改变,可能会影响制剂的稳定性,故一般需提供充分的稳定性数据,以证明变更贮藏条件后对制剂产品无负面影响。

通常情况下,由于安全性原因严格贮藏条件的变更属于重大变更。

8、剂型和规格变更

剂型变更可能对产品安全性和质量产生较显著的影响,通常应视为重大变更。

对于早期临床试验阶段采用常规处方工艺生产的普通口服制剂,按照原规格处方等比例变化设计的新增规格,如果制剂性能、安全性相关指标及稳定性未发生明显变化,可视为一般变更,否则应视为重大变更;但对于脂质体、气雾剂、透皮贴剂、缓控释制剂等特殊制剂而言,规格变更对制剂的影响风险较高,通常应视为重大变更。

剂型、规格发生变更时,通常伴随着处方、工艺的变更。总体上,剂型、规格变更研究思路与处方工艺变更类似。

9、特殊制剂变更

定量吸入至肺部的气雾剂和粉雾剂、非均相无菌制剂、缓控释制剂等特殊制剂、特殊工艺和复杂工艺、非常规灭菌工艺药学变更,其对临床试验样品的潜在影响的体外评估手段可能有限,需在遵照化学创新药临床试验期间药学变更原则研究思路的基础上,结合产品自身特点开展更多充分的变更研究工作,获得更多的变更支持性数据。

六、在临床试验期间生物药剂学分类IV药物口服固体制剂处方工艺优化变更的考虑

生物药剂学分类IV是低水溶性、低渗透性药物。在创新药研发早期阶段,由于认知的局限性,对这类药物的口服固体制剂的处方工艺研究也非常有限,一般采用常规工艺处方制成常规制剂进行临床试验。随着研究的不断深入,临床试验数据的不断积累,也为这类药物口服固体制剂的工艺处方优化提供了依据。

对这类药物制剂的工艺处方优化思路主要是增加溶解性、提高溶出度、促进渗透性,常采用微粉化、固体分散体、环糊精包合、pH调节剂、促渗剂、表面活性剂等方法:

(一)微粉化

药物粉体颗粒的微粉化是一种快速有效的改善药物溶出度,提高生物利用度的技术。药物微粉化后可以增加药物的比表面积,增大药物的溶出速率,提高吸收速率,从而提高生物利用度。

(二)固体分散体

固体分散体是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。作为一种药物制剂的中间体,固体分散体可以增加难溶性药物的溶出度和提高生物利用度、延缓药物释放、增加药物稳定性和液体药物固体化等用途。

在药物制剂领域,固体分散体的载体材料多采用一些水溶性、水不溶性聚合物或肠溶性聚合物、糖类,以及脂质类材料等,从而实现增加药物溶出、延缓释放,以及改善药物稳定性和掩味等不同作用。

固体分散体中药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态存在。高度分散状态是增加药物溶出的基础,但同时也带来固体分散体老化的问题。

对于难溶性药物而言,利用水溶性载体制备的固体分散物,如常用PEG6000,不仅可以保持药物的高度分散状态,而且对药物具有良好的润湿性,这在提高药物溶解度、加快药物溶出,从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义。

1、载体材料

载体材料的性质对固体分散体的性质有很大影响,载体材料应该具有无毒、无致癌性、不影响药物稳定性、不与药物发生化学变化、不影响药物的药效与含量监测等基本性质。

常用的固体分散体载体材料可以分为:水溶性载体材料,包括聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、表面活性剂、有机酸、糖与醇等;难溶性载体材料,包括乙基纤维素、渗透型和水不溶型丙烯酸树脂等;肠溶性载体材料,包括肠溶型纤维素衍生物和丙烯酸树脂等。近年来,一些新型载体材料在固体分散体的制备中得到广泛的研究和应用,如共聚维酮、Soluplus等。

2、制备

固体分散体的制备常用的方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂喷雾冷冻干燥法和研磨法等。

(1)熔融法

将药物与载体材料混合熔融后迅速冷却成固体,再将该固体在一定温度下放置成为易碎物,例如滴丸。该法适合对热稳定的药物和难溶于有机溶剂、熔点低的载体材料(如PEG、枸橼酸、糖等)。热熔挤出法是目前工业化生产的适用技术。

(2)溶解法

将药物和载体共溶于有机溶剂中挥干溶剂,使药物与载体材料同时析出,经干燥即得到药物与载体材料混合成的固体分散体。该法适合于易挥发、热不稳定、易溶于有机溶剂的药物和载体材料。

3、检测

通常可以采用热分析法,如差示扫描量热法(DSC)、差热分析法(DTA)、X射线衍射法、红外光谱法(IR)和光学显微镜法等技术分析药物存在状态和检测鉴定固体分散体的形成。

(三)环糊精包合

环糊精包合物是一种药物制剂的中间体,将药物分子包嵌在环糊精的空穴内,具有很多重要意义,包括:增加药物的溶解度和溶出度,液体药物的粉末化和防止挥发,掩盖药物的不良气味和降低刺激性,提高药物的稳定性,以及制备缓控释制剂等。

环糊精(CD)是淀粉经酶解环合后得到的由6~12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖。用于形成包合物的环糊精通常为ɑ-、β-和γ-环糊精,对应为6、7和8个葡萄糖分子。

1、包合技术

环糊精包合物的制备技术有饱和水溶液法、研磨法、超声波法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、液-液或气-液法等。

2、包合物的验证

常用理化分析方法验证环糊精包合物的形成,如X-射线衍射法、红外光谱法、核磁共振谱法、荧光光谱法、圆二色谱法、热分析法、薄层色谱法、紫外分光光度法。

(四)pH调节剂

对于难溶性、溶出pH依赖性的弱碱或弱酸性药物,可以考虑在口服固体制剂处方中加入有机弱酸或有机弱碱的方法,提高药物的溶出。

(五)促渗剂

低渗透性药物口服吸收较差,生物利用度较低。近年来,科研人员通过对促渗剂(如辛酸钠)的研究,使低水溶性、低渗透性的多肽类药物口服给药成为可能。

辛酸钠作为药用辅料被收载于2020年版中国药典第四部。辛酸钠的分子量为166.19,它是一种白色结晶性粉末,易溶解于水。

(六)表面活性剂

表面活性剂是指加入少量能使其溶液体系的界面状态发生明显变化的物质。这类物质具有固定的亲水亲油基团,在溶液的表面能定向排列。表面活性剂的分子结构具有两性:一端为亲水基团,另一端为疏水基团;亲水基团常为极性基团,如羧酸、磺酸、硫酸、氨基或胺基及其盐,羟基、酰胺基、醚键等也可作为极性亲水基团;而疏水基团常为非极性烃链,如8个碳原子以上烃链。表面活性剂分为离子型表面活性剂(包括阳离子表面活性剂与阴离子表面活性剂)、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂、复配表面活性剂、其他表面活性剂等。

凡是溶于水能够显著降低水的表面能的物质称为表面活性剂(SAA)或表面活性物质。

表面活性剂通过在气液两相界面吸附降低水的表面张力,也可以通过吸附在液体界面间来降低油水界面张力。许多表面活性剂也能在本体溶液中聚集成为聚集体。

表面活性剂的作用原理是通过分子中不同部分分别对于两相的亲和,使两相均将其看作本相的成分,分子排列在两相之间,使两相的表面相当于转入分子内部。从而降低表面张力。由于两相都将其看作本相的一个组分,就相当于两个相与表面活性剂分子都没有形成界面,就相当于通过这种方式部分的消灭了两个相的界面,就降低了表面张力和表面自由能。

在制药领域,表面活性剂能使药物分布均匀,降低皮肤或粘膜与药物之间的表面张力,促进药物通过组织进行扩散,因而在制药学中得到广泛应用。

表面活性剂是制药工业中重要的添加剂,常被用作药物载体、药物的分散乳化剂、增溶剂、润湿剂、稳定剂、释放剂、吸收促进剂等。

在片剂处方中加入适量的表面活性剂,可提高片剂的润湿性能,使片剂较快崩解,增大药物的溶出。在片剂处方中常用的表面活性剂主要有十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、吐温80、溴化十六烷基三甲胺、硬脂醇磺酸钠等。此外,羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等也具有表面活性剂的作用功能。


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