近日，CDE在其官网公开征求《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则》意见，其中涉及抗肿瘤药物临床试验的扩展队列无缝设计，是我国监管部门发布的首个涉及扩展队列无缝设计的技术指南。尽管该技术指导原则目前还处于征求意见阶段，但该技术指导原则的起草小组是由药品审评专家、临床医学专家及学术界、制药工业界和监管机构代表共同组成，草案经过多次研讨、修改形成征求意见稿，对抗肿瘤药物的临床试验设计，特别是扩展队列无缝设计具有重要的指导意义。

该指导原则征求意见稿分为四个部分，第一部分为引言，主要阐述了该指导原则制定的背景、目的和应用范围内；第二部分为疗效终点，主要阐述了目前抗肿瘤药物临床试验最常用的疗效终点，包括总生存期、客观缓解率、无进展生存期等。同时阐述了评价疗效终点中需要关注的统计学问题；第三部分为探索性试验，主要阐述了抗肿瘤药物探索性临床试验中常用的试验设计，包括剂量探索设计、单臂试验和首次人体队列扩展；第四部分为确证性试验，主要阐述了抗肿瘤药物确证性临床试验中的一般考虑，并介绍了II/III期无缝设计、生物标记物引导的设计和主方案设计等新颖的临床试验设计。

近年来，美国FDA已经批准了多个临床试验采用扩展队列无缝设计的抗肿瘤药物上市。美国FDA于2018年8月发布了《扩展队列：用于首次人体临床试验以加速抗肿瘤药物和生物制剂的开发》指南草案，为抗肿瘤药物临床试验设计提供参考，对于促进抗肿瘤药物研发、加快抗肿瘤药物上市具有极其重要的里程碑意义。

鉴于药物研发技术和药品审评监管手段的快速发展以及不断发展的临床用药需求，我国药监局已明确在药物研发中适用WTO、ICH、FDA、EMA相关规范和技术指南；新修订并已实施的《药品注册管理办法》对突破性疗法、优先审批、附条件上市等作出了明确规定，这些法规和政策使在我国开展抗肿瘤药物扩展队列无缝设计临床试验、加快临床急需的新药审评审批和上市成为可能。

然而，尽管扩展队列无缝设计具有可以加快抗肿瘤药物上市等巨大优势，但扩展队列无缝设计必须具备限制性前提条件，而且涉及自适应设计和主方案设计等复杂的新方法、新策略和新技术，对申办方、研究者、研究机构、统计方、各合同研究组织、独立监查机构、伦理审查机构等整个研发团队的要求极高，必须与监管部门保持密切沟通交流，并得到监管部门的认可，必要时还应设置中心伦理委员会，以及时审查临床试验中的伦理相关事宜。因此，必须充分考虑抗肿瘤药物的特点和研发团队的具体情况，科学、合理地选择扩展队列无缝设计开展抗肿瘤药物临床试验。

通过对国内外涉及扩展队列无缝设计相关指南和应用案例的深入研究，充分领会其核心思想、基本原则及抗肿瘤药物临床试验设计的一般规律、主要方法和基本要求，整理了抗肿瘤药物临床试验扩展队列无缝设计要略，供开展抗肿瘤药物扩展队列无缝临床试验参考。

一、充分理解抗肿瘤药物临床试验的主要特点和一般规律，准确把握抗肿瘤药物临床试验设计基本原则

由于肿瘤通常是严重危及生命的疾病，临床用药很大程度上存在未被满足的需求，所以抗肿瘤药物的临床研发有其特殊性，如早期临床试验以患者为研究对象，而不是健康受试者；某些情形下利用单臂试验结果申请注册上市等。因此，应当针对不同肿瘤适应症，制定不同的临床研发策略，探索性试验和确证性试验在不同的研发项目计划中要达到的目的与作用也会不同。临床试验设计是决定研发成功与否的重要因素之一。良好的试验设计不仅有助于达到试验目的，同时还能提高研发效率。

抗肿瘤药物临床试验既具有一般药物临床试验的共性，也具有不同于其他药物的特点，我们应当充分理解抗肿瘤药物临床试验的主要特点和一般规律，准确把握抗肿瘤药物临床试验设计基本原则，科学合理设计抗肿瘤药物临床试验方案。

（一）抗肿瘤药物临床试验研究对象的特点

抗肿瘤药物临床试验的受试者选择面较窄，通常新的抗肿瘤药物临床试验首先是在对标准治疗无效或失败的患者中进行，在获得对二、三线患者的肯定疗效后，再向一线治疗推进。在临床上已经具备公认有效的标准治疗方法的情况下，肿瘤患者应当首先采用标准治疗方法作为一线治疗。只有在标准治疗失败或者复发时，才可以考虑将患者纳入抗肿瘤新药临床试验。然而，既往治疗中药物暴露引发的耐药机制可能造成对试验药物的重叠耐药，可能导致所预期的药物疗效明显降低。

一般情况下，非抗肿瘤药物I期临床试验选择健康自愿者作为受试者，没有疗效观察指标。而抗肿瘤药物往往伴随较大的不良反应，而且健康受试者不能真实反映药物在患者中的安全性和有效性。为避免健康受试者遭受不必要的损害，初次进入人体的抗肿瘤药物I期临床试验应选择患者作为受试者，这样也有可能在此阶段同时观察药物的疗效，而不仅限于耐受性和药代动力学。

能在常规药物治疗中获益和症状改善的肿瘤患者不应纳入I期临床试验，而应选择标准治疗失败或没有标准治疗的晚期肿瘤患者。为了尽可能多地观察药物对不同瘤种的作用，在I期临床试验中应尽可能多地选择不同瘤种患者。

（二）抗肿瘤药物临床试验设计的特点

与一般药物临床试验相同，抗肿瘤药物的临床研究过程也分为I、II、III期，但这种临床试验的分期并不一定意味着一种固定的开发顺序和明显的阶段性划分。

肿瘤疾病的特点决定了抗肿瘤药物的临床试验设计具有不同于其他药物的特点，按照经典的时间顺序或阶段性划分进行临床试验可能是不适宜的。由于肿瘤疾病的特点和抗肿瘤药物治疗的特点，在考虑临床试验设计时需要重点关注以下主要问题：

1、给药方案

通常，抗肿瘤药物的疗效和安全性与给药方案密切相关，不同给药方案可能产生不同的剂量限制性毒性和最大耐受剂量。有些抗肿瘤药物在毒性可以耐受的前提下需尽量提高给药剂量才能达到最佳疗效。因此，抗肿瘤药物早期临床试验应尽可能对不同给药方案进行探索，以便找到最佳疗效且可以耐受的给药方案。

2、瘤种

通常，一种抗肿瘤药物可能不只对一种瘤种有效，也不可能对所有的瘤种都具有同样的疗效。因此，在临床前药效学研究中，应根据抗肿瘤药物的作用机制、作用靶点并参考同类或作用机制相类似的药物适应症，尽可能多地进行药物的抗肿瘤谱筛选，在早期I/II期探索性临床试验中，也应选择多个瘤种进行临床研究，以获得该药物对不同瘤种敏感的初步结果。II/III期临床研究再针对某个或某几个相对敏感、最具有开展价值的瘤种进行大样本研究，获得肯定疗效后，再选择其他潜在的有效瘤种进行研究。

3、I期临床试验

I期临床试验在抗肿瘤药物临床开发进程中起着重要作用，可获得以下几个方面的信息：

（1）判断药物是否有抗肿瘤活性。

（2）判断对药物不敏感的瘤种，从而停止对这些瘤种的开发。一个有效的I期临床试验可淘汰无效药物，选择敏感瘤种，为II期临床试验的决策提供充分依据。

由于I期临床试验是探索性研究，而且恶性肿瘤几乎不可能自行消退，可以认为肿瘤的缩小几乎完全是药物作用的结果。因此，II临床试验可不采用随机对照设计。但在有常规标准有效的治疗方法时，推荐使用随机对照设计，将常规标准有效治疗方法作为对照，目的是尽量在临床试验早期阶段就能检验出试验药物相对已有治疗药物在疗效上是否有优势。

4、II期临床试验

在II期临床试验设计中应尽可能采用单药治疗，从而可以最有效地反映药物的疗效和安全性。

5、III期临床试验

如果III期临床试验选择生存期为终点指标，那么受试者的年龄、疾病状态和既往治疗等不同情况会对疾病预后因素产生影响，故此时的III期临床试验需采用随机设计，应特别关注受试者自身因素影响组间的均衡性。

6、非盲法设计

由于绝大多数抗肿瘤药物都具有明显的毒性特点，需要使用不同的防治方法干预抗肿瘤药物引起的不良反应，且需要采用不同的给药方案和给药途径，因此绝大多数抗肿瘤药物临床试验的盲法难以实施。在选择开放设计时，在研究终点的选择、敏感性分析和其他为了减少开放设计导致的偏倚所采取的措施方面都应有考虑和说明。

7、平行设计

平行设计是采用较多的方法，因为药物对生存期的影响可能会因为交叉用药而难以判断，因此大多数情况下抗肿瘤药物临床试验不采用交叉设计。同时，对两个或多个不同治疗方法进行试验时，适宜采用析因设计。但如果治疗方法之间对疗效可能存在负的交互作用（拮抗作用）或对不良反应有正的交互作用（重叠毒性）时，则不宜采用析因设计。

（三）抗肿瘤药物临床试验伦理学问题特点

1、安慰剂对照

通常认为，在抗肿瘤药物临床试验中，对照组受试者不给予抗肿瘤药物治疗是不符合伦理的，在已有常规标准有效的治疗方法时，应首选临床上标准治疗方案为对照。但在下列情况下，抗肿瘤药物临床试验中可考虑设立安慰剂对照组：

（1）无公认的疗法。

（2）现临床疗法并不是特别有效，只能有限延长患者生命。

（3）现有疗法存在致命的不良反应。

需要注意的是，设立了安慰剂组的试验，在开展大规模临床试验前应进行先期研究，试验中应为患者提供最好的支持治疗或姑息治疗。对包含接受安慰剂加最佳支持治疗患者的试验还应设置一些安全措施，如试验安慰剂组应当排除可以从治疗中明显获益的患者；应当及早定期进行评估，以便在受试者疾病出现进展时将其从试验中排除出去；应当允许受试者改变治疗方法，使用试验中有效的药物，同时也应进行中期评估分析等。

2、知情同意

在临床试验中，知情同意书通常需要受试者亲自签署。非抗肿瘤药物临床试验一般不存在知情同意书签署问题。但对于肿瘤患者，较多存在其家属采取对患者隐瞒全部或部分病情的做法，多数患者不知病情演化的经过和结果，所以在处理知情同意的过程中，研究者应更多地注重与患者家属的交流、沟通，以争取患者家属的配合。在具体操作中，家属的选择更应被研究者所重视，这在一定程度上构成对患者知情同意的限制。当然，多数情况下患者的利益是能够得到体现和维护的，但现实中确实存在患者的意愿被忽视甚至违背的情况。因此，冲破传统观念的束缚，普及医学伦理学教育显得十分重要。

（四）抗肿瘤药物临床试验疗效和安全性评价的特点

为达到延长患者生存期的目标，研究者和患者一般能接受相对于非抗肿瘤药物更大的安全性风险，这使得对抗肿瘤药物的风险效益权衡不同于非抗肿瘤药物。目前，常用的抗肿瘤药物疗效观察指标包括总生存期、无进展生存期、客观缓解率、症状改善指标等。一般情况下，I期临床试验通常采用客观缓率作为主要观察指标，III期临床试验通常采用无进展生存期作为主要观察指标。较之其他药物，抗肿瘤药物的疗效观察指标多而复杂，而且存在许多不确定因素。很多抗肿瘤药物都存在选择性低，在治疗过程中出现不良反应在所难免。临床试验时应着重考虑并权衡疗效与不良反应的关系，对抗肿瘤药物的不良反应的尺度应宽于非抗肿瘤药物，包括允许有生殖毒性、遗传毒性、致癌性的可能。此外，由于肿瘤本身的不均一性，疗效和不良反应在不同的人群中差异较大，抗肿瘤药物临床试验的管理显得格外重要。

二、科学合理选择抗肿瘤药物临床试验疗效终点

抗肿瘤药物临床试验终点服务于不同的研究目的。在国内外均未上市的抗肿瘤新药临床试验中，常用的终点依据来源可分为三类：基于死亡事件的终点、基于肿瘤测量的终点和基于症状评估的终点。终点的选择应结合肿瘤分期、既往治疗和起效特点等因素综合考量。

（一）基于死亡事件的终点

基于死亡事件的终点主要是总生存期（OS）。

1、OS

OS定义为从随机化开始（或从单臂试验中治疗开始）到任何因素导致患者死亡的时间。OS相对客观且判定精确可测，不易偏倚，是抗肿瘤药物随机临床试验中衡量抗肿瘤药物临床获益的最可靠终点。

以OS为主要终点的临床试验需采用随机对照设计，常需较大样本量和更长的随访时间，易受到交叉和后续治疗影响。

2、OS率

OS率定义为自随机化开始（或从单臂试验中治疗开始）至指定时间节点同一试验组内生存的受试者所占的比例，为OS的中间临床终点，在既往研究中可作为次要终点，随机临床试验中，可通过OS率的比较，观察到治疗组的获益，如1年OS率。虽然OS率的计算精确可靠，并将更早达到，但OS率通常作为描述性终点，OS率的评估更多受到时间选择的影响，多作为次要终点和次要支持性证据。

OS通常应在意向治疗（ITT）人群中进行分析。ITT分析应包括所有根据预先制定的研究方案参与随机化的受试者，不考虑不依从、方案偏倚、退出以及随机化后发生的任何事件。由于失访的受试者往往具有较高的死亡风险，如果两组之间的删失时间或删失比例不平衡有可能会导致分析结果产生偏倚，因此需对组间删失模式的均匀性进行评估，还应保证分析时所有受试者使用的是随访截止日期收集到的最及时更新的生存数据。在安全性特征可接受的情况下，OS在统计学上的显著性改善通常被视为具有临床意义，可用来支持试验药物的常规新药上市申请。

应根据研究目的合理选择对OS的假设检验方法。比较不同试验的OS是不可靠的，因不同试验在患者选择、标准治疗（SOC）以及最佳支持治疗（BSC）等方面均可能存在异质性，因此在单臂试验中应谨慎使用和解读OS。

（二）基于肿瘤测量的终点

肿瘤测量的终点被视为具有临床获益相关性，这些终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、无病生存期（DFS）、疾病进展时间（TTP）和治疗失败时间（TTF）。所有时间依赖性终点的数据收集和处理均基于间接的评价、计算或估算（如肿瘤的测量）。

当选择基于肿瘤测量的临床试验终点时，应针对该终点在抗肿瘤药物临床试验获益评价中的不确定性和偏倚进行评估。

1、客观缓解率

客观缓解率（ORR）是指按照公认的缓解评价标准（如实体瘤RECIST 1.1版），肿瘤体积缩小

达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，是基于肿瘤测量的最普遍的终点。

实体瘤的缓解可以为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。ORR包括CR和PR的比例之和，不包括疾病稳定（SD），排除了疾病自然病程的影响，相比疾病控制率（DCR），ORR能更可靠地反映药物的抗肿瘤活性，是单臂临床试验常用替代终点。对于非实体瘤的评估则有一些其它评价标准。

单独使用ORR可能无法充分描述试验药物的抗肿瘤活性，故需要同时分析缓解持续时间（即从肿瘤缓解到疾病进展经历的时间）和至缓解时间。

对于通过稳定疾病病情使患者临床获益的药物，也可以分析疾病控制率（DCR），该指标不仅考虑疾病缓解病例，还包括疾病维持稳定状态持续一定时间的病例。

肿瘤大小随时间相对于基线的变化通常被视为连续变量，可利用瀑布图进行描述，帮助评估药物的抗肿瘤活性。

对于拟进行注册的抗肿瘤药物临床试验（单臂或随机），主要ORR分析应基于独立的临床试验数据监查委员会的肿瘤测量和缓解评估及审查。初始缓解通常需要在后续的评估中再次确认。

在临床实践中，由研究者决定是否继续治疗受试者，而当各中心研究者和独立的临床试验数据监查委员会之间对缓解评估不一致时可能导致ORR的分析效率下降甚至产生偏倚，因此，为了尽量减少不一致的影响，不提倡过早停止治疗。对于研究者有丰富肿瘤评估经验的常见肿瘤类型，主要研究者对ORR的评估非常重要。

与OS一样，ORR一般应在ITT（单臂设计中的全部治疗人群）中进行分析，探索性试验也应如此。在ITT分析中，对于第一次评估之前退出试验的受试者，不论何种原因退出，都被认为是非缓解者。ITT分析可以使当前试验结果与历史对照结果的比较更可靠，因为后者通常基于确证性试验中的ITT人群。同样，缓解评估应基于与历史对照相同的缓解标准才具有可比性。例如，如果历史对照是基于实体瘤的疗效评价标准（RECIST）缓解标准，那么在当前试验中也应使用同样的标准。

2、无进展生存期

（1）无进展生存期

无进展生存期（PFS）是指从随机化开始（或从单臂试验中的治疗开始）至肿瘤进展或受试者死亡（以先发生者为准）的时间。

（2）与无进展生存期类似的终点

与PFS类似的终点还包括无病生存期（DFS）、无事件生存期（EFS）、疾病进展时间（TTP）和治疗失败时间（TTF）等。

1）无病生存期

无病生存期（DFS）是指从随机化开始（或从单臂试验中的治疗开始）至疾病复发或任何原因导致死亡的时间，多用于评价手术治疗或放疗后的辅助治疗。

2）无事件生存期

无事件生存期（EFS）是指从随机化开始（或从单臂试验中的治疗开始）到首次发生以下任何事件的时间：疾病进展而无法进行手术治疗、局部或远处复发、任何原因导致的死亡等，多用于评价手术治疗或放疗前的辅助治疗。

3）疾病进展时间

疾病进展时间（TTP）是指从随机化开始（或从单臂试验中的治疗开始）至出现肿瘤客观进展之间的时间间隔。TTP不包括死亡。由于TTP包含的信息不如PFS充分，因此，TTP分析结果通常不能作为研究结论的主要证据。

在对TTP的分析中，无论是在死亡时还是相对较早的随访期间，死亡均被删失（试验中的非随机脱落）。PFS可假设受试者的死亡与肿瘤进展有着随机的联系。然而，当大多数死亡与癌症不相关的情况下，TTP也可以是一个合适的终点指标。

4）治疗失败时间

治疗失败时间（TTF）是指从随机化开始（或从单臂试验中的治疗开始）到无论何种原因（包括疾病进展、治疗毒性和死亡）导致治疗终止之间的时间间隔。TTF是一个复杂的终点指标，它不能将有效性与其他变量进行充分区分。因此，TTF通常不能作为支持药物批准的终点。

（3）对PFS的评估

肿瘤进展的确切定义对基于肿瘤测量的终点至关重要，应事先在方案中予以明确。与ORR一样，进展的定义应遵循既定的缓解评估标准。同样，对于拟进行注册申报的试验，主要PFS分析通常应基于独立的数据监查委员会评估的肿瘤测量和缓解评估及审查，但应对各中心研究者进行适当的培训和教育，尽量减少研究者和独立委员会之间的评估不一致。

与ORR不同，由于一些受试者即使没有积极治疗也可能维持较长时间的病情稳定，PFS在单臂试验中难以解释。因此，以PFS作为主要终点的注册试验必须设置对照组。

在进行PFS分析时，应特别注意由于区间删失和信息删失导致的偏倚。

区间删失是指疾病进展发生在肿瘤评估时间点的区间中。为了克服可能发生的偏倚，在方案设计时必须采用相同评估的时间设计。

信息删失可能发生的原因主要有尽管没有疾病进展的证据，但受试者可能在试验期间使用了其它某种抗肿瘤治疗而违背方案；受试者可能基于某中心研究者的进展判断而终止治疗，但评估结果被独立的数据监查委员会否定；受试者可能在没有任何疾病进展的证据下因毒性而终止治疗，如果肿瘤评估因此停止，其真实结果将是未知的；由于基础疾病的恶化，受试者的实际评估时间可能偏离计划时间。独立的数据监查委员会可有效降低信息删失带来的影响。

对PFS的分析应遵循ITT原则。如果在计划外评估期间监测到进展，则应根据记录的进展时间作为进展日期，而不是基于计划的评估时间。分析时应确保使用所有受试者（包括那些终止治疗而没有记录进展的受试者）最新的肿瘤评估信息。删失时间分析可能有助于揭示两个治疗组之间的随访失衡。

研究者与独立的数据监查委员会对疾病进展评估的差异是PFS分析中的重要问题。对PFS分析时，应常规对此差异进行分析，并研究其在组间是否平衡。生存数据分析的统计方法在很大程度上依赖于非信息性删失假设的有效性，当怀疑其有效性时，应进行相应的敏感性分析。例如，针对上述导致信息删失的前两种原因，把进展的定义改为与临床判断更接近的治疗失败的敏感性分析。

使用参数分布分析（右删失）可以估计当数据服从参数分布而且数据中包含确切失效时间和/或右删失观测值时，系统的整体可靠性。当数据是右删失时，只会记录在特定时间之前发生的失效。超过该时间的单元被视为右删失观测值。PFS通常被视为右删失时间-事件变量，并采用与OS相同的方法进行分析。但应注意，在有些试验中，用中位PFS估计值解释药物的疗效可能是不真实的。如两个治疗组的风险比反映了较大的治疗效果，但其中位PFS可能大致相同。这种情况下，在临床试验重要时间点（如一年）的生存率和限制性平均存活时间（即部分生存曲线下面积）可能是可行的考虑指标。

受试者遵循的相同评估时间表也会导致相同的事件时间。在Cox回归模型下评估治疗效果时，应使用精确（或近似精确）的方法处理相同的事件时间。

样本量计算时，应注意由于区间删失而导致的信息删失，因为将PFS视为右删失时间-事件变量的传统做法可能会高估检验效能。相对于至疾病进展时间，当评估时间间隔较长时，PFS的这个问题更为明显。

（三）基于症状评估的终点

肿瘤患者症状和体征的改善被认为是直接的临床获益，而非替代终点，如体重的增加、疼痛的减少或止痛药用量的减少等。监管当局可能基于显著的症状改善（如恶性积液的控制、癌性乏力的改善和骨相关事件的改善等）批准新药上市。复合症状终点中的不同症状指标应具有相似的临床重要性，其临床获益不仅归因于单个指标的改善，对复合终点进行分析时应对具体单个指标进行分析。

基于症状和体征评估的抗肿瘤药物临床试验终点主要可用于盲法、多数患者有症状、无有效治疗药物和较少做影像学评估的试验的疗效评价指标。

如果在非盲法试验中使用基于症状评估的临床试验终点，则容易受到主观因素的影响，导致结果偏倚。

当以症状和体征的改善作为支持抗肿瘤药物审批的主要终点时，应当能够区分是肿瘤相关症状的改善还是试验组药物毒性的减小或缺失。如选择具体症状缓解作为终点，受试者需在基线时存在该症状并且症状由疾病导致。

患者报告结局（PRO，也称为患者自评结果）是直接来自患者的关于其症状、健康相关生活质量、治疗依从性以及治疗满意度的报告。虽然在抗肿瘤药物临床试验中收集PRO数据越来越常见，但此类测量指标在评价方面还存在许多问题，如使用量表的信度、效度和反应度等。此外，PRO测量指标还容易受到缺失数据的影响，应当采用合适的方法处理缺失数据。因此，该指标较少作为上市申请的主要证据。为了更好地理解试验结果的重要性和相关性，应当对PRO与其他疗效终点指标的关系进行探索。

1、特定症状终点

与TTP相似，癌症症状进展时间是临床获益的直接测量指标，而不是替代终点。

复合症状终点中的某一症状指标应当具有相似的临床重要性，并且其结果不应当仅仅归因于一个指标，如基于复合终点批准用于肿瘤骨转移患者的药物，与骨骼相关的事件被定义为病理性骨折、骨放射治疗、骨外科手术和骨髓压迫。

选择恰当的研究人群是证明症状方面获益的关键。对于在研究基线时即有症状的患者，可利用分类的症状缓解分析评价。对于在基线时无症状的患者，应分析首次发生症状的时间。即使患者终止使用试验药物或开始使用一种新药，如果随访持续到首次出现症状，仍可评价症状的进展。

2、症状数据面临的问题

数据缺失以及评价不充分可能使症状数据的评价更复杂，特别是对于开放性研究而言。因药物毒性或肿瘤进展而退出研究是数据丢失的一个原因。理想的情况是，当患者停止治疗时应当继续收集可分析的信息。基于多样性考虑，应进行多种症状的前瞻性数据收集，并且需要在统计分析报告中详细说明必要的统计学修正。

三、抗肿瘤药物临床试验中生物标志物的考虑

尽管目前许多生物标志物已经作为临床观察肿瘤反应和进展的监测指标，但尚需要做进一步的探索和研究，证实生物标志物的可靠性，并确定生物标志物改善是否能预测临床获益。因此，目前生物标志物不能单独作为上市批准的依据。

此外，生物标志物还可用于确定预后因素、患者选择，以及在临床试验设计中需要考虑的分层因素。在临床试验中，应保留肿瘤部分组织、体液或血清样本等以进行相关标志物的研究检查。

四、科学合理选择抗肿瘤药物临床试验方法

抗肿瘤药物临床试验方法应根据抗肿瘤药物临床试验特点、研究规律和基本原则以及抗肿瘤药物的具体情况，选择能够明确显示出有统计学意义和临床意义终点指标改善、能够明确评估获益/风险的临床试验方法。抗肿瘤药物临床试验方法主要有单臂试验、非劣效性试验。

（一）单臂试验

单臂试验是一种比较特别的临床试验，因为没有为试验组设计相对应的对照组。但单臂试验并不是就没有参比的对象，实际上，它的参比对象是“外部对照”和“自身对照”。外部对照又称为历史对照，是采用他人或过去的研究结果，与试验药进行对照比较。自身对照是以治疗前基线为对照，进行治疗后客观缓解、症状和体征改善的评估。

单臂试验可以在一个中心进行，也可以在多中心进行临床试验。单臂试验是开放、非随机化和非盲法的临床试验。

在当前没有其他治疗方法的情况下，并且据推测肿瘤的明显缩小可归因于试验药物时，可采用单臂试验方法。

（二）非劣效性试验

非劣效性试验是检验一种药物是否不劣于另一种药物的试验，多用于有客观疗效指标的临床研究中。非劣效性试验的原假设为试验药（T）总体疗效比对照药（C）总体疗效要差，且差值是非劣效性界值或更小的负值；而备择假设为试验药总体疗效要比对照药好，或者虽然比对照药差，但其差值不大。拒绝了原假设即可得出试验药比对照药非劣效的结论。

非劣效性试验的目的是通过一个预先规定值（非劣效性界值）论证一个新药的疗效不低于标准治疗药物。非劣效性界值是指疗效的降低必须在临床可接受的范围内，且不得超过阳性对照药的效果。标准治疗药物必须有明确的临床获益（生存获益）。如果一个新药的疗效低于阳性对照药疗效的程度超出非劣效性界值，则可推断该新药是无效的。

非劣效性试验是基于外部（历史性）数据确定相对于阳性对照药物的试验药物疗效大小。在抗肿瘤药物临床试验中，通常没有充分数据描述该疗效。非劣效性试验还依赖于一个恒定的假设。该假设包括：历史研究和当前研究中阳性对照药的疗效是恒定的。阳性对照药的有效性来源于历史数据和当前试验，这一假设包括两者均具有同样的患者人群特点、支持治疗方法、评价方法。阳性对照药疗效的估值应基于对历史研究进行全面的荟萃分析。这些研究应重新证实与安慰剂相比比阳性对照药的有效性。实施非劣效性试验的困难包括如何评估阳性对照药疗效大小以及确定需要保留的效应值（非劣效性界值）。与优效性试验相比，非劣效性试验通常需要更多的病例，并且涉及到临床试验结果的重现性。此外，后续治疗和交叉到阳性对照组可以干扰各种非劣效性分析。使用生存之外的其他终点的非劣效性试验，对结果的解释是存有疑问的。

五、科学合理设计抗肿瘤药物临床试验方案

根据试验的特点、规律、目的和阶段性，抗肿瘤药物临床试验可分为探索性试验（I期试验）、概念验证性试验（II期试验）和确证性试验（III期试验）。虽然形式上有I、II、III期临床试验的阶段性划分，但由于抗肿瘤药物临床试验的特点，通常采用各期、各阶段扩展队列无缝设计。

（一）探索性试验

1、剂量探索设计

I期抗肿瘤药物临床试验通常是试验药物首次进入人体（FIH）的试验。I期临床试验剂量递增的原则是尽可能避免受试者不必要地暴露于低于或高于治疗剂量的治疗（即尽可能多地在治疗剂量范围内治疗受试者），同时保证安全性和快速入组。

I期临床试验的剂量递增方法分为两大类：一是基于规则的设计，包括传统的3+3设计及其衍生设计，不依赖于统计建模；二是基于模型的设计，如连续重新评估方法（CRM）。一些新兴的模型辅助方法如改良毒性概率区间（mTPI）设计和贝叶斯最优区间（BOIN）设计，虽然基于模型而建立，但允许预先指定剂量递增的规则。这些方法易于实施，具有选择目标毒性概率和队列大小的灵活性，还具有与基于模型的设计相当的性能。

为了尽可能减少接受可能低于治疗剂量的受试者人数，I期剂量探索可从加速滴定设计开始，加速滴定部分通常在每个剂量水平招募1～3名受试者，并以发生2级或更高的非疾病相关毒性事件作为结束。加速滴定部分结束后，将采用正式的剂量递增方法进行剂量探索。在某些情况下，也可以考虑采取患者内剂量递增（即受试者在后续治疗周期中的剂量水平高于其在第一个周期接受的剂量），但通常会导致第一周期之前的安全性和耐受性数据难以解释。在将最大可耐受剂量（MTD）确定为候选II期推荐剂量（RP2D）之前，应有足够数量的受试者接受了该剂量治疗。

剂量选择对抗肿瘤药物临床试验的成功具有重要作用。RP2D不一定必须是MTD或当药物在所有研究剂量水平下均安全且可耐受时的最大给药剂量（MAD），它的确定还需要综合考虑药代动力学（PK）、药效学（PD）以及所有周期的安全性数据。如果仍存在不确定性，可能需要继续进行多于一个剂量的进一步研究。同种药物在单药和联合治疗之间、实体瘤和血液瘤之间或不同线次治疗之间估计的RP2D都可能不同。

2、单臂试验和首次人体队列扩展

在剂量探索阶段的剂量爬坡试验过程中，在观察到受试者病情缓解的剂量开始一个或多个瘤种适应症扩组试验。这些瘤种适应症队列可以由同一治疗线次的不同肿瘤类型，或同一肿瘤类型的不同治疗线次，或两者的组合形成。队列中的受试者可以接受试验药物作为单药治疗或联合治疗（如与标准治疗或另一种试验药物联合）。

单臂试验的研究方案应当包含足够的信息，以说明其基于队列研究目的所确定的样本量估计的合理安排，并明确试验药物的抗肿瘤活性大小及需要对其开展进一步研究的依据。在非随机队列中，抗肿瘤活性的评估通常采用多阶段设计来确定，以限制暴露于无效药物的患者数量。方案还应提供关于是否暂停入组的详细信息以及受试者参加期中分析报告最短随访时间。若需要比较不同给药方案（如两种候选RP2D，或单药疗法和联合疗法）之间的安全性和抗肿瘤活性，则需开展更严格统计设计的随机队列。

若在FIH研究中开展单臂试验设计，开始时可能缺乏关于试验药物代谢动力学的足够数据，或未进行足够的安全性评估，此时如果快速入组，特别是在有令人兴奋的初步信号时，可能使大量受试者暴露于疗效未知和毒性特征不清楚的药物。为了减轻这种风险并保护受试者，申办者必须建立一套完善的操作流程，以便数据收集，实时快速地评估新数据，向研究者、机构审查委员会（IRB）及时公布期中分析结果。申办者应根据期中分析结果尽早暂停或结束抗肿瘤活性不足或安全性水平不可接受的队列入组，或提早终止失败的研究项目。

对于拟进行注册的扩展队列研究，应明确区分用于建立药物活性假设的患者群体和用于确认该假设的患者群体。为了达到验证试验假设的目的，应对用于确认假设的患者群体开展独立的临床试验，特别是当FIH研究已对研究人群和样本量进行多次变更时。如果试验未设置阳性对照组，则其数据必须非常有说服力，才能确证药物的有效性。对于两种新型试验药物联合治疗的研究，除非对每种药物的贡献都有很好的理解，且能合理分离每种药物的单独贡献，否则不宜采用单臂试验。

（二）确证性试验

1、一般考虑

抗肿瘤药物确证性临床试验包括概念验证性试验（POC，II期）和确证性试验（III期）两个阶段形式。在设计确证性试验时，应根据临床试验的目的明确要估计的治疗效应，在方案中阐明研究人群、终点指标、治疗方案，应考虑试验过程中可能发生的影响治疗效应估计的伴发事件，如死亡、转组等，群体层面的汇总统计量、统计模型以及相应的敏感性分析也均应事先定义。

虽然减少研究人群的异质性可能提高统计检验效能，但对目标人群的限制会使新药在实际应用中的效果难以估计。应基于证据选择最佳可用的治疗作为对照。因此，根据情况一般可以选择最佳支持治疗、最佳姑息治疗或研究者选择性治疗为对照。

盲法设计是确证性试验控制偏倚的重要手段之一。如果因不同药物间毒性特征差异明显而使用开放设计时，必须采取所有可能的措施来控制潜在的偏倚，如对申办者试验团队遮蔽关键数据等。无论采用开放设计还是双盲或单盲设计，对于重要且潜在的可能影响药物疗效的基线协变量，应在随机化时予以考虑，对基线协变量的校正分析应在方案以及统计分析计划中事先规定。当使用预测性生物标志物进行分层时，必须预先规定生物标志物及其确定生物标志物状态（阳性或阴性）的界值，且界值的确定方法必须经过科学验证并得到公认。

确证性试验的整体I类错误率必须严格控制在一定水平。如果研究的主要目的中包括对多个人群（如生物标志物阳性人群和所有患者人群）或多个终点（如OS、PFS、ORR）进行假设检验时，或者计划因有效而提前终止试验的期中分析时，应选择合适的多重控制策略，并在方案以及统计分析计划中事先进行详细规定。计划因有效而提前终止试验的同时需要考虑安全性评价数据的充分性。

确证性试验设计对统计学考虑要求较高，申办者应就确证性试验方案以及统计分析计划中关键技术问题与审评机构开展沟通交流。

2、试验设计

传统的固定样本量的研究设计用于抗肿瘤药物临床试验时，可参考如ICH E9等相关指导原则。随着抗肿瘤药物研发的快速发展，一些新颖的试验设计在确证性试验中得以合理应用，包括II/III期无缝设计、生物标志物引导的设计和主方案设计等，大大提高了临床研究的效率。

（1）成组序贯设计

成组序贯设计通常用于按时间顺序进行的数据监测。在设计成组序贯试验时，应仔细考虑计划进行的期中分析次数和时间点，以及合适的α消耗函数。对于因有效性而提前终止的试验，应继续随访直至数据成熟，以便更好地了解试验药物的长期临床获益。

当期中分析或最终分析的时间点是由事件驱动时，主要数据集的确定应基于达到目标事件数量时的截止日期。在揭盲分析之前应确保在盲态状态下完成数据的收集和清理。由于可能存在收集偏倚，揭盲之后收集的数据将受到严格审查，甚至从分析集中排除。

（2）II/III期无缝设计

传统药物研发遵循先进行II期试验，再进行III期试验的序贯方法。II期临床试验用于临床概念验证、剂量选择、人群选择甚至终点选择。在获得II期数据后会决定是否开始III期研究。III期试验需要时间来计划、启动和实施。

无缝II/III期设计试图消除II期和III期试验之间的空白期。可采用操作无缝设计，将II期试验受试者排除在主要分析之外，也可以采用推断无缝设计，在主要分析中纳入II期受试者。前者不需要对I类错误的控制进行多重性调整，但对于后者，则可能需要根据适应症的性质和假设检验策略作出相应的调整。适应性设计的具体操作可参考国内与适应性设计有关的指导原则。

在决定采用无缝设计而不是序贯设计之前，应考虑两个重要因素。首先，从II期试验无缝过渡到III期试验时有足够的信息来支持合理决策。这通常取决于数据分析的受试者人数以及II期试验采用的终点指标是否对决策有帮助。第二，操作层面上可以顺利实施。无缝设计要求能够迅速地对数据进行清理和分析，快速增加III期入组人数，并能够加快药物上市的进程。决定采用操作无缝设计或者推断无缝设计的关键考虑因素在于II期试验中适应性决策的复杂性。一般来说，与操作无缝设计不同，II期和III期临床试验试验结果之间的一致性对推断无缝设计来说更为重要。

虽然无缝II/III期设计在加速药物研发方面具有很好的前景，但在采用此策略之前，需要全面权衡不同方法的优缺点。在开始试验之前，需要解决试验操作方面和统计学方面的问题，并与监管部门进行沟通。

（3）生物标志物引导的设计

为了优化试验药物的获益-风险特征，确定适当的目标人群至关重要。合适的生物标志物可以通过各种不同的诊断方法（如转录物的表达谱分析、差异抗原表达、遗传诊断，包括下一代测序等）来识别和测量。由于多种可能性的存在，判断哪些生物标志物可以预测药物活性，以及如何在早期开发过程中确定生物标志物的临界值仍是一个挑战。为减少选择偏倚，应事先将受试者分成两组，并指定用于发现和确认生物标志物的训练集和验证集。每次调查新的生物标志物时，都需要重复这个产生和检验假设的过程。基于单臂试验发现的预测型生物标志物，不论其研究实施得如何严格，实际仍存在只是一种预后型生物标志物（可采用前瞻性流行病学研究以评估其预后效果）或者是仅能预测短期肿瘤反应的生物标志物（需要进行更长时间的随访）的可能。

在随后的确证性试验设计中，必须考虑到上述不确定性。如当涉及到两个亚组人群之间的

α分配时，若采用逐步下降法，则需要非常确定检验的层级性，而前期数据对此无法提供充分支持，此时最好能选择恰当的方法进行α拆分。此外，对于I类错误率控制的考虑，在涉及人群选择和扩展的统计设计中会更加复杂。在正式开展试验前，应衡量各种设计方案的利弊，并妥善解决监管部门所关注的问题。

（4）主方案设计

在单一方案下同时检测多种药物和/或多个肿瘤适应症，且无需为每次试验制定新方案的试验设计，称为主方案设计。它包括篮式设计、伞式设计和平台设计。在研究多个预测型生物标志物的情况下，主方案设计会变得更加复杂。

在有或无生物标志物富集的患者人群中同时研究一种试验药物在多个肿瘤适应症中的试验，被称为篮式设计。确证性篮式试验的主要研究人群包括具有独特分子标记的患者。

考虑到无效的肿瘤队列可能会稀释整体治疗效果，因此肿瘤适应症的初步选择必须基于重要的科学和临床证据，以便为数据合并奠定坚实的基础，降低试验失败的风险。基于期中分析数据将疗效较差的肿瘤队列从最终的合并分析中去除可以进一步将风险降至最低，但可能会导致整体I类错误控制方面的问题，需要进行适当的多重性调整。去掉无效队列后，剩余肿瘤队列的样本量也将进行调整，以维持最终合并分析的统计效能。在这种情况下，样本量重新调整策略必须事先制定并与监管部门达成一致。如果I类错误能够得到适当的控制，确证性篮式试验也可以考虑其他如贝叶斯等设计方法。

无论采用哪种设计方法进行篮式试验，在合并分析中拒绝全局原假设并不意味着试验药物在所有参与合并分析的肿瘤适应症中同样有效，也不意味着所有适应症均应获得批准。就基线特征对治疗效果的影响而言，与传统的III期临床试验相似，监管部门基于确证性篮式试验做出是否批准药物上市或同意说明书范围的决定将取决于额外分析结果（如合并分析中的治疗效果是否主要由某特定肿瘤适应症子集所决定，试验药物的获益-风险特征在单个肿瘤队列中是否有利）。另外，也可能需要通过上市后研究进一步证实临床获益。

作为篮式设计的补充，伞式试验可以在同一肿瘤适应症中同时研究多种试验药物。伞式试验中试验药物可以持续的加入或移出。当有多个试验组（或药物队列）开放入组时，应当采用随机化设计。随机化比率可以根据试验中新出现的数据进行调整，以倾向于更有前景的治疗组，并提前终止无效治疗组。由于试验药物的研究是在同一个平台上进行，且通过在某些特定的研究中心开展，因而不同药物队列之间患者群体的异质性可能较小，试验药物之间的比较也会比单独研究的结果更可信。

虽然单臂伞式/平台试验可能因疗效证据显著的数据结果获得附条件批准，但采用随机对照设计的伞式/平台试验可能更适合常规批准。随机对照伞式/平台试验可看作是一种特殊类型的多臂III期试验，因此可遵循相同的原则进行多重性调整。如果试验的重点在于分别回答每一种治疗的疗效问题，而不是为了得到总体疗效的单个结论声明，则与单独的对照试验相比，采用共同对照单组伞式/平台试验的总体I类错误率总是更低。但是，如果试验中包含了同一治疗的不同剂量组，则必须进行多重调整以回答该治疗的疗效问题。若试验中同时采用了响应适应性随机化或其他适应性设计，多重性问题的控制将更复杂。在随机对照伞式/平台试验中，试验组和对照组之间的主要比较一般应基于同一时期随机分配的受试者。

六、抗肿瘤药物临床试验扩展队列无缝设计概要

新药获批上市的基础是获益大于风险（即安全有效），1962年Kefauver-Harris修正案揭开了药品研发与评价的“科学性”的新时代，美国食品药品监督管理局（FDA）要求药物上市前必须进行3期试验，Ⅰ期根据毒性结果确定最大给药剂量（MTD），随后在Ⅱ期评估MTD下的疗效，然后在大型的Ⅲ期随机对照试验（RCT）中验证药物的疗效，以保证药物的安全性和有效性。然而，这种传统开发范例强调研究的阶段性，需在研究过程中设置里程碑事件和节点，通过留出一段“空白时间”协调信息收集，对结果进行充分的分析和讨论，以便启动后续试验。每个试验独立进行，在启动试验前都需要经历方案撰写和提交、专家研讨、监管机构审评审批、研究者选择、各机构伦理部门审批等繁复流程。由于早期临床通常包含了少则十余个、多则三四十个单独的临床试验，这导致了试验进度的极大延缓。有研究表明1990年至2005年，基于这种传统分期开发模式的肿瘤药物，从首次人体试验（FIH）到获得FDA批准上市平均约需9.1年。一项1998年至2014年的数据表明细胞毒类药物开发仍旧缓慢（中位数约9.4年）。对于临床急需且危及生命的疾病，如恶性肿瘤，需要跟时间赛跑来抢救患者的生命。因此，对于更快获得“变革性”创新疗法的需求更加迫切。无论是制药行业还是监管部门亦或是其他学术组织都希望可以找到加快药物开发的步伐的高效开发方法。

随着肿瘤发生发展机制的研究和精准医学的飞速发展，从分子靶向治疗表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（BRAF）到免疫治疗，再到新型组合治疗，依据临床前数据分析，在严重威胁生命的疾病人群中，大量的候选药物就很有可能在早期临床阶段看到突破性治疗效果。为了使得这类有突破性疗法认定潜力的药物及早上市，新型试验设计方式和审批程序的需求不断增加。FDA专员SCOTT GOTTLIEB博士表示：采用新颖的临床试验设计和分析数据的方法是推动药物和生物制剂在难以治疗的医疗条件下的创新的关键，FDA也正在采取一系列的措施推进政策，使开发过程更加现代化和更高效，包括采用“无缝试验”来加快肿瘤药物的开发。

2017年9月11日，Gottlieb在监管事务专家协会监管融合会议上的演讲指出，无缝试验是FDA降低临床阶段药物研发成本、加速研发进程的更广泛计划的一部分。

（一）传统I期临床试验及其在抗癌药临床研究中的局限

I期临床试验的开展，是创新药（或新药合并用药）首次应用于人体（FIH）的标志。I期临床试验的主要目的是决定研究药物在人体的代谢和药理作用、研究给药剂量的增加与毒副作用的相关性。I期临床试验也可获得其药物临床效力的早期证据。传统的I期临床试验需对两项指标做出最终决策，即决定药物在人体的最大耐受剂量（MTD），以及决定可推荐的II期剂量（RP2D）。因此，传统I期临床试验主要是对药代动力学和药物毒性的评价与分析。而对于药物临床效力的评价，通常仅作为次要结局。如上所述，传统上实施I期临床试验研究的根本性目的在于获得相关药物充足的药代动力学以及毒副效应的信息，为后续II期试验提供一个较为安全的剂量范围。但是传统I期临床试验在抗肿瘤药物临床试验中有明显局限性，主要表现在：

1、传统I期临床试验对于药物临床疗效方面的线索是匮乏的。这样导致抗肿药物II期临床试验要进行大量的探索，对剂量梯度、瘤种类别和亚型以及疗程等维度进行复杂的设计，需要大量的受试者以及时间。

2、通常情况下，I期试验中纳入的癌症患者数量只有几十人，样本量很小，试验得出安全的剂量范围并不牢靠，在II期研究中仍然要密切关注不良事件。如果II期临床试验由于缺乏疗效线索而导致复杂设计，在II期招募相对更多的受试患者，那么这部分受试人群也面临更多的药物安全性风险。所以，抗肿瘤药物I期到II期之间需要一个衔接和过渡，因此首次应用于人体的多组拓展性队列无缝设计临床试验应运而生。

（二）无缝试验设计的概念

所谓“无缝”，从字面意思来说就是“没有间隔”，可视为一种连续性试验。传统分期试验设计强调阶段性，且各阶段试验序贯进行，强调各试验间留出一定的“空白时间”进行详尽的数据分析，为启动后续试验提供依据和方向。例如，传统试验中单次剂量爬坡（SAD）和多次剂量爬坡（MAD）通常序贯进行，而将SAD和MAD合并，在SAD给药后立即无缝推进MAD的过程是一种无缝设计；在剂量爬坡过程中首先观察的是安全性，但如果在证明了该剂量的安全性后立即扩展队列观察有效性，安全性和有效性以前是序贯进行，现在把它们时间上同步无缝推进也是一种无缝设计。无缝设计属于自适应设计的一种，也是许多主方案设计的重要元素，具有自适应设计和主方案设计的灵活性和高效率等优势。

无缝试验设计是一种联合研究，它不进行传统的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验，而是通过研究过程中动态分析的结果对试验进行方案调整和队列扩展，将传统分期试验整合成单一试验方案下的多个阶段（如Ⅰ/Ⅱ期或Ⅱ/Ⅲ期无缝设计），每个阶段都有自己的试验目标，且在不同阶段之间不停止招募。“扩展”即意味着纳入更多人群将队列扩大，防止偶然性产生的偏倚以增加结果的可靠性。这种将前一阶段的一个队列/组或一个亚群进行扩展，称为队列扩展，但当人群纳排标准发生重大变化，或者不是前一个人群的亚群时，不能称之为队列扩展。然而并不是所有的扩展队列试验都属于无缝试验设计，扩展队列的出现通常是由于需要收集关于研究药物某些特性的额外信息，通过扩展队列更好的回答试验中所需回答的关键问题。如在早期概念验证阶段的同时评估药理学和早期疗效，在疗效一致或分子突变定义的患者进行队列扩展以进一步确定剂量和评估疗效，这些扩展队列可以是单臂也可以是随机对照设计。扩展队列使研究人员能够根据中期数据分析来设计高效的试验，可评估哪些剂量在哪些患者中有效，并相应地扩展或关闭某些队列，这种灵活性不仅使研究人员能够早期停止可能无效/毒性大的药物防止资源的浪费，而且还允许将更多的患者分配至更有效的队列中，从而提高开发的成功率。这些包含扩展队列的FIH试验研究也可以包含多个适应证探索，样本量一般超过100例，有的甚至超过1000例。显然，将1000例患者的试验归类为Ⅰ期试验，无法反映这些大型扩展队列的目标的复杂性。且这不是一个简单的语义问题，因为这些用于提交至监管部门以支持上市申请的大型FIH试验，与20～80例样本量的传统Ⅰ期试验在基础设施、数据和监管要求等方面都有本质区别。因此，必须对这种设计方法做出一个明确的定义，以便更好的理解、实施和管理。 一项最新的回顾性研究，将无缝试验设计定义为入组100例或更多患者的任何Ⅰ/Ⅱ期研究，通过扩展队列来研究药物在各种癌症中的有效性和安全性。

基于前期大量的无缝设计成功案例，2018年8月10日，FDA经过多年的酝酿后发布了一份名为《扩展队列：用于首次人体临床试验以加速肿瘤药物和生物制剂的开发》指南草案（以下简称FDA指南），指出在一个单一的FIH剂量爬坡试验方案中，可基于特定的目标额外平行纳入3个或以上的扩展队列，这些目标可包括：特定疾病、特殊人群安全剂量评价（如老年人、儿童或器官衰竭患者等）、不同剂量或给药方式、联合用药剂量、食物影响、最佳剂量选择、药物相互作用（DDI）或潜在生物标志物价值评估等，以便同时开展相关的临床研究。

主方案设计是指通过单一试验方案来解决多个临床问题，包括篮式设计、伞形设计和平台设计；篮式设计是指评估含有同一分子突变靶点的不同肿瘤类型—异病同治；伞型试验是针对单一疾病研究多种靶向治疗—同病异治；平台试验是在单一疾病背景下以连续和动态的方式研究多种靶向治疗，关键是要通过评估来确定这些药物何时进入或退出试验平台。

（三）无缝设计的应用及案例

1、无缝设计应用趋势不断上升

无缝试验设计虽然作为一个新的术语逐步被人们所认识，然而这种设计方法却并不是新提出的，在很早就有应用，直到近几年才开始受到广泛关注。如2001年启动的反义核苷酸药物奥利默森钠的Ⅰ/Ⅱ期研究，2011年获批的克唑替尼，2015年上市的奥希替尼等。无缝设计主要具有两大特征：

（1）不同于传统Ⅰ期试验将试验目标局限于药代动力学（PK）和安全性问题，无缝设计还纳入量效/量毒关系、临床药理学评估等内容，试验可包含健康受试者和患者，相当于将Ⅰ期和Ⅱ期、II期和III期相结合。

（2）某些情况下甚至不需要将试验完全进行到底，即早期有效/无效（或毒性）停止，以达到从总体上减少样本量，节约开发时间、资源和成本，加速新药上市。如默沙东的派姆单抗是一种成功上市的免疫疗法，首次通过多重扩展队列试验获得了监管部门的批准，2011年在一组患有晚期实体瘤患者中启动FIH试验KEYNOTE--001，以评估药物的安全性。在试验结束时，试验方案经多次修改已增加了5个部分和20多个队列，患者总数超过1200 例。早期结果中观察到在转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的显著疗效后，立即扩展队列进一步评估疗效、剂量和潜在的生物标志物。试验开始仅3年后基于173例黑色素瘤患者的队列数据获得FDA的加速批准，用于经Yervoy（另一种免疫治疗）治疗后进展的不可切除或转移性晚期黑色素瘤的治疗，试验最终获得了化疗耐药的晚期NSCLC等多个适应证及伴随诊断的批准。

鉴于这一药物的开发效率和最终成功获批的多个适应证，越来越多的制药公司开始在FIH试验中采用扩展队列来服务于药物开发的特定目的，这种现象是基于对癌症分子生物学的深入理解，及靶向/免疫治疗等新时代疗法的推动，使得早期观察到显著的抗肿瘤活性（可能涉及多个肿瘤类型）成为可能。FDA认可和发现了30多种研究型新药采用大型扩展队列FIH试验。虽然它们的细节各不相同，但这些试验通常通过多个扩展队列，来评估不同剂量和方案下的疗效。

2017年由医院、学术界、研究机构、制药公司和政府组成的多机构联盟对2010年至2017年的1786项Ⅰ/Ⅱ期研究进行了回顾性分析，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上提交的所有临床试验摘要表明，ASCO总共提交了51项“无缝”（多个扩展队列）试验，其中65%的试验在2014年后提供了数据，这表明无缝设计是近年来才开始兴起的。这51项试验中的患者数占相同时间段内参与肿瘤药物试验患者人数的15%，包括多达13个扩展队列试验，涉及50种研究性新药，包括靶向治疗、免疫治疗、抗体-偶联药物和化疗药物。为证实这一增长趋势，2016年FDA血液学和肿瘤学产品办公室（OHOP）报告称，他们已经收到了40项活跃的商业研究新药（IND）应用，用于包括无缝设计在内的大型FIH肿瘤学试验。

2、无缝设计案例

2011年获得FDA加速批准的克唑替尼是一个无缝试验设计的早期应用。通过一个在晚期癌症患者中的两阶段、单臂FIH剂量爬坡研究（A8081001）中，合并了单次和多次耐受性研究（通过设置7天的导入期进行无缝过渡）、单/多次PK研究、DDI研究、食物影响研究、qd和bid两种给药方式的比较研究。在剂量爬坡阶段，确定了250mg bid作为MTD/推荐2期剂量（RP2D），在2007年发现EML4-ALK融合基因后对方案进行调整，在第二阶段研究中分别纳入ALK阳性、c-MET阳性和ROS1阳性的NSCLC患者，进行生物标志物分子富集，在观察到突出疗效后，对该人群进行Ⅱ期（A8081005，n=136）扩大研究，以包含生物标志物、肿瘤缓解［客观反应率（ORR）和反应持续时间（DR）］、及无进展生存时间（PFS）和总生存期（OS）等与生存相关的指标作为该研究的疗效终点，实现了传统意义上的Ⅰ、Ⅱ期研究目标。最终，该研究基于ALK 分子富集的NSCLC的Ⅰ期（A8081001，n=119）和Ⅱ期（A8081005，n=136）研究结果获批上市，从EML4-ALK融合基因的发现到获FDA加速批准上市不到4年。

2015年上市的奥希替尼是一种针对T790M 的转移性或晚期NSCLC患者的选择性第3代EGFRTKI。通过无缝Ⅰ/Ⅱ期设计仅基于411例患者的两项单臂研究结果数据即获得FDA的加速批准，用于治疗具有EGFR T790M突变阳性的晚期NSCLC，该药从启动临床试验到获批仅用了2年半的时间。不同于克唑替尼的开发，奥希替尼一开始就在20～240mg剂量爬坡的过程中同时评估安全性和有效性，即每个剂量组都进行队列扩展。在未进行EGFR T790M状态筛选的患者中，同时收集安全性、有效性、PK、PD参数等信息，基于量毒/量效关系、PK-PD参数等进行剂量选择，将80mg qd作为推荐剂量，通过队列扩展探索T790M突变阳性（T790M ）患者的获益情况，最终在AURA2研究中进行T790M 的NSCLC患者富集，进一步评估T790M 患者中的疗效。相比于克唑替尼，奥希替尼进一步节省了开发时间，更早的将有效药物带到急需患者身边。虽然两者同样采用了无缝试验设计，然而像奥希替尼这种在早期进行队列扩展的无缝试验设计，可在早期剂量爬坡观察安全性的同时观察有效性，并进行人群分层，防止无效人群对结果的稀释，使得临床试验更加高效、快速且具有极大的开发优势，并逐渐受到各方的关注。

3、无缝设计的前提及风险控制考虑要点

（1）无缝设计的前提

新药研发的难度大且成功率很低，尤其是肿瘤领域。根据ASCO的研究，采用传统设计的肿瘤药物临床试验最终获批的仅约5%；采用无缝设计的试验中有16%得到了FDA的加速批准。另一项分析揭示了扩展队列在Ⅰ期试验中的价值：如果前面的Ⅰ期试验包括2至20名患者的扩展队列，则随后的Ⅱ期试验成功的可能性是没有扩展队列的Ⅱ期试验的两倍。此外，具有扩展队列的Ⅰ期试验与没有扩展队列的Ⅰ期试验相比，5年内批准率差异有统计学意义［19%vs5%，HR 4.4，95% CI2.2～8.8，P＜0.001）］。这需要更多的研究来理解为什么无缝试验会导致更高的批准率，有多种变量需要进行探索，例如治疗的选择偏倚、批准的监管门槛更低，或者开发策略选择的增加等。在缩短研发进程、提高研发效率的同时不但没有降低批准率，反而有增加的趋势。

虽然无缝试验具有显著的开发优势，然而并不是所有的药物都适用于无缝设计。申办方应为使用无缝设计提供强有力的理由，以保证患者的伦理风险控制。FDA指南指出使用单一方案从起始剂量开始，通过剂量爬坡确定潜在的有效剂量；只要有一些安全性的评估，哪怕尚未分析药代动力学数据，都可以开启特定研究目标的扩展队列。然而该试验可能会使患者暴露于毒性未知且可能获益有限的药物中。

考虑到这种加速流程带来的潜在风险，FDA对适合进行无缝队列扩展的药物特征进行了限定：

① 为保证获益大于风险，必须针对危及生命且无有效疗法的疾病，且FDA建议在有充分的初步证据表明支持突破性治疗指定潜力的药物中适合采用无缝设计，如奥希替尼，用于EGFR TKI治疗后进展的转移性/晚期NSCLC，在早期数据显示出显著的抗肿瘤活性的情况下进行无缝队列扩展。

② 对于在早期药物剂型和用于市场销售的剂型之间可提供相对直接的桥接时，可能更适合采用无缝队列扩展研究。如BCS 1类，非脂质体注射，立即释放口服药物等。

③ 对于毒性指数陡峭，治疗窗较窄，且患者间和患者内PK变异大（即变异系数≥100%）、或药代动力学显示多态酶介导的药物清除的小分子药物或毒性较大的化疗药物，由于药物相关毒性风险增加而不适合无缝扩展队列。

此外，由于这种在FIH试验中迅速扩大队列纳入数百甚至数千名患者，临床研究者、伦理审查委员会、生物统计学家、制药公司、患者倡导者和监管机构等多个强烈支持加速开发和批准有变革性疗效的抗癌新药的利益相关者对此表示担忧。2015年在加速抗癌药物开发和验证研讨会及癌症之友-布鲁金斯临床癌症研究会议上公开讨论了关于申办方在采用无缝试验设计的大型FIH 试验时需要考虑的问题：

1）包含多个扩展队列是否有合理的理由?

2）样本量范围是否与规定的目标和终点一致?

3）是否有针对所有规定终点的适当的统计分析计划?

4）患者资格标准是否适合扩展队列?

⑤ 是否有明确的有效或无效停止规则?

6）是否有适当的系统及时与所有研究人员沟通?

7） 知情同意书是否反映了研究药物和同类药物中其他药物的安全性和有效性的现有知识?

8）如果试验可能用于监管部门的批准，是否有独立的监督委员会?

9）如果试验可能用于监管部门批准，是否与监管机构进行了沟通?

（2）FDA指南中对无缝设计风险控制的建议和要求

由于多个扩展队列试验在开发过程中动态决策，快速推进。因此FDA没有时间考虑新药的长期临床获益和安全性。此外，他们无法从早期扩展试验数据中深入了解治疗效果，因为这些数据通常是从单臂研究中收集的。但是，尽管与传统试验相比，收集生存和长期安全性数据更具挑战性，但FDA仍会有条件批准许多采用该类设计的新药，这无疑增加了患者的伦理风险。如使用能够预测长期临床获益的替代终点指标肿瘤缩小、ORR或PFS等在短时间内快速评估药物疗效，但仍需要在上市后进行确证性试验，以证明临床获益大于风险。

FDA在指南中解决了在没有直接证据证明药物长期安全的情况下批准药物的问题。“由于这些试验中获得的信息的快速登记和不断变化的性质”，指南称“大量患者接触了疗效未知且毒性特征最小的药物”。为了减轻这些风险并保障患者安全，建议申办方建立标准化、结构化、智能化的跨平台信息收集系统，以便实时快速评估新增数据，并传达给其他研究人员、IRBs以及监管机构。总的来说，申办方必须权衡扩展队列试验的获益（包括患者更早获得治疗、更快上市和竞争优势），及其风险（包括治疗的安全性和有效性的不确定性）。

为了更好地控制含有多个扩展队列的无缝试验的风险，增加扩展队列试验的安全性，FDA指南对申办方提出了四种建议：

一是监测和报告安全问题。如《联邦法规》（CFR）中所述，申办方应确保对其场所进行适当监测，并根据IND申请中规定的一般研究计划和方案进行研究。考虑到扩展队列试验的复杂性，并遵守这一指南，申办方必须齐心协力挑选在癌症治疗和临床试验方面经过严格培训和拥有丰富经验的医疗监测员，以降低患者伦理风险。

为了处理严重的安全问题，CFR以及指南规定了申办方如何将这些事件快速传达给临床研究人员和监管机构。此外，指南指出，应该有计划启动方案修正案，以解决安全问题。

二是建立独立的安全评估委员会（ISAC）或独立的数据监测委员会（IDMC）。管理严重安全问题的计划应包括ISAC或IDMC。每一个含有多重扩展队列的FIH试验方案建立ISAC和IDMC，负责分析加急安全报告，审查所有严重不良事件（SAEs），制定开发不良事件的累积摘要，并根据累积数据对方案修改提出建议，以降低参加试验的患者的风险。

ISAC/IDMC负责评估每个队列的安全性和无效性，可以对方案修改提出建议，例如：如果治疗可能使患者面临更大的风险，则对亚组资格标准进行修订；改变药物剂量或给药方案以减少不良事件的发生；确定新出现的风险，并通过更改知情同意书的方式，将所有新出现的已知风险和潜在风险告知当前和将来要参与试验的受试者。

三是与IRB保持一致的沟通。 即使在初步批准临床试验方案后，试验仍需接受IRB在整个试验过程中的持续审查。申办方必须向IRB提供累积的安全信息以及它需要的任何其他信息。由于患者面临更大的复杂性和风险，FDA希望申办方定期评估安全性（通常一年不止一次），时间表应与FDA确认。FDA要求申办方随时向研究人员通报关于药物的新数据，特别是关于安全性和不良事件的数据。然后，研究者将向IRB报告这些信息，作为他们持续审查的一部分。

考虑到风险增加，IRBs应该考虑额外的特别会议来审查新出现的安全数据。或者，FDA提出了另一种选择，即建立一个独立的IRB，可以在短时间内召开会议，审查新的数据或FIH扩展队列试验的方案修订。FDA建议申办方在允许的情况下使用有经验的中央IRB（如果允许），以加快具有多重扩展队列的多中心FIH试验的审查。

四是定期更新知情同意书。 在试验过程中，必须更新知情同意书，以反映可能影响患者参与或是否继续试验的决定的新风险或方案修订。随着具有多重扩展队列的FIH试验的修订，对知情同意书的更新应在实施方案修订案前提交给IND。为了确保知情同意书允许患者就参与试验做出有根据的决定，FDA可以要求申办方向IND提交原始的和所有更新的知情同意书。

含有多重扩展队列的无缝试验为药物开发提供了一种简化、高效的方法，申办方可以有效地利用这种方法来开发针对癌症和其他疾病的下一代靶向和免疫疗法。只要申办方理解并说明这类试验的已知风险，多重扩展队列的无缝设计试验就有可能提高临床开发效率，更大的节省开发时间和开发预算，并加快满足患者的临床需求。

（四）扩展队列无缝试验的定义和目的

美国FDA指南中强调I期临床试验扩展队列无缝试验属于首次用于人体试验的范畴，与开始的剂量爬坡阶段一起具备单独的研究计划，研究计划中还应包括为了达到队列特定研究目的而纳入的3组或更多的患者队列。

传统上有时为区别于临床试验开始的剂量爬坡阶段，常常把对药物效力的初步探索部分称为Ib期，把剂量爬坡试验阶段称为Ia期[。从美国FDA指南对扩展队列无缝试验的定义可以看出，该试验是在传统的Ia期临床试验进行的过程中继续招募额外的受试者，获得初步的潜在有效剂量线索，达到与RP2D吻合的传统II期试验研究目的，特别是对药物抗肿瘤活性的估计。由于额外招募的受试者与先前入组的受试者均属于同一个临床试验周期范围内，但传统上有先后秩序，也因而产生了上述Ia期和Ib期之说。当然，在设计层面，其实扩展队列中队列的建立在分析药代动力学指标之前就已经开始了。扩展队列无缝试验比传统临床试验I期适当增加了受试者数量，这些受试者在不同平行小队列中接受有潜在治疗效果的一定剂量的药物治疗。与传统I期临床试验相比，该设计有助于药物研发人员在试验早期即获得更加有临床意义的数据，例如不同剂量疗效差异、不同瘤种敏感度方面的数据，以及获得更加丰富的受试者信息（例如组织学或分子标记），为II期缩小庞杂的探索范围，提供证据线索。扩展队列无缝试验可以充分利用纳入的病人队列，先于II期进行小规模试验，实现无缝对接，加速药物研发进程。而通常情况下，对药物潜在有效剂量的探索，尤其是对抗肿瘤活性的估计，是II期试验的主要任务。扩展队列无缝试验的目的可以概括为以下几方面：

1、在疾病特定场景下评估新药的抗肿瘤活性。

2、对特定人群的合理安全用药剂量（例如儿童或老年患者，或有器官损害的患者）进行评估。

3、评估和比较不同给药剂量和给药频率之间的差异。

4、当研究的目标药物在与其他抗肿瘤药物联用时，对其目标药物的给药剂量和给药频率进行评估。

5、评估潜在生物标志物的预测价值。通常情况下，扩展队列无缝试验不会对药物的抗肿瘤活性进行各组队列的组间比较。但如果进行组间比较，需在项目计划书中预先写清随机分组方案及分析计划。

在扩展队列无缝试验建立时，因为相关新药是首次应用于人体，研究者对相应药物作用于人体的毒性特征的了解以及获取的安全性评估信息还十分有限，对药物的效力也知之甚少，各方面信息只能随着参加拓展队列无缝试验的受试者不断入组而不断更新。因此，此种研究设计将会使入组的患者暴露于一些未知的风险之下。为了削弱这些风险，最大程度地保护患者的权益，要求申办者在进行这样的试验设计时要建立标准化和清晰化的整体临床试验的流程，积极做好数据的采集工作（尤其是注重药品不良反应相关信息更新的及时性），针对不断实时更新的数据，制定好详细的计划以快速获取最新信息，并且及时把分析结果递交给研究人员、机构审查委员会（IRBs）以及药监部门。

通过扩展队列无缝试验获得临床效力的初步研究结果，可以在一定程度上为申办方和研究者做出是否要继续开展后续药物开发的决策提供依据，但是，其对于临床效力评估证据的可信性，目前仍存在争议。例如，FDA指出，扩展性队列试验纳入的患者数量可以从几百到上千例不等。而Manji等对2006—2011年发表的611项抗肿瘤药物I期临床试验进行了综述，结果显示，149项扩展队列无缝研究中，研究纳入受试者数量的中位数仅为17名。说明这期间发表的扩展队列无缝试验在决定药物临床效力时会存在效能不足的问题。

（五）适用于扩展队列无缝试验的人群及药物特征

考虑到采用扩展性队列无缝试验设计可能会增加受试者的风险，此种研究设计的应用范围仍存在一定局限性。首先，在受试者的选择上，适用于该设计的受试者应局限于病情严重且目前尚无其他有效治疗手段的患者。其次，在药物特征方面，适用于扩展队列无缝临床试验的药物必须是有证据（通常是临床前证据）证明，其研发新药潜在的获益应超过给受试者带来的风险。因此，通常情况下所研发的药物应是目前临床上具有突破性治疗手段的药物。申办者应基于疾病本身的特征和已获得的证据，充分说明采用扩展队列无缝试验设计的原因及其合理性。而监管者更愿意看到申办方所研发的药物具备满足上述标准的潜质，从而更加持续地支持该项目在临床阶段的加速开发。

在制剂方面，适合扩展队列无缝试验设计的药物早期研发阶段的剂型应与上市的剂型具备相对直接的关联，其生物利用度应基本一致或改变不大。因此，通常情况下更加适合于扩展队列无缝试验的药物多为一些高溶解性、高渗透性的药物，即生物药剂学分类系统（BCS）中的I类药物、非脂质体的注射剂、口服的速释剂。很多药物由于考虑到其药物相关毒性反应所增加的风险，不适合扩展性队列无缝试验设计。这些药物包括治疗窗窄的药物以及药代动力学指标中个体内和个体间变异较大的药物（特别是变异系数大于或等于100%的药物）。

但如果有充分的证据，BCS分类 II、IV的药物也可以选择扩展队列无缝试验设计。

（六）扩展队列无缝试验设计的应用范围

申办方应充分说明扩展队列无缝试验设计的科学性和合理性。为了确保满足既定的研究目的，申办者应对每一组队列的关键部分都进行审慎地设计，这其中包括对于特定终点结局的选取、对受试者的纳入/排除标准的制定、相应的监测计划，根据不断获得的最新安全性信息进行合理的样本量计算等统计分析方面的考虑。FDA指南中明确指出，申办方在撰写最新临床方案时，以及在后续增加一组或更多组扩展无缝队列设计的方案修订稿中，对于这些可提供的安全性信息和安全性的考虑、统计方面考虑的内容都应该加以科学合理的详细阐述。扩展队列无缝试验设计的应用范围可以包括确定RP2D的安全性、评估初步的抗肿瘤活性、相应药物在人体的药代动力学和药效动力学评估、探索给药剂量和给药周期、发现有价值的生物标志物、评估药物生产上的改变、合并用药的评估，以及评估儿童受试者的药代动力学、耐受性和初步的药物活性证据等。

1、确定RP2D的安全性

在完成开始的剂量爬坡试验之后，还可利用扩展队列进一步评价药物安全性。在进一步评价药物安全性的过程中，需要充分利用之前剂量爬坡试验阶段中已经获取的安全性数据和药代动力学相关的数据。如果有其他相关的扩展试验也已经开展，也需要获得这项扩展试验的安全性数据。特殊情况下，如果所研发的药物治疗窗很窄或是其剂量限制性毒性（DLT）产生的效果可能是致死的，就应该延迟扩展队列的开展，直至获得明确的RP2D。

2、评估初步的抗癌活性

有时也可根据不同的疾病或适应症种类来构建不同的扩展队列，即疾病-特异性队列，以评估每组队列相应特异性疾病或适应症之下，针对所研发药物产生的抗肿瘤活性。用于评估疾病特异性抗肿瘤活性的扩展队列研究应在试验设计时对人群的选择、统计分析计划以及安全性评估等方面均有所考量。

（1）研究人群的选择

按照疾病或适应症进行队列分组，对于每组队列在受试者进行入组时，需评估其所患疾病或适应症的用药科学性和合理性。研究者应基于研究药物的作用机制，对进入每组扩展队列的受试者可接受的用药风险进行预估。这其中需要考虑的特征性因素包括：入组受试者所患疾病的自然史、入组受试者潜在的合并症、相应疾病由肿瘤组织学特征导致副反应的易感性，并且每个队列组纳入的受试者所患疾病目前尚没有其他可以替代的有效疗法。（2）统计分析计划

统计分析计划中应合理说明所需最大样本量。计划中还应制定在观察到研究药物缺乏抗肿瘤活性时，早期及时终止试验计划的规则，以确保让暴露在无效药物之下的受试者数量达到最少。例如通常情况下，对于实体瘤的临床研究，基于Simon两阶段模型的设计需将患者数量限制在40人；对于血液恶性肿瘤需限制在20人。对于罕见性疾病或许可基于更小的药效数据库进行早期的有效性试验来评估药物的效力。

（3）安全性评估方面

扩展队列无缝试验阶段需要获取并及时更新在剂量爬坡试验阶段中得到的药物安全性数据。同时，如果有其他相关的扩展队列研究，也应将其安全性信息补充在本次扩展队列研究中。在获得了扩展队列无缝试验数据之后，申办方应根据已获数据的结果进行以下三方面的考虑：

①如果在疾病特异性扩展队列无缝试验研究的结果中发现所研发的药物可能对某种疾病或是某项适应症值得进行后续进一步的深入研究，这种情况下，申办方就需要给相应的审评部门递交新的研究新药（IND）申请，与相应的部门人员就针对该种疾病或者临床适应症进行进一步项目研发的充分性（主要依据前期扩展队列无缝研究获得的数据）进行沟通交流。

②如果在扩展队列无缝研究中已经获得初步的临床证据，证明所研发的药物在临床上相对比较关键的结局方面与其他现有治疗方式相比有很明显的改进，而对于目前临床上急需用药的疾病，申办者应该与监管部门共同商讨进一步的药物研发计划，申请突破性疗法、优先审批、附条件上市。

③在特殊情况下，扩展队列无缝研究的数据可以用来支持药品上市的申请，其研究方案中应包括：确保其充分的数据质量的相应条款、肿瘤相关结局变量的独立评审、最佳的剂量选择方案，以及为确保统计分析严格且精确而预先制定的计划等。

3、评估药物在人体的药代动力学和药效动力学

扩展队列无缝试验也可以用来评估各种因素对于研发药物的暴露效果。这些因素包括食物摄取、器官功能障碍、药物相互作用等。在设计这些扩展队列无缝试验前，需获得初步的药代动力学相关知识，以及药物安全性相关信息。这些知识和信息是需要通过试验的安全性和剂量发现阶段观察到的。在食物摄取效应方面，肿瘤患者的药代动力学试验应该遵照“食物效应生物利用度和进食生物等效性研究”的指导原则来实施。健康受试者的评估食物摄取效应的药代动力学研究应该作为单独的临床研究来开展。研究器官功能障碍的扩展队列无缝试验应该遵照“肾功能损伤患者药代动力学-研究设计，数据分析，以及对剂量和用药说明的影响”和“肝功能损伤患者药代动力学-研究设计，数据分析，以及对剂量和用药说明的影响”]的指导原则来实施。在研究药物相互作用的扩展队列无缝试验中，应详细记录合并用药的给药剂量、给药时间和给药顺序。药物相互作用的研究应遵照“临床用药相互作用研究-研究设计，数据分析和临床应用”的指导原则来实施。

4、探索给药剂量和给药方案

实施扩展队列无缝试验的申办者如果有意向对所研发新药的最佳给药剂量和给药方案进行评估，需对两种或多种治疗方式进行随机分组，平衡组间已知和未知的混杂因素，使得不同剂量组或给药方式组间具有可比性，以此来增加各治疗组之间的差异不是出于偶然的因素的信心。此外，还需进行合理的样本量选取，以发现各组间具有临床意义的重要差异。这种差异包括安全性的差异和药物活性方面的差异。另外，需获得可以支持提出新的推荐剂量的结果，这包括来自已经获得的在安全性、活性，以及药代动力学信息方面的结果。如果有可能，获得安全性和药物活性的暴露-反应模型，以支持提出新的推荐剂量。

5、发现有价值的生物标志物

有时扩展队列无缝研究需要评估暴露在某种特定生物标志物下的人群对于所研发新药的反应，对于是否能够准确判断受试者是否暴露在这种生物标志物之下就显得尤为重要。因此，在对生物标志物而界定的人群进行评估时，首先需采用经过效度分析验证过的体外诊断试验（IVD）对是否存在某种生物标志物的暴露情况进行评价。当采用的IVD在灵敏度和特异度等指标表现不足时，对于生物标志物的暴露情况将很可能产生不可靠的结果，这样会延误潜在性有效药物的开发进程。申办者应该尽早在生物标志物开发项目中，建立一套系统规范的流程，包括肿瘤样本的获取、处理，以及测试和分析计划。FDA可要求申办者递交IVD效度分析的相关数据，以此为依据，决定申办者通过IVD获取的临床结果是否可用于进一步的分析和对结果的解释。在后续的确证性试验（通常是临床试验III期）阶段，探索性生物标志物的临床效度也需要得到进一步的评估。如果在临床试验的受试者管理中（例如在受试者的选择方面）需要使用IVD，就必须要由申办者和IRB共同评估其是否符合临床研究器械豁免（IDE）的要求。FDA建议申办者应在项目开发的早期阶段便联络相应的IVD评审中心，以获得相关IVD医疗器械的风险评估信息以及进一步的指导。

6、评估药学变更

要支持采用扩展队列无缝试验的设计，需要在递交IND时提供药物的药学研究信息，包括化工、制造、质量、稳定性和对研发条件控制等的信息，以满足临床开发相应阶段的规定和标准。申办者应该在研究方案调整的首页（封面页）中突出的位置上注明在试验进程中的药学变更（如剂型的改变或是药物生产工艺方面做出的改变等）。药学变更包括原料药、制剂的改变，具体研究工作应按照临床试验期间药学变更研究技术指导原则的要求开展，明确相关药学变更对药品质量和潜在安全性风险的影响。由于在临床试验期间发生药学变更，因此需做好与改变之前临床试验用药的衔接工作，最终做好在扩展队列无缝试验中不同制剂组别间的临床数据比较。在应用扩展队列无缝试验进行新老剂型的比较时，需要制定清晰的目标和统计分析计划，以此来更好地评估不同组别间安全性和药代动力学方面的差异。当这种药学变更的影响大到足以影响到用药剂量或给药方案的调整时，需要进行人为因素研究。有时药学变更的影响比较大时，FDA会要求进行新的IND申请，并在该新的IND下开展研究。在处理临床试验期期间药学变更时会遇到很多挑战，FDA会敦促申办方和审查机构共同商讨，以确保扩展队列无缝设计的科学性和合理性，使得扩展队列无缝设计可以达到不同队列组间临床数据的衔接。当药品的生产方面发生了改变，例如药品剂型的改变、生产规模和生产地点发生了调整，以及在药品临床开发过程中发生的生产过程等药学方面的调整，如果已有的临床研究已经不足以证明其变更后的安全性和有效性，FDA也会建议申办者开展更多相应的临床研究，做好变更前后药物安全性和有效性数据的衔接工作，以支持药品上市的申请。如果没有获得上述衔接性信息，就无法科学有效地将关键的临床数据进行合并而得到安全性和有效性的信息，这将会严重影响药品今后的上市。

7、评估合并用药

扩展队列无缝研究也可用来评估合并用药的效果，包括已上市药物与研究药物的合并用药，或者多种未上市研究药物的合并用药。这种合并用药安全性和药物活性的评估，必须在获得上述药物单独用药时初步的安全性、活性信息之后才能开展。相应扩展队列无缝试验的研究方案中也应详细阐明合并用药的科学性和合理性，针对合并用药可能产生的毒性叠加效应和毒性的协同效应，应在方案中详细阐明相应的安全性监测计划。

8、评估儿童受试者的药代动力学、耐药性和初步的药物活性

当药理机制研究揭示该药物对于一种或多种儿童肿瘤具有潜在性的相关治疗作用时，特别推荐采用扩展队列评估该药物在儿童人群的用药效果。也就是说，对靶向药物而言，其细胞表面的受体、融合蛋白、基因的扩增或是突变、药物的细胞信号通路效应都需要已经被基础医学证明与一种或多种儿童肿瘤的发生和发展有关。

抗肿瘤靶向药物是适用于I期扩展队列无缝试验设计的重要药物类型。传统的儿童用药临床方案将儿童用药剂量-发现研究与活性估计研究分开进行。而多组扩展队列无缝试验可以前瞻性地同时纳入一组或多组儿童队列，这为儿童用药的研发节省了大量时间。在最初的儿童研究计划中，应对儿童扩展队列的研究计划进行详细阐述。通常情况下，应该在确认该药物在成年人当中的合理安全剂量和药物活性之后，才可以招募儿童受试者建立剂量-发现和活性估计的队列。这样做的目的是可以最大限度地确保用药的临床获益高于需要承受的风险。特殊情况下，儿童临床用药的开发也可以不事先获得成年受试者的全部临床数据。这种情况下，需要有大量非临床药物活性证据显示有肿瘤来源的细胞系或是患者来源的异种移植物是针对儿童的，即拥有在获得成年受试者全部临床数据之前便可以纳入儿童队列的科学缘由。但即使是在这种情况下，也需要申办者先考虑纳入年长的儿童或是青少年，再纳入年幼的儿童。对于儿童受试者扩展队列的研究内容，应该包括详细的毒性监测计划、药代动力学评估计划，有时还需要进行以药效学为目的的研究，以带动未来儿童用药的开发。对于靶向药物而言，应详细记录推测作用靶点的确认过程，在纳入儿童受试者时，所选取的疾病应该限于尚无其他有效治疗手段、临床上反复发作、难治的疾病。最后，FDA在指南中强调，当需要进一步研究同一种药物对儿童的一种或多种瘤种-特异性适应症时，应当制定一个与之前分开的研究方案。

 

（七）扩展队列无缝试验设计的注意事项

虽然扩展队列无缝试验的最主要优势是可提升药物研发效率，使得效果显著的药物尽早在公众间得到广泛使用，例如，有研究显示，I期扩展队列无缝试验的应用与II期临床试验的成功以及药物更快通过审评也存在关联性。但是，该设计仍需要在下述两方面进行重点关注。首先，在扩展队列无缝试验执行过程中，要求申办方及时、准确地将最新的安全性信息提供给研究者、机构审查委员会和药监部门，以最大限度地保护受试者。与此同时，研究者也需要根据最新的安全性信息更新知情同意的内容给新入组的受试者。由于在试验设计时，扩展队列无缝研究受试者的招募过程中对于不同的药物剂量组是同时招募的，且每个队列组内受试者的数量通常比传统I期临床试验多。但因为是首次应用于人体的试验，研究者对受试者接受不同的剂量可能会带来不同的潜在毒副作用的了解仍不充分，且对于某些药物剂量可能不能保证会带来最佳的药效，加之暴露在不同剂量之下的受试者数量可能比本身要达到队列目标所需要的受试者数量要多，相关的伦理方面的考虑应加以重视。扩展队列无缝研究应该对各组队列的背景信息进行科学合理的阐述。需要预先设定早期终止规则，例如，当发现药物的抗肿瘤活性不足或者作用于特定人群发生的毒副反应超过可以接受的水平时，相应的队列组应终止试验。其次，设计扩展队列无缝研究时，应保障其队列试验目标的实现。例如，申办者对于不同给药剂量的队列进行分组时，应该采用随机分组的方式进行分配，再进行组间的比较。在采用随机分组设计的不同队列组间，样本量和统计推断同样需要基于预先设定的零假设和备择假设，设定统计学显著的水平和效能。在进行不同队列组别间的比较时，不可采用非随机分组的方式。在没有进行随机分组的单独队列中（例如疾病-特异性队列），为了让更少的受试者暴露于无效的药物，对于抗肿瘤药物初步有效性的评估主要是采用Simon两阶段设计。如果对初步临床试验结果的解释有误以及未预先进行正确的分析计划，将会拖延整个药物临床开发进程。因此，在扩展队列无缝研究中给药剂量的选择、精准医疗特定人群的选择，以及组间比较的随机对照设计等，都需要事先制定科学合理的研究计划。上述几点对整个抗肿瘤新药临床研究的影响都至关重要。

（八）讨论

在试验早期即可显示出显著活性的靶向治疗和免疫治疗药物，对基于细胞毒类药物的传统的开发模式提出了挑战。各国药品监管当局对临床急需且危及生命的疾病治疗药物的加速开发给予政策鼓励，越来越多的药物尤其是抗肿瘤药物，基于单臂试验获得有条件加速批准，促进了基于大型FIH扩展队列的无缝试验设计的创新。这是一项重要的药物研发策略，特别是有助于一些具有“变革性”疗效的临床急需药物的加速批准。FIH试验的迅速扩大可能会导致更早的药物批准和相应的患者获得积极治疗。然而，这种设计实施较为复杂，在设计和实施时需要考虑多种因素，且其中某些方面的可行性还有待进一步考察。扩展队列无缝设计必须遵循既定的伦理、科学和统计标准，以确保进行患者的获益/风险的最佳权衡。通过充分严谨地进行试验设计计划和考量，更高效、更科学的回答一系列临床问题。利用临床药理、定量药理、建模仿真等知识和手段，进一步提高新型试验设计的研发效率。即使我们努力提供早期获得高效抗肿瘤药物的机会，我们也不能放弃对设计良好、进行良好的临床试验的承诺。早期扩展队列无缝设计得到的数据通常只能获得监管部门附条件上市许可，还需要进一步进行上市后研究以获得正式批准。

目前我国正处在新药开发的蓬勃期，如何更快、更高效地开发有效、安全可控的药物是监管部门、制药企业和研究者在内的多方共同的目标和挑战。虽然任务艰巨，但是有着广阔的发展空间，这需要临床药学、临床医师、统计师、监管部门等多方的通力合作和努力。

以上主要是对扩展队列无缝设计的基本概念、适用范围、优缺点等进行了简要介绍，扩展队列无缝试验设计要点尚未进行系统描述，如替代终点指标的选择、样本量调整、与监管机构的沟通计划、监管提交、统计分析计划、随访期与迟发性剂量限制毒性、生物标志物与患者分层等，这些内容须在方案设计时周密考虑。另外，扩展队列无缝设计过程中的获益－风险动态评估、项目继续/停止规则等也应在方案中事先明确规定。

 

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