卡博替尼（Cabozantinib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂广谱抗肿瘤药物，能抑制的靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个，已获批用于肾癌、甲状腺髓样癌和肝癌的一线或二线治疗。

目前，卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”，具有较强广谱抗癌能力。

1、治疗肾细胞癌

卡博替尼的有效率是舒尼替尼（索坦）的数倍（46% vs 18%），生存期明显延长（30.3个月 vs 21.8个月）。两药的副作用很接近，不良反应发生率，67% vs 68%。主要的副作用是：腹泻、乏力、高血压、手足综合征等。目前，卡博替尼已经成为晚期肾癌的首选治疗的一线药物。

根据发表在《柳叶刀•肿瘤学》杂志上的一项新研究结果表明，卡博替尼可能在非透明细胞肾癌（RCCs）中具有抗肿瘤活性。该项研究是美国Dana-Farber癌症的泌尿生殖系癌症中心研究所LaurenC.Harshman博士带领的团队进行的，Harshman及其同事对112例转移性非透明细胞肾癌患者进行了一项多中心国际回顾性队列研究，这些患者在任何治疗线上接受了卡博替尼治疗（先前治疗过或者没治疗过）。

（1）二线用药

2012年，基于METEOR研究，卡博替尼就获得了FDA批准作为二线治疗用于既往接受抗血管治疗失败的晚期肾癌患者。

在METEOR研究中，纳入既往接受过抗血管治疗如索拉菲尼的晚期肾癌患者330例，分别分组至卡博替尼组60mg组及依维莫司10mg组。结果显示，卡博替尼组和依维莫司组受试者的无进展生存期PFS分别为7.4:3.8个月；与依维莫司组比较，卡博替尼组受试者的总生存期OS延长了近5个月。

（2）一线用药

2017.12.19，卡博替尼再次进阶，获得FDA进一步批准用于一线治疗晚期肾癌RCC患者。该批准基于II期CABOSUN 试验结果。在CABOSUN研究中，所有入组的肾癌患者分别分配至卡博替尼组（60mg，每天1次）（n=79）或索拉菲尼组（50mg，每天1次）（n =78） ，以6周为一治疗疗程，使用4周休息2周。入组患者要求必须是局部晚期或转移性的透明细胞癌，ECOG评分0-2分，且之前没有接受过任何的全身治疗。结果显示，和舒尼替尼（索坦）相比，卡博替尼组中位PFS为8.6个月，舒尼替尼组为5.3个月，延长了4.3个月，降低了52%的疾病进展或死亡风险。

该项II期临床试验入组了157名中危或者高危的晚期肾癌患者。其中一组接受卡博替尼60mg每天治疗（79人），另一组接受索坦50mg每天（服药4周停药2周）（78人）。入组的受试者主要是中危患者，两组年龄、性别、分期、组织分级等其他可能影响治疗药物的参数是平衡的。结果，两组的有效率是20% vs 9%，控制率为75% vs 47%，中位无疾病进展生存时间是8.6个月 vs 5.3个月，中位总生存时间为26.6个月 vs 21.2个月。卡博替尼疗效优于索坦。

副作用方面，两个药各有千秋。索坦组血小板减少、贫血、恶性、中性粒细胞减少、白细胞减少等不良反应发生率更高；而卡博替尼组，腹泻、高血压、肝酶升高、体重下降、手足综合征等不良反应发生率更高。

2、治疗肝细胞癌

接受卡博替尼治疗的晚期肝癌患者生存期明显延长，死亡风险下降了37%。客观有效率大约为5%。目前，卡博替尼已经和瑞戈非尼、PD-1抗体等药物一道，成为晚期肝癌治疗药物之一。

在CELESTIAL研究中，卡博替尼二线/三线治疗晚期肝细胞肝癌患者获得阳性结果。试验共纳入760位期肝癌患者，其中70%的患者经过一次系统治疗（比如多吉美）后耐药，30%的患者经过两种靶药治疗。2/3的患者使用卡博替尼60mg治疗；1/3的患者使用安慰剂。结果显示：在所有入组患者中，采用卡博替尼治疗的试验组OS为10.2个月，比对照组8.0个月有所延长。PFS方面优势明显，分别为5.2 vs 1.9个月。

3、治疗肺癌

在非小细胞肺癌患者中，2%左右的患者携带RET基因重排。这类患者可以接受卡博替尼治疗。2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的肺癌患者的临床试验数据：26位患者，有效率是28%，肿瘤控制率接近100%。

此外，一线治疗失败的EGFR野生型的肺癌患者，使用卡博替尼联合厄洛替尼（特罗凯）比单用卡博替尼或者单用特罗凯，生存期明显延长，联合用药组的生存期是13.3个月，单用卡博替尼组是9.2个月，单用特罗凯是5.1个月。

（1）卡博替尼用于治疗RET融合的非小细胞肺癌

RET基因的融合是NSCLC中常见的驱动基因之一，目前在NCCN指南中针对RET融合的肺癌患者推荐使用卡博替尼，基于一项II期临床试验。在该研究中，采用卡博替尼治疗RET融合的肺癌患者，有效率ORR为38%，PFS达到7个月。

（2）卡博替尼治疗MET突变使用克唑替尼耐药后的肺癌患者

MET 14突变是肺癌明确的致病驱动基因之一，针对此推荐使用的药物是克唑替尼，也被称为I型MET抑制剂。但卡博替尼也可以覆盖MET靶点，且研究表明，I型MET抑制剂在治疗此类型患者时也可以发生二次继发突变而产生耐药如MET D1228及Y1230突变。针对继发突变II型，MET抑制剂卡博替尼就可以很好的抑制。

（3）卡博替尼治疗ROS1融合使用克唑替尼耐药后的肺癌患者

ROS1作为肺癌常见的驱动基因，克唑替尼获批用于此类患者的治疗。而卡博替尼也能够覆盖ROS1靶点，且在克唑替尼耐药后，即ROS1发生继发耐药突变的情况下，如ROS1基因的 D2033N 突变及 G2032R突变，位于ATP结合区可以影响药物疗效，而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。

（4）卡博替尼与TKI联合治疗

EGFR-TKI耐药后的肺癌患者

EGFR是肺癌的主要治疗靶点，在T790M及9291还未成形时，卡博替尼就因其多靶点的效用被研究者计划用于TKI耐药的患者，也因此发表了部分研究成果。在一项II期临床试验中，卡博替尼联合厄洛替尼治疗TKI靶向治疗后疾病进展的EGFR阳性的晚期NSCLC患者，疾病控制率为DCR67.6%。

而时至今日，在精准治疗突飞猛进的时代，EGFR-TKI耐药的内部原因被进一步识别区分。如T790M、MET扩增、HER2突变等继发原因被发现，在处理耐药时也更多的对症精准下药。而卡博替尼也主要用于与9291联合处理MET扩增导致的耐药患者，这方面曾经有研究报道过吴一龙团队的治疗案例（卡博替尼联合9291二次挽救TKI耐药MET继发突变肺癌患者）。

（5）卡博替尼单药或联合治疗

EGFR野生型非鳞肺癌患者

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，对没有EGFR、ALK 和 ROS1 等基因突变的患者基本没有可用的靶向药物。 而在2015年ASCO大会则报道了一项卡博替尼联合TKI在这类人群的探讨试验—E1512试验。该试验将1、2线化疗失败而且无EGFR突变的晚期非鳞NSCLC 患者，分为厄洛替尼组、卡博替尼组、厄洛替尼 +卡博替尼组3个队列。结果发现对于EGFR野生型经治疗的肺癌患者：单药卡博替尼vs 卡博替尼联用（厄洛替尼）特罗凯中位无进展生存期PFS为4.3个月vs 4.7个月，总生存期OS为9.2个月vs 13.3个月。用于TKI治疗失败的肺癌患者：卡博替尼联合特罗凯疾病控制率为67.6%。

患者52岁男性。3 年前确诊为左下中央型肺腺癌，纵隔及左侧肺门淋巴结转移，全身多发骨转移。基因检测无 EGFR 和 ALK突变。给予AC方案 4 周期获PR，培美曲塞单药维持 6 周期后疾病进展，再次穿刺病理：考虑 ① 低分化腺癌，② 黏液表皮样癌。PD-L1阴性。二代测序：未检测到 EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、MET、ERBB2、RET 基因突变。二线化疗：“吉西他滨 多西他赛” 2 周期，疾病进展。于2016 年 3 月开始口服“卡博替尼” 1 月余，没有明显不适，也没有肿瘤相关症状。之后在“卡博替尼”基础上联合“厄洛替尼”口服，2016 年 6 月 1 日复查 CT 示病灶较前明显缩小。

4、治疗甲状腺癌

对于携带RET突变的甲状腺癌患者，卡博替尼明显延长了总生存期，从18.9个月延长到了44.3个月，翻了一倍都多。总人群中，总生存期也从21.1个月，延长到了26.6个月。

FDA批准卡博替尼用于治疗进展的转移性甲状腺髓样癌患者。使用剂量为140mg，每天一次。在一项随机对照研究中，纳入330例经治晚期MTC患者，采用卡博替尼进行治疗，对照组为安慰剂。结果显示：两组的PFS分别为 11.2月和4.0 月。ORR分别为27% vs. 0。中生存时间OS分别为26.6月vs 21.1月。

5、抑制骨转移

卡博替尼作用的分子靶点很多，部分靶点参与了骨转移的形成，具有很好的控制实体瘤骨转移的能力，已被广泛用于肾细胞癌骨转移和前列腺癌骨转移的治疗。

骨转移是很多肿瘤患者晚期都无法避免出现的疾病转归，特别是乳腺癌、前列腺癌及肺癌。乳腺癌及前列腺癌中骨转移的发生率高达70%以上，肺癌的数据报导不一，有的高达85%。而卡博替尼似乎对骨转移疗效甚佳。在一项II期篮氏研究中，采用卡博替尼治疗多种晚期实体肿瘤。结果显示，184对肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。在骨转移中，如果使用唑来膦酸无效或者耐药后，可以考虑选择卡博替尼。

6、治疗转移性尿路上皮癌

卡博替尼是一种可靶向MET、VEGFR、AXL、RET的多靶点激酶抑制剂，可通过减少调节性T细胞和髓样抑制细胞对肿瘤微环境产生影响。MET信号通路与尿路上皮癌的发病机制相关。基于临床前研究和其他实体瘤中的研究结果，研究者开展了一项研究，以评估卡博替尼在铂类难治性转移性尿路上皮癌患者中疗效和安全性。结果表明，卡博替尼用于转移性尿路上皮癌，临床获益率达64%。相关研究结果发表于《柳叶刀•肿瘤学》杂志。

7、治疗胃癌

2018年胃肠癌研讨会期间，研究人员首次报道了CELESTIAL试验结果。与安慰剂相比，使用卡博替尼治疗的中位OS提高了2.2个月。卡博替尼的中位OS为10.2个月，安慰剂的中位OS为8.0个月，死亡风险降低24%。

8、治疗乳腺癌

一项II期临床试验分析了卡博替尼治疗转移性乳腺癌的疗效。试验共45名转移性乳腺癌患者入组，中位随访时间为14个月。观察临床疗效及疾病控制率（DCR）。在具有高疾病控制率（DCR）的多种肿瘤类型群体中观察到卡博替尼显著的功效，患者的客观反应率ORR为13.6%；6名患者确认部分缓解。疾病控制率DCR为46.7%。25名患者疾病稳定，9名患者疾病进展。5名患者无法评估反应，可评估患者中64%（25/39）的最佳总体反应为靶病变缩小。

9、治疗卵巢癌

基于卵巢癌具有高度血管生成的表型，以及卵巢癌细胞中直接MET失调的证据，一项由九种不同肿瘤类型组成的II期随机停药试验（NCT00940225）中，卵巢癌被选为评估卡博替尼疗效和安全性的肿瘤类型之一。

研究结果显示实验组的PFS为5.9个月，而安慰剂组仅为1.4个月，且铂敏感患者的中位PFS为6.9个月，结论认为卡博替尼单药治疗复发性卵巢癌患者具有活性。

在卵巢癌中正在探索多种靶向针对VEGF信号通路的药物，如：舒尼替尼（Sunitinib）、帕唑帕尼（Pazopanib）、拉帕替尼（Lapatinib）、西地布尼（Cadiranib）等。这些药物均有II期临床试验，用于单药或联合治疗复发性宫颈癌，并且在卵巢癌治疗中显示出较好的疗效。可惜的是，目前上述药物均未成为治疗卵巢癌、复发性或转移性宫颈癌的一/二线治疗方案。   

10、治疗软组织肉瘤

根据在肿瘤学会年会上发表的开放标签II期研究结果，患有各种亚型软组织肉瘤的患者使用卡博替尼获得了部分反应。

“一些软组织肉瘤患者的VEGF表达增加，这与肿瘤负担增加和生长有关，” NCI发育疗法诊所主任Alice Chen医师说。“各种软组织肉瘤细胞系也显示出c-Met表达增加。我们假设如果我们能够抑制c-MET和VEGF，我们可以看到使用药物卡博替尼（Cabometyx）作为MET和VEGFR2的有效抑制剂的一些活性。

Chen及其同事对软组织肉瘤患者进行了卡博替尼单药治疗的两阶段试验。患者有肺泡软组织肉瘤（n = 6），平滑肌肉瘤（n = 5），透明细胞肉瘤（n = 3），脂肪肉瘤（n = 2），滑膜肉瘤（n = 2），胚胎肉瘤（n = 1） ，恶性外周神经鞘瘤（n = 1），粘液样软骨肉瘤（n = 1），肌上皮瘤（n = 1），粘液样细胞肉瘤（n = 1）和胃肠道间质瘤（n = 1）。

反应率和6个月PFS率作为研究的主要终点。研究人员计划在研究的第二阶段评估肝细胞生长因子、VEGF-A、可溶性VEGFR2和可溶性MET治疗前和治疗后的循环水平作为次要终点。

患者每天接受60mg口服卡博替尼，持续28天。研究人员计划在研究的第二阶段开始，如果他们观察到4个客观反应，或者在前25个患者中观察到6个月PFS的13个患者。

在分析时，五名患者仍在研究中。研究时间为7至47个月。

4例患者获得部分缓解-2例肺泡软组织肉瘤，1例患有脂肪肉瘤，1例患有粘液样软骨肉瘤-研究人员开启了第二阶段。部分响应时间为4至22个月，响应持续时间平均为39个月。

12名患者病情稳定6个月，中位PFS为9.6个月。

治疗相关的3级至4级不良事件包括高血压（21%），中性粒细胞减少（13%），腹痛（8%），脂肪酶升高（8%），血栓栓塞事件（8%）和/或左心室功能障碍、碱性磷酸酶升高、小肠结肠炎、疲劳、粘膜炎、恶心、手足综合征和转氨酶。

Alice Chen医师说：“卡博替尼具有良好的耐受性，并具有一定的活性; 至少在这次试验中，我们已经将第一阶段推进到第二阶段，截至2018年9月30日，我们累计了45名患者。第二阶段的大多数患者为时尚早，无法进行评估，药效学研究正在进行中。”

11、治疗进展期类癌和胰腺神经内分泌肿瘤

前期研究已经提示卡博替尼的作用靶点在进展期类癌和胰腺神经内分泌肿瘤（NET）中具有重要的作用。例如，VEGF通路抑制剂在进展期疾病中具有治疗活性，而MET表达增加和胰腺神经内分泌肿瘤总生存的降低相关。在NET的临床前模型中，卡博替尼显示出减少肿瘤转移、侵犯的作用。

美国Dana-Farber癌症研究所的Jennifer A. Chan报告，在进展期类癌和胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）中，采用卡博替尼进行治疗可改善肿瘤客观缓解率，提高患者无进展生存期。

研究者指出，该项Ⅱ期研究中两组患者队列的中位无进展生存期和既往治疗相比都是令人振奋的结果。研究的不良事件和既往报道一致，而且绝大多数都是低级别不良事件。

（1）研究详情

在该前瞻性Ⅱ期研究中，进展期、高分化、1~2级类癌（41例）或pNET（20例）患者被纳入平行队列，接受卡博替尼治疗（60 mg/d）。

该研究对于患者之前接受的治疗没有限制。pNET组患者治疗史相对更多。前期治疗的中位数为3，60%患者接受过舒尼替尼治疗。类癌组患者治疗史相对更少，前期治疗中位数为1，29%患者接受过依维莫司治疗。

患者在治疗开始6个月内每2个月接受重新分期，之后每3个月接受重新分期。主要研究终点为疾病客观缓解率，以实体瘤疗效评估标准（RECIST 1.1）进行判断，次要研究终点包括无进展生存期、总生存期、治疗安全性及耐受性。

2016年7月进行数据分析时，仍有5例（25%）NET组患者和9例（22%）类癌组患者在接受治疗。回顾研究结果，研究者发现15%（3例）的pNET患者获得部分缓解，75%（15例）的患者疾病稳定，2例患者没有接受评估。

部分被归为疾病稳定的患者肿瘤有明显的缩小，但是没有达到RECIST部分缓解的标准。另外，1例部分缓解的患者之前还接受过舒尼替尼和依维莫司的治疗。

在类癌患者中，6例（15%）患者达到部分缓解，26例（63%）患者疾病稳定。另外，2例（5%）患者疾病进展，7例（17%）患者在重新分期前停止了治疗。有2例缓解的患者之前接受过依维莫司的治疗。

该研究中位随访时间23.3个月，疾病无进展生存期在pNET患者队列中达到21.8个月，在类癌患者中达到31.4个月。

该研究中药物毒性和之前观察结果高度一致，严重程度一般为轻度到中度。最常见的治疗相关3/4级不良反应包括高血压（13%）、低磷血症（11%）、腹泻（10%）、淋巴细胞减少症（7%）、血小板减少症（5%）、乏力（5%）和脂肪酶或淀粉酶增加（8%）。

（2）研究者说和评论

Chan指出，要注意到对无进展生存期数据解释的局限性，但是作为一项非对照Ⅱ期研究，通过和其他临床研究数据对比发现，该研究结果确实令人振奋。另外，该研究结果优于其他探索酪氨酸激酶抑制剂和依维莫司治疗NET的Ⅱ期和Ⅲ期研究。这些研究的疾病无进展生存期一般为8~16个月。在Ⅲ期随机研究中验证卡博替尼的治疗活性将十分重要。

在对该研究摘要的讨论中，西雅图Virginia Mason癌症和消化病研究所胰腺癌中心主任Vincent Picozzi指出，在进展期神经内分泌肿瘤的Ⅱ/Ⅲ期研究中，无进展生存期是更好的主要研究终点。总生存期由于生存时间长度、组间交叉和应用后续治疗药物等原因，一般不被用作主要研究终点。但是我们是否应该采用更高的标准?总体来讲，Picozzi同意Chan关于卡博替尼仍需要进一步探索的观点。

Picozzi总结，在该研究背景下，卡博替尼是一种非常有前景的药物。该药物具有明确的生物学机制，耐受性良好。目前尚不能确定卡博替尼将会如何显著地影响神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。该药物的活性值得进一步探索，但是可能通过随机对照Ⅱ期研究就足够了。

12、治疗前列腺癌

已经证实在患有转移性前列腺癌的早期试验中使用卡博替尼能够得到临床益处。

在该项研究中，Dai及其同事提供的证据表明，卡博替尼可影响前列腺癌骨转移模型中的癌细胞和微环境。卡博替尼在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的早期临床经验表明，骨转移患者的骨扫描有显著改善。骨扫描改善不限于成像改善，受试者报告了临床益处，改善了疼痛感并降低了麻醉止痛药的需求。骨扫描是肿瘤活动的间接量度，因为它们检测成骨细胞对锝示踪剂的沉积。尚不清楚卡博替尼是否通过影响前列腺癌细胞活力、成骨细胞活力、骨肿瘤沉积物灌注或效应的组合而导致临床益处。

MET和VEGFR2信号通路在骨转换和前列腺癌进展中均有活性。骨重塑是通过成骨细胞平衡骨形成活性和破骨细胞的再吸收活性的连续过程。骨转换的平衡由成骨细胞和破骨细胞之间的核因子—κ—B（RANK）信号传导的受体激活剂介导。另外，MET和VEGFR及其各自的配体、肝细胞生长因子（HGF）和VEGF，均由成骨细胞和破骨细胞表达。 HGF / MET和VEGF / VEGFR信号传导介导成骨细胞和破骨细胞的正常活性和存活中的自分泌和旁分泌作用。 MET和VEGFR信号传导在前列腺癌进展和骨转移中也起重要作用。前列腺癌细胞中MET和HGF表达的增加与疾病复发和转移相关，骨转移中的水平最高。VEGFR信号传导对血管生成至关重要，血管生成是肿瘤生长的关键步骤。较高的VEGFR2水平在高级别前列腺癌中表达。

与其良性对应物不同，前列腺癌细胞也表达VEGF。较高水平的VEGF是mCRPC患者总生存期（OS）较差的独立预测因子。MET和VEGFR信号传导在骨转换和转移中的活性为这些途径的双重抑制作为mCRPC患者的治疗策略提供了强有力的理论依据。

13、卡博替尼治疗结直肠癌

（1）抗结直肠癌活性

用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）的抗血管生成疗法不可避免地屈服于治疗抵抗。MET的上调可能对获得抗VEGF抗性起重要作用。

研究表明，卡博替尼在mCRC患者衍生的肿瘤外植体模型中具有有效的抗肿瘤作用。在该研究中，科研人员使用瑞格非尼作为对照检查了卡博替尼敏感性的机制。肿瘤生长抑制指数（TGII）用于比较10个PDX小鼠模型中卡博替尼30mg / kg每日与瑞格非尼10mg / kg每日治疗效果，最多28天。分别使用动态对比度增强（DCE）-MRI和[18 F] -FDG-PET成像评估体内血管生成和葡萄糖摄取。RNA Seq、RTK测定和免疫印迹分析用于评估体内和体外的基因通路调节。与瑞格非尼（regorafenib）相比，TGII分析显示卡博替尼具有显著的抗肿瘤作用（平均TGII 3.202对48.48，P = 0.007）。与基线相比，卡博替尼显着著降低血管分布和葡萄糖摄取。基因通路分析显示，与对照相比，卡博替尼显著降低参与糖酵解的蛋白质活性和参与自噬的上调蛋白质，而瑞格非尼则没有。

两种单独的抗自噬药物SBI-0206965和氯喹加上卡博替尼的组合在体外增加了细胞凋亡，卡博替尼显示出显著的抗肿瘤活性，肿瘤血管分布减少，自噬增加，与瑞格非尼相比，细胞代谢改变。该研究结果支持进一步评估卡博替尼和针对CRC自噬的组合方法。

（2）治疗结直肠癌疗效

卡博替尼治疗结直肠癌中位PFS为5.2个月，安慰剂的PFS为1.9个月，疾病进展或死亡风险降低56%。卡博替尼组的客观缓解率（ORR）为4%，安慰剂组为0.4%。

14、治疗黑色素瘤

转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）的生存预后很差，治疗选择也很有限。MET激酶可在UM上过度表达，既往研究提示MET抑制剂卡博替尼表现出肿瘤抑制活性。

（1）研究1

A091201是一项按照2:1随机入组的2期临床研究，评价了卡博替尼（每日60mg）与化疗（DTIC/TMZ）的无进展生存率

（PFS）；并通过全外显子测序（WES）和转录组测序（RNAseq）研究了基线转移肿瘤样本（n=19；1例肺，18例肝）。研究者将组学数据与OS相关联，并对来自TCGA的mUM与原发性肿瘤进行比较（n=80）。

在46例患者中，肝转移和LDH升高分别占96%和63%。毒性与以前的CABO和化疗报告相似。由于中期分析时PFS（p=0.964；HR=0.99）或OS（p=0.580；HR=1.21）均无差异，该试验已停止入组。在A091201研究中，WES显示肿瘤突变负荷为46±4（平均值±SEM），1年后OS曲线并无明显分离（p=0.14，双侧Wilcoxon秩和检验）。已知突变包括GNAQ/11、SF3b1、BAP1；新突变包括GOLGA6l10、PKD1L3和FAM228B。A091201和TCGA队列的基因表达特征在MET信号（p=7.87e-22）、T细胞炎症（p=0.004）、同源重组缺陷（p=0.004）、增殖（p=0.009）和低氧（：p=5.2e-10）等存在显著差异（双侧t检验）。

肿瘤免疫细胞富集分析显示，相对于TCGA（双侧Wilcoxon秩和检验），mUM组的M1:M2巨噬细胞较低（p=1.2e-10）和Tregs（p=6.0e-21）较高的患者有显著差异。在A091201（p=0.02）中，上皮间充质转化基因表达特征与更差的OS显著相关，血管生成特征趋向显著（p=0.21）（对数秩检验）。OS分离（OS≤1年）与血管生成/免疫相关分子neuropilin 1的表达增加相关。

（2）研究2

一项II期随机停药试验评估了卡博替尼治疗转移性黑色素瘤的疗效

1）方法：在12周的导入期间，患者每天接受100mg卡博替尼。在第12周时，根据实体瘤反应评估标准（RECIST）将患有稳定疾病（SD）的患者随机分配至卡博替尼或安慰剂。主要终点是第12周的客观反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

2）结果：纳入了77名患者（皮肤占62%，葡萄膜占30%，粘膜占8%）。在第12周，ORR为5%; 39%的患者有SD。在引入阶段，55%的可评估患者和59%的可评估的葡萄膜黑色素瘤患者中，目标病变从基线减少。卡博替尼组随机化后中位PFS为4.1个月，安慰剂组为2.8个月（风

险比为0.59; P = 0.284）。中位PFS为3.8个月，6个月PFS为33%，中位总生存期为9.4个月。最常见的3/4级不良事件是疲劳（14%），高血压（10%）和腹痛（8%）。据报道，由于憩室穿孔，腹膜炎导致一例与治疗相关的死亡。

3）结论：卡博替尼在转移性黑素瘤患者中具有临床活性，包括葡萄膜黑色素瘤。但需要进一步的临床研究。

15、治疗子宫内膜癌

《临床肿瘤学杂志》公布了卡博替尼用于治疗晚期难治性（其他标准治疗均失败）子宫内膜癌的II期临床试验数据，102名患者入组，接受卡博替尼单药治疗。

（1）36名子宫内膜样腺癌的患者，有效率为14%，3个月无疾病进展率为67%，中位无疾病进展生存时间为4.8个月。

（2）34名浆液性腺癌的患者，有效率为12%，3个月无疾病进展率为56%，中位无疾病进展生存时间为4.0个月。

（3）32名其他少见病理类型的患者，36名有效率为6%，3个月无疾病进展率为47%。

（4）有6名患者奇迹般地疗效维持时间超过了1年，包括2名患者疗效已经维持超过30个月。

（5）进一步基因分析发现：10名携带CTNNB1突变的患者，4名患者肿瘤明显缩小，中位无疾病进展生存期为7.6个月。12名同时携带KRAS和PTEN/PIK3CA突变的患者，3名患者肿瘤明显缩小，中位无疾病进展生存期为5.9个月。

这两类携带特殊基因突变的患者，似乎是卡博替尼治疗更可能有效的患者。

16、治疗骨转移癌

由于卡博替尼作用的分子靶点很多，部分靶点参与了骨转移的形成，卡博替尼具有很好的控制实体瘤骨转移的能力。

临床结果显示，卡博替尼对肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率分别可达76%、71%和58%，对黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。

17、治疗膀胱癌

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其中肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）预后不良，5年生存率低于50%，常见转移。肝细胞生长因子HGF-MET信号与膀胱癌细胞的侵袭性相关，卡博替尼可通过阻断HGF-MET信号传导抑制金属基质蛋白酶1 （MMP1）的表达来抑制膀胱癌细胞的侵袭和增殖，表明其对MIBC的治疗有一定的效果。

一项招募了24名晚期泌尿生殖系统肿瘤（尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等）的临床试验，治疗的方案是卡博替尼（cabozantinib）联合PD-1抗体O药。18位可以评估疗效的患者，6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%；7位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率是71%。

18、治疗急性髓细胞性白血病

急性髓细胞性白血病（AML）是一种以造血祖细胞获得性遗传变化为特征的异质性疾病。FLT3-ITD （FMS样酪氨酸激酶3-内部串联重复）是AML中最常见的突变之一，在AML患者中占比约30%。通过对卡博替尼治疗AML的疗效和作用机制研究发现，它可有效抑制FLT3-ITD白血病细胞增殖，在转录水平抑制存活蛋白的表达来诱导癌细胞凋亡从而抑制肿瘤生长。目前该药物正在就此进行I期临床试验，有可能成为治疗携带FLT3-ITD突变的AML患者的一种新的选择。

19、卡博替尼与PD1联合用于晚期实体瘤的治疗

卡博替尼可以通过清除肿瘤周围助纣为虐的“骨髓来源的免疫抑制细胞”（MDSC细胞）等方式，增加患者对PD-1抗体等免疫治疗的疗效。因此，不少研究将卡博替尼选为PD-1抗体的“黄金搭档”，进行联合治疗并取得了良好的治疗效果。

目前，PD1免疫治疗是肺癌领域最重要的进展，对于晚期肿瘤的治疗意义重大，为了提高整体疗效，PD1与卡博替尼的联合也被设计出临床试验进行探索，初期的结果不错。有效率达到33%，疾病控制率达到71%。期待更大范围的临床试验结果。

20、常见不良反应

卡博替尼在临床应用及临床试验中出现的不良反应主要有腹泻、体重下降、食欲下降、高血压、掌足红肿综合征、恶心、呕吐和疲劳等，研究表明卡博替尼的不良反应与剂量成正相关，可通过调整给药剂量降低不良反应发生率。

 

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