粉体混合是指各组分物料在外力（重力或机械力等）作用下发生运动速度和运动方向的改变，使各组分物料颗粒得以均匀分布的操作过程，是一种使总混粉不均匀性不断降低的过程，这种过程又称为均化过程。固体制剂生产中的总混就是使药品的有效成分均匀地分布于辅料中、满足药品生产和药品质量标准要求的过程。

混合粉体中的各组分物料是指两种或两种以上的物料组分，这些组分可以是不同的物质，也可以是同一物质但有不同物理特性的物质，如晶型、粒度、水分、堆密度、休止角、流出速度、压缩度、内部摩擦系数、颜色等。

粉体混合是一个复杂的随机过程 ，混合的均匀性与物料性质、混合原理、混合方法、混合设备、混合环境条件、混合操作等密切相关。在固体制剂生产工艺中，粉体的混合常常是生产过程中的关键操作单元，产品组成成分的混合情况对产品质量有着重要影响。由于许多因素会影响粉体混合质量，因此，了解粉体混合的原理、方法、设备、影响因素、评价等相关技术，并在新产品开发和生产过程中对粉体混合进行深入研究很有必要。

一、粉体混合的基本原理

由于粉体的性质、均化的目的、均化的途径、均化的方法、均化的要求和评价标准等的不同，粉体混合的技术和方法也不相同，但粉体均化过程的基本原理大致可分为扩散混合、对流混合和剪切混合三种。

（一）扩散混合

扩散混合是粉体小规模分层扩散移动，在外力作用下分离的粉体移动到不断展现的新生层面上，相互掺和、渗透，使各组分粉体在局部范围内扩散实现均匀分布。

扩散混合是在微观状态下，两个相邻的颗粒之间的局部混合，由于相邻颗粒间相互位置的改变，会引起粉体颗粒之间相互渗透、 掺和，扩散混合过程可以使物料达到完全均匀的混合程度。

扩散混合的条件是粉体移动分布在不断出现的新生层面上。

（二）对流混合

对流混合是粉体大规模随机移动，粉体在外力的作用下产生类似流体的对流运动，物料颗粒从一处移动到另一处，使粉体在大范围内对流实现均匀分布。

对流混合是在搅拌器的作用下，不同组分的固体颗粒进行大幅度的位置移动，在来回流动过程中进行混合。

（三）剪切混合

剪切混合是对粉体物料团内部进行剪切，在外力作用下粉体间出现相互滑移现象，在物料中形成若干滑动面，就像薄层状的流体一样相互混合和掺和，使局部的粉体不断地被剪切实现均匀分布。

剪切混合是由于不同组分的固体颗粒的运动速度不同，在粉体中会形成很多滑移面，各个滑移面之间发生相对滑动，像薄层状的流体一样进行混合。

上述三种粉体混合原理虽各有不同，但其共同的本质是施加适当形式的外力使混合物中各种组分粉体产生相互间的相对位移，这是发生混合的必要条件。

在整个粉体混合过程中，第一阶段以对流混合为主，这一阶段的特点是宏观整体混合速度较快；第二阶段的混合速度有所减慢，是对流和剪切的共同作用阶段；第三阶段时，粉体的混合均匀度在某一值上下波动，表明粉体的混合与分离相平衡，粉体处于微观阶段，为扩散混合阶段。

由于粉体本身的物化性质不同、设备结构与操作条件的不同，实际生产中粉体的混合过程是一个很复杂的过程，不仅可能三种混合方式同时存在，而且混合过程中常常伴随着粉体颗粒的分离。

二、粉体混合的实施方法

按照以上粉体混合原理，无论是人工混合还是机械混合，粉体混合的实施方法一般分为重力对流扩散型混合法、强制剪切搅拌型混合法、粉体双运动混合法、粉体气流混合法和粉体球磨混合法五种。

（一）重力对流扩散型混合法

1、工作原理

这类方法的工作原理是通过不断抬高粉体重心，利用重心迫使粉体反复进行流动、扩散、对冲、折叠等运动的混合方法，其作用是宏观上使粉体之间相互掺和、渗透，从而达到混合均匀的目的。

2、优缺点

这类方法的优点是宏观上粉体在容器内流动的速度快，并且能做到在容器上下、左右空间基本均匀一致。其缺点是微观上相邻颗粒之间、局部空间变化慢，无法达到精细化混合的要求。

3、代表机型

采用这类混合方法的代表机型主要有三维混合机、V型混合机、双锥混合机等。这类混合设备的特点是驱动装有粉体物料的容器运动，迫使容器内的粉体在重力作用下进行重力对流扩散混合。

（二）强力剪切搅拌型混合法

1、工作原理

这类混合方法的工作原理是利用容器内的运动桨叶强制对粉体进行反复地搅拌、剪切等运动的混合方法。其作用是微观上不断打散粉体颗粒之间的相邻关系，使粉体颗粒充分地移动、互换，达到粉体混合均匀的目的。

2、优缺点

这类方法的优点是微观上能够达到精细化混合均匀的目的，并因粉体内部流动效率高，而使混合效率较高。其缺点是没有有效措施实现容器内上下、左右宏观上的整体均匀。

3、代表机型

采用这类混合方法的代表机型有槽式螺带混合机、单锥螺杆混合机、犁刀混合机等。这类混合设备的特点是容器内加有运动桨叶装置，对其中粉体进行强制搅拌剪切混合。

在实际工作中，混合设备都是以实现某一种混合原理为主，但也会伴随其它混合原理的发生。

（三）粉体双运动混合法

这类混合法是利用料桶的转动和料桶内部叶片的转动（转动速度是料桶转动速度的2倍）同时强制驱动粉体相互扩散、对流、剪切，形成复杂的运动，从而达到理想的混合效果。

（四）粉体气流混合法

这类混合法是利用料桶的转动和料桶内部的高压气流同时强制驱动粉体相互扩散、对流、碰撞，形成复杂的运动，从而达到使粉体混合均匀的目的。

（五）粉体球磨混合法

该法的工作原理是利用现有的球磨机，将预先筛选好的粉体加入到球磨罐中，通过反复抽真空、通入惰性气体降低罐体内氧气含量，再经过一定时间球磨，使粉体不断扩散、对流、研磨，达到混合均匀的目的。    

三、粉体混合的随机性

以粒度相同的两种等量物料固体A和固体B混合为例，如A与B的密度相同，在理论上似可轻易达到完全的混合状态，只要使A和B相互交错排列，即达到完全的理想的混合。若A是B的2倍的量，则必须有2个A粒子与一个B粒子排列在一起。若A与B的密度不同，B为A的2倍，就必须1个A与2个B并列。这样，绝对的均化在工业生产中就不大可能出现了，那么最佳的混合状态就是无序的不规则排列，一般认为混合的过程就是一个“随机过程”，也称“概率混合”，其所能达到的最佳程度称为随机的完全混合。

四、评估粉体混合设备性能的主要指标

（一）混合均匀度

混合均匀度指在外力的作用下，各种物料相互掺和，使之在任何容积里每种组分的微粒均匀分布程度。

混合均匀度是评定混合设备性能最重要的指标。

（二）死角

粉体混合的死角指物料在混合容器中不能参与混合的物理现象，死角百分比是评价混合设备制造质量的关键指标。

（三）混合时间

混合时间是指从不同物料开始混合到混合达到均匀度要求内的时间。混合时间是评价混合设备混合速度和效率的指标。

五、影响粉体混合均匀度的主要因素

影响混合均匀度的因素主要有粉体的质、混合机的性能和混合机的工艺参数等。

（一）粉体的主要物理性质

粉体的性质如粒径、堆密度、流动性、粒子形态、静电性和表面能等均会影响混合效果。粉体的粒径和密度，决定了物料在混合过程中分离或混合的走势。若混合的物料具有相似的粒径和密度，那么分离的倾向就会降低，并在混合和分离之间达到平衡状态。粉体混合物中物料的粒度分布对混合物均匀性至关重要，粒度分布可影响粉体的其他性质，如流动性和可压缩性。研究表明，随着粒径的减小，颗粒之间的接触面积增加，从而增强分子力，减少分离倾向，但降低了粉体的流动性。

对于流动性较差的粉体，颗粒间容易互相黏附，且不利于粉体相互穿插移动、对流，不易于混合匀；但对于流动性过强的粉体在混合均匀后容易产生偏析等二次不均匀现象。因此，对于流动性较差粉体可采用对流混合为主的混合设备进行混合，如三维运动混合，而对于流动性过强的粉末可采用运动混合设备，该设备料桶具有的旋转运动始终将料桶底部的物料和上部的物料对倒混合，阻止了流动性过好带来的偏析现象。此外，在运输中应减少晃动和碰撞，避免混合均匀的物料分离。

物料粉体所具有的形状、粒径及粒度分布、装填密度、表面性质、休止角、流动性、含水量、粘结性等都会影响混合过程，从实践经验来看，其中最具有影响力的是装填密度、粒径和流动性。

1、粉体装填密度

粉体的装填密度包含松装密度和振实密度，是研究粉体的一个重要的标准特征值。实际应用中一定数量的粉体堆积密度是介于松装密度和振实密度之间的。因此，要考虑松装密度与振实密度两个因素的影响。

2、粉体粒径

粉体粒径是表示颗粒的平均尺寸，绝大多数粉体形状都是不规则的，根据现有粉体理论和实践经验表明，粉体越细，越不容易混合均匀。

3、粉体的流动性

 一般情况下，粉体流动性越好，混合进程进行的就越快。粉体实际流动时，通常用堆粉角和崩溃角表示。只有流动性不好的粉体才会有崩溃角的产生。

（二）混合设备的主要性能

对于粉体物料的混合，混合设备的选型至关重要，因为混合效果很大程度上取决于混合设备的性能。在设备选择时应注意以下几点:

1、表面光滑。混合器的结构材料是至关重要的，表面抛光有助于避免磨损。如果发生磨损,则产品易被污染。

2、易于清洁。设备清洁是生产操作所必需的。桶内应无死角、易出料、易清洗是至关重要的,否则易造成交叉污染。

3、防静电。静电易使粉体聚集，因此混合设备须设置防静电功能。

4、启动和停止。混合设备的启动和停止方式会影响产品的质量，如果停止时速度降低很慢，则在混合物静止之前，分离有可能会在低速下发生。

（三）混合设备的关键工艺参数

混合设备的工艺参数包括混合设备的旋转速度、混合设备的填充率及混合时间等，这些关键工艺参数均会对混合结果产生重要影响。

1、混合设备的转速

混合设备的转速会影响物料的混合状态，从而影响混合均匀度。若转速较低，则很难混合均匀；若转速太高，超过临界值时，物料做离心运动，则不能达到混合的目的。只有当转速适宜，物料做抛落运动时，各组分能充分接触，才能取得良好的混匀效果。

2、混合机设备的填充率

混合设备的填充率对混合效果影响很大，填充率过大时，虽能提高产量，但此时料层增厚，混合运动状态发生了变化，破坏了原来较为适宜的运动轨迹，对混匀产生不良影响；填充率过小，生产率不能满足生产需要。填充率的确定必须和转速协同考虑，使两者搭配合理，以获得适宜物料运动，才能提高混匀效果。

3、混合的时间

若混合时间较短，则物料混合不充分，若混合时间过长，则容易出现分离现象，因此选择合适的混合时间很重要。

六、粉体混合中的常见工艺难题及解决办法探讨

（一）流动性差的粉体

在实际工作中，经常会遇到流动性很差的粉体，根据实践观察，堆粉角≥40°的粉体，要混合均匀就变得十分困难了。依靠只有料桶运动的混合设备达到均匀混合的目的几乎是不可能的，延长混合时间也很难做到。

改善方法：由于流动性不好，粉体不易分开，因此在混合时需要采用强制搅拌手段，使用带有搅拌叶片的混合机，克服由于流动不好带来的混合难度。

（二）轻重粉不易混合难题

在实际工作中，常遇到质量密度不同的粉体物料混合问题，难以混合均匀。

改善方法：选用双运动混合设备。由于双运动混合容器转动与内部叶片转动在同方向进行，但是转速不一致，这样叶片就会裹挟漂浮于上方的轻粉进入主体重粉中，从而使轻粉得以均匀的混合。

（三）超细粉不易混合难题

超细粉通常指1000目以上的粉体，当一种粉体细小到一定程度时，它的表观物理特征就会发生巨大的变化，原来不会漂浮的变得会漂浮，并极易出现团聚，形成假颗粒现象，极难混合均匀。

改善方法：降低设备运动速度，尽量避免超细粉的漂浮运动；选用双运动混合设备，将漂浮在容器上方的超细粉压入主体粉中；装料时，物料装到混合机器容的80～85%，减少超细粉漂浮的可能性，增加粉体的压力，有利于叶片剪切的效果。

（四）微量物料粉体混合

在药品生产中，有时会遇到微量物料粉体与其他载体（辅料）混合问题。微量物料粉体一旦聚集在容器死角或混合不均匀，就会造成产品报废。

改善方法：针对易聚集在料桶死角的难点，需采用料桶可以运动的混合设备，避免死角的产生；针对微量物料粉体添加极少和主体粉流动性不好的难点，采用带有强制剪切搅拌功能的混合设备，避免粉体流动性不好的难点。同时采用逐次增量（等量递增）的混合方法来解决，不断稀释微量物料粉体，达到混合均匀的目的。

七、粉体混合均匀度检测

（一）取样

在满足检测需要的量并可能对取样点周围物料具有代表性的前提下，样品量越小越好。样品过大，不仅浪费物料，且对定量分析的正确性不利。

1、关于样品个数多少（即样本量的大小）：样品个数越多，即样本量越大，定量分析结果越可靠，误差率越小。但迄今为止，确定最佳样品个数尚无明确指南。据美国化学工程协会建议，要求5~15个样品，也有认为至少需要20个乃至50个样品。我国习惯上取5~10个样品。

2、关于取样点位置：在物料处于静止状态下取样时，取样点应尽可能均布在物料的各个位置。如果能在混合物的运动流中取样，则比静止状态下取样所得出分析结果要准确。所以，在条件许可的情况下（如最佳混合时间已经确定），在混合器出口物流中取样的办法好。

（二）检测

将取得样品，用化学或物理的方法，测定各组分（尤其是关键组分——示踪物）的含量：X。如果样品个数是5，则检测到5个结果：X1；X2；X3；X4；X5。关于检测方法，应由组分的性质、混合的目的和实际条件来决定。

八、粉体混合评价技术

目前，常用的评价粉体混合效果的技术有化学湿法分析技术、数字图像处理技术、差示扫描量热法、断层扫描技术、光谱技术等。以下简要介绍各种粉体混合评价技术及其优缺点。

（一）化学湿法分析技术

化学湿法分析技术是将样品溶解于溶剂中，配成溶液再进行定量分析。在制药行业中常用的评价粉体混合效果的化学湿法分析技术有紫外-可见分光光度法和高效液相法。

1、紫外-可见外光光度法

用紫外-可见分光光度法测定药物粉体混合物中活性成分的含量是一种常用技术。如在批量生产期间使用取样器在V型混合机3个不同位置（混合机的右侧、左侧和底部）收集3个约3.0g的样品，再用紫外-可见分光光度法测量这3个样品中药物活性成分的含量。紫外-可见分光光度法被广泛用作粉体混合物中药物活性成分测定的参考方法，具有操作简单、适用性广和准确度高等特点。但也存在如下缺点：

（1）不适用于多组分测量。

（2）吸收值可能受温度和pH等参数的影响，导致结果分析不准确。

（3）在低浓度下，分光光度计的灵敏度通常达不到要求。

2、高效液相法

高效液相法是一种传统的离线化学湿法分析技术，用于分离、鉴定和定量检测混合物中的成分，对混合品中原料药含量的均匀性进行测定。

与紫外-可见分光光度法比较，高效液相法解决了杂质干扰的问题，从而提供更准确的分析，比紫外-可见分光光度法更准确、重复性更高、专属性更强。但高效液相法也存在一些不足之处，如需要2个步骤：

（1）寻找合适的色谱条件（流动相组成、流速、进样量等）。

（2）在色谱条件下进行样品分析，这是一个耗时的过程。

总而言之，传统的化学湿法分析技术存在很多不足。首先，其分析过程十分烦琐且耗时，分析效率较低。其次，需要将样品溶解在溶剂中，研究的样品不可同收。最后，分析结果具有一定的滞后性，无法做到实时在线监测。

（二）数字图像处理技术

数字图像处理技术是将捕获到的粉体混合的片通过图像处理为计算机可以采集的信息，然后使用特定的图像处理方法对所需的成分进行定量析，计算目标组分的分数分布，以评估其在整个混物中的均匀性。

Miyazaki等开发了一种精确而简洁的方法来测量粉体药物混合物的均匀度。在实验中使用一种便携显微镜，它通过通用串行总线（USB）连接到个人计算机，并由USB供电。用该显微镜以30x放大倍率拍摄了以Adona、Aral和Asverin粉末作为稀释剂的3种乳糖粉末混合物的数字照片。然后使用YCbCr颜色空间中校准颜色信息，从混合物的数字图像中计算出的匀度。

随着技术的不断发展，人们发现了一种视频成像在线监测技术，可以实时监测药物混合的均匀性。Bulent 等开发了一种基于个人计算机（PC）的连续图像处理技术，用于实时监测二元粉体混合均匀性。该系统用白色石膏和紧红色染料作为示踪剂，图像处理系统采用互补金属氧化物半导体（CMOS）相机。基于PC的连续图像处理技术成功地监测和评估了粉体二元混合过程中均变化。

在数字图像分析中，混合物中的成分必须是不同的颜色，但大多数药物粉末都是白色的，限制了图像分析技术的应用。而且需要有一个测量窗口进入混合容器来获取图像，并且测量窗口必须保持清晰，以便提供准确的图像，因此黏性粉体是很难测量的，因为它们会黏附在窗口，导致图像模糊。此外，这些图像仅在测量窗口或粉体表面提供了混

合物均匀性的信息，但这些局部指标不能代表整个混合物。

（三）差示扫描量热法

差示扫描量热法（DSC）是一种基于传热现象的粉体均匀性评价的热分析方法，主要使用焓值来预测样品的含量。由于DSC需要的样品量少且分析时间短，因此近年来，这项技术在制药行业中逐渐兴起并得到广泛的应用。Bharvada等在高剪切混合器中，用DSC的值来评价含有阿替洛尔、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、淀粉乙醇酸钠、硬脂酸镁和聚乙烯吡咯烷酮混合物的均匀性，结果显示不同位置的样品在15 min后的相对标准偏差较小，指示混合终点。同样Mahmood等用DSC评价了在V型混合机中盐酸二甲双胍和微晶纤维素的混合均匀性。

基于热特性的DSC是一种简便的粉体评价均勾性的方法。然而，需要使用取样器取样的操作可能干扰物料床样品的热行为，因此结果可能有偏差。虽然从前面所示的热特性方法得出的均匀性评估结果似乎是可靠和准确的，但对于复杂热行为的粉体统需要进一步研究验证。

（四）断层扫描技术

目前，常见的几种用于评估粉体混合均匀性的断层扫描技术包括：X射线计算机断层扫描技术、正电发射颗粒跟踪技术和磁共振成像技术。

1、X射线计算机断层扫描技术    

X射线计算机断层扫描技术（μCT）是一种非入侵的3D成像技术。射线源发射射线穿透样本，最终在X射线检测器上成像。通过计算机软件，将每个角度的图像进行重构，还原成在电脑中可分析的3D图像。在用于评估粉末均匀性时，可提供高分辨率图像（通常为50μm或更小）。Csoban等使用微焦点X射像（MFX）和图像分析技术研究了氯化钾（KC1）颗粒在片剂内的空间分布，并用该方法测得的KCI含量与电导法测得的实际KCl含量进行比较，发现两者呈线性关系，说明方法该适用于测定多颗粒给药系统中的颗粒分布和颗粒含量。

表面成像工具如扫描电镜（SEM）只能扫描物体的外表面，因此它们不能对粉末的混合情况进行全面评估。另一方面，X射线计算机断层扫描技术具有更深层的评价颗粒材料结构特性的巨大潜力。Poutiainen等使用计算机X射线微层析技术和共焦拉曼光谱探讨了颗粒结构与药物含量的关系。利用该技术可以对高分辨率图像进行精确的数据分析。但这种技术很难区分具有相似结构性能的材料，同时该方法是一种评价粉体均匀性的昂贵工具。

2、正电子发射颗粒跟踪技术

正电子发射颗粒跟踪技术（PEPT）是利用同位素衰变时产正电子来实现显像的正电子发射型计算机断房术。它可以通过跟踪单个正电子标记的示踪粉末混合物中的位置来提供有关混合动力学信息。放射性物质或涂有放射性物质的粒子被放入混合物中作为示踪剂。理想的示踪剂应该与混合物中的材料具有相似的物理表面性质。放射性示踪剂被用来研究混合动力学参数对混合的影响。Perrault等考察了硬脂酸镁、微晶纤维素和乳糖在V型混合器中预混的混合情况。硬脂酸镁作为放射性示踪剂，该研究首先验证放射性示踪剂可作为一监测方法，其次研究了转速和预混组分对混合动力学的影响。该技术仅适用于小规模的研发阶段，在规模化生产中是不可实现的。

PEPT是一种非侵入性技术，通过跟踪放射性示踪粒子的运动来评估混合过程。这种方法可以在不干扰混合状态的情况下监测封闭装置内粉体的混合情况。然而，由于伽马射线的散射，可能导致监测位置的偏移。此外，为了获得可靠的数据，必须进行多次试验，以使示踪剂分布在混合器的不同区域（除了滞留区域）。

3、磁共振成像技术

磁共振成像技术（MRI）是通过混合物中某些成分的空间分布信息提供有关混合的详细信息。Hardy等采用MRI方法研究了油填充三聚氰胺微胶囊（MRI可见）与固体三聚氰胺微球在圆柱形容器中的混合性能。在Turbula混合机中研究了糖珠二元混合的混合和分离。其中一些珠子被掺入有机油，形成MRI可见的珠子。结果表明，对于不同大小的珠子，经过几次旋转后就发生了偏析。Porion等还用MRI研究了糖珠在Turbula混合机中的混合运动学。

MRI方法的局限性在于，颗粒需要被物质（如油）涂覆才能被MRI可见，颗粒的涂层可能改变物料流动特性，这可能影响它们的混合行为。此外，相对于X射线计算机断层扫描方法而言，空间分辨率较小。MRI通常仅限于实验室规模或开发阶段，还不能用于商业应用。

（五）光谱技术

光谱技术已经在制药工业得到了广泛的应用。下面介绍不同的光谱方法及其功能。

1、近红外光谱

近红外光谱（NIR）是一种检测分子振动跃迁的分子振动光谱方法，通过扫描样品的近红外光谱中，可以得到样品中有机分子含氢基团的特征信息。通过样品的近红外光谱与准（参考）样品光谱集的对比，可以分析出样品中某一组分的含量，从而计算出混合均匀度。

与传统方法比较，NIR监控混合过程的方法简、准确，并缩短了生产时间，节约了生产成本，在制药过程在线监测中有良好的应用前景。

NIR装置的其他配置也已广泛应用于制药行业。通过在混合物的几个位置放置几个NIR探针，可以监测整个混合过程。Scheibelhofer等介绍了一种在混合容器上安装多个近红外探针的实验装置。这些探头通过光纤开关与傅里叶变换近红外光谱仪相连，从而可以监测容器内不同位置的混合行为的差异。采用偏最小二乘回归的化学计量学模型对红外光谱进行解析，同时使用不同有效成分含量的预混样品进行校正。使用这种多探针装置并结合开发的化学计量学模型分析容器内的分离和混合，可以解决人工采样和暂停过程而造成的误差。

利用近红外光谱技术分析样品具有快速、高效、不破坏样品等优点，并且近红外光谱具有在线监测的优势，可以实时了解粉体物料的混合情况，因此受到越来越多的重视。然而，当使用近红外技术评估混合物的均匀性时，不同组分的光谱重叠将会带来困难和挑战。

2、拉曼光谱

拉曼光谱是一种散射光谱。

对与入射光频率不同的散射光谱进行分析可以得到分子振动、转动方面信息。Allan等利用拉曼光谱仪，获得了在高剪切对流混合器中混合粉末的光谱。据报告，使用该系统测量阿司匹林的采样深度超过3.5mm，估计采样体积约为11.095 立方厘米（相当于质量为4.99g）。用该技术考察了不同剂量阿司匹林和微晶纤维素的混合终点。结果表明，增加阿司匹林的量，需要更多的时间才能达到混合均匀的状态。

Vergote等使用拉曼光谱法，在具有K形混合臂的行星式混合器中检测由盐酸地尔硫草颗粒和石蜡蜡珠组成的二元混合物的混合。将探针置于混合容器外部的测量玻璃窗口处，并使用2个连续光谱之间的均方差来分析光谱以识别终点。 De Beer等使用拉曼光谱法检查混合速度和加料顺序对高剪切混合器中多组分混合物所需混合时间的影响。

在最近的一项工作中，Wang等针对多组分药粉的组成和药粉的均匀性进行分析，研制了一种新型的宏观拉曼系统。比较不同的采样方法，包括单点采祥和扫描测量。研究发现，增加样品体积可以显著提高定量组成成分分析的精确度，尤其是对混合较差的粉末。

与近红外光谱相比，拉曼成像具有更少的重叠光谱和更高的空间分辨率，因此在检测微量成分时具有更高的灵敏度。然而，这种技术比NIR更昂贵，此外当分子被激发到更高的状态时，荧光也会在拉曼光谱中产生很大的干扰。为了消除荧光的干扰，一些研究人员提出了受激拉曼散射（SRS） 。SRS的优点是通过外差检测消除了非共振背景。因此，SRS不受非共振背景和荧光干扰的影响，并且允许分子进行选择性成像。

3、荧光光谱

荧光光谱成像技术正是利用质的荧光效应，结合荧光分析和空间成像技术，对被测物质进行定量以及定性的分析，且已经在药物检测、活体检测、分子生物学、荧光免疫医学等许多域有了广泛应用，也是评估含量混合均匀性的潜在工具。

荧光光谱的灵敏度高于吸收光谱法，因为它同时使用激发和发射波长。该方法成本相对较低，在低浓度下可以快速、灵敏地区分活性成分。然而，荧光强度对pH和温度的波动很敏感。此外，该技术的适用性取决于待测组分的荧光强度相对于混合物中其他组分的荧光强度。

4、声发射光谱法

颗粒对容器内表面的冲击产生声发射，在容器外部安装传感器可以用来对颗粒混合过程进行非侵入性监测。同时可以从粒子粒子碰撞产生的声发射信号中估计粒子的大小。这顶技术在药学研究中十分常见，如Allan等利用粉末声发射（AE）研究了在小型对流混合器中向微晶纤维素颗粒中加入阿司匹林的混合过程检测，由声发射光谱测量得到的混合剖面图显示，在加入阿司匹林后，AE信号增加，过一段时间后，随着混合物变得均匀（约700s），AE信号达到一个平台期。

之后Allan等又对NIR、声发射和拉曼光谱3种不同技术进行了比较，结果表明这3种技术确定的混合过程的终点趋势是相似的。然而，用AE系统在微晶纤维素中检测阿司匹林的检出限约为5.2%（w/w），比拉曼光谱和NIR系统的检出限要差。

声发射光谱法是一种非侵入的粉体混合监测方法。与许多技术不同，如NIR需要在过程容器中设置一个光学透明窗口，这种方法能够收集到任何类型的墙体材料后面的混合物的光谱信息，然而该技术也有一定局限性，只有通过粒子与容器壁的碰撞才能获得声发射光谱，因此只能表征界面的粉体成分。此外，与NIR和拉曼光谱相比，声发射光谱法的灵敏度较差。

九、结语

目前，粉体混合已经发展成为一门跨学科、垮行业的综合性极强的技术科学，在诸多领域普遍应用。粉体对象成千上万，而且个体特性复杂，粉体混合技术面临较大的挑战。随着科学技术的不断进步，期待更深刻地揭示混合过程中粉体的运动机理，开创更高效的粉体混合设备，达到更好的混合效果和更高的混合效率。

此外，粉体混合的在线监控技术能更好地监测和控制混合均匀性，从而减少不合格的批次，提高产品质量和生产效率。 目前最常用的粉体混合在线监测技术还是只有NIR和拉曼光谱，其他监测技术由于操作复杂、监测时间过长以及价格昂贵等因素无法应用到实际生产中。随着科学技术的不断发展，混合均匀度的评价和分析方法不断推陈出新，传感技术的快速发展，快速、准确、简便、实用、经济的粉体混合质量在线监测系统将能够在制药工业得到广泛应用。

 

 

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