流感及新型抗流感病毒药物
发布时间:2020-09-17 16:46:08 | 来源:【南昌弘益药业研发团队 2020年9月17日】
流行性感冒(简称流感)是由感染流感病毒引起的呼吸道疾病。近年来,与流感相关的发病率和死亡率在老年人、孕妇和免疫功能受损等高危人群中显著增加。最近的一项研究表明,全球每年约有65万例死于流感相关的呼吸道疾病。通过接种疫苗可以预防流感病毒感染,但任何有流感症状的患者均需要在症状出现的几天内接受抗流感病毒药物治疗,但有效的抗流感药物非常有限。
目前已经上市的抗甲型流感药物主要有金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦去匹拉韦和新近被批准的巴洛沙韦酯。然而几乎所有甲型流感病毒株都对金刚烷胺和金刚乙胺产生了耐药性。奥司他韦被广泛用于治疗流感病毒感染,而奥司他韦必须在感染后48小时内给药才能取得满意的疗效,而且奥司他韦耐药株的出现降低了其治疗效果。扎那米韦和帕拉米韦需要吸入或静注,使用不便。法匹拉韦只在日本被批准且适应症具有限制性。最新被批准的巴洛沙韦酯上市的耐药株也已有所显现。因此,使用抗病毒药物治疗流感的医学需求目前尚未完全满足,需要进一步开发作用机制新颖、更安全、疗效更好、给药时间窗口更长、不容易产生耐药的抗流感药物品种。
金刚烷胺和神经氨酸酶抑制剂奥司他韦是经美国FDA批准用于治疗流感的抗流感病毒药物,但两者均有局限性:金刚烷胺通过阻止病毒的脱壳和释放核酸,干扰病毒的早期复制;但是,由于目前流感病毒毒株已显示明显的耐药性,因此现已不推荐金刚烷胺用于治疗流感。奥司他韦通过阻止流感病毒颗粒的释放,抑制流感病毒扩散,被广泛用于流感高危患者的预防治疗;但观察性研究结果表明,与甲型流感病毒相比,奥司他韦对乙型流感病毒的临床疗效更低;此外,季节性或禽流感病毒毒株的突变已使奥司他韦产生耐药性。因此,亟待开发新型抗流感病毒药物用于治疗季节性流感的防治,并为应对可能出现的流感大流行提供有效的防治手段。
一、流行性感冒
流行性感冒(简称流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染,也是一种传染性强、传播速度快的疾病。其主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播。典型的临床症状是:急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。一般秋冬季节是其高发期,所引起的并发症和死亡现象非常严重。该病是由流感病毒引起,可分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型,甲型病毒经常发生抗原变异,传染性大,传播迅速,极易发生大范围流行。甲型H1N1也就是甲型一种。本病具有自限性,但在婴幼儿、老年人和存在心肺基础疾病的患者容易并发肺炎等严重并发症而导致死亡。
二、流感病毒
流行性感冒病毒(简称流感病毒)属正粘病毒科,流感病毒属,是有节段、单股负链RNA包膜病毒,包括甲、乙、丙三型,其中甲型抗原变异性最强,经常发生抗原变异,传染性大,传播迅速,感染人类和其他动物,引起中、重度疾病,侵袭所有年龄组人群,极易发生大范围流行,常引起世界性大流行。乙型变异性较弱,仅感染人类,一般引起轻微的疾病,主要侵袭儿童,可引起局部爆发。丙型抗原性比较稳定,仅引起婴幼儿感染和成人散发病例。
甲型流感病毒(IAV)最容易发生变异,其病毒颗粒外膜镶嵌3种膜蛋白,分别为神经氨酸酶(NA),又称唾液酸酶、血凝素(HA)和M2蛋白。NA有10个亚型(N1~N10),可催化唾液酸与糖蛋白之间糖苷键的水解,协助成熟病毒从宿主细胞芽出,感染新的细胞,并在流感病毒的生活周期中发挥重要的角色。血凝素HA有17个亚型(H1~H17),在病毒与宿主细胞膜受体结合后,对新复制的子代病毒的释放起着重要作用。M2蛋白具有离子通道活性,可调节膜内pH值。经过NA和HA排列组合产生100多种IAV亚型。流感大流行是指IAV出现新亚型或原有的亚型重现引起的流感。流感甲型病毒的表面抗原经常发生细小变异,这种变异被称为“飘变”,是病毒通过细小的变化伪装自己,达到躲避人体免疫系统识别的目的。IAV “飘变”的结果是每年引发季节性流感的病原体,其毒株每年均不相同,世界卫生组织(WHO)专家组每年都提前预测下一年度春秋二季可能爆发流行的流感病毒株,要求世界各国预先准备生产复合疫苗,供民众接种预防。IAV 的“移变”指的是流感甲型病毒发生突变,导致一种新的病毒“亚型”出现。人体内几乎无抵御这种新生病毒的抗体,“移变”的结果往往会导致流感的全球性大爆发。流感病毒通常依靠病毒蛋白某部分同人体中特定蛋白的结合侵入人体,通过这样的结合,流感病毒能够抑制人体本身对病毒感染的自然防御体系,为病毒在人体内复制铺平道路。流感病毒主要通过空气中的飞沫、易感者通过感染者之间的接触或与被污染物品的接触而传播。一般秋冬季节是其高发期。人类流感主要是由IAV和乙型流感病毒(IBV)引起。丙型流感病毒(ICV)主要引起人类散发感染及猪、马、牛、海豹和鲸等哺乳动物感觉,只引发局部区域性流行。
每年季节性流感流行涉及全球人口的5%~10%,引发重症病例约300~500万例,死亡29~65万例。老年、儿童、孕妇、HIV感染者及AIDS 患者和有哮喘、慢性心肺疾病史是发病和死亡的高危人群。
(一)流感病毒的抵抗力
流感病毒对外界的抵抗力较弱,对热相当敏感,56℃经30min、65℃经5min、100℃经1min即可灭活病毒的感染性和酶的活性。流感病毒在低温环境中较稳定,耐低温和干燥,保存在4℃冰箱中可存活1周至1个月,真空干燥或-20℃以下仍可存活,-70℃以下至少可保存数年。
流感病毒在pH7.0~7.8范围内较稳定,pH3.0时流感病毒的感染力即被破坏。紫外线、X射线等能灭活流感病毒。流感病毒对乙醇、升汞、氯、酸、酚、福尔马林、乙醚、氯仿等化学药物均较敏感,肥皂和去污剂对流感病毒亦有灭活作用。
(二)流感病毒的分类
根据病毒抗原特性及其基因特性的不同,流感病毒分为甲、乙、丙三型。甲型流感病毒根据H和N抗原不同,又分为许多亚型,H可分为15个亚型(H1~H15),N有9个亚型(N1~N9)。其中仅H1N1、H2N2、H3N2主要感染人类,其它许多亚型的自然宿主是多种禽类和动物。其中对禽类危害最大的为H5、H7和H9亚型毒株。一般情况下,禽流感病毒不会感染鸟类和猪以外的动物。但1997年香港首次报道发生18例H5N1人禽流感感染病例,其中6例死亡,引起全球广泛关注。1997年以后,世界上又先后几次发生了禽流感病毒感染人的事件。具有高致病性的H5N1、H7N7、H9N2等禽流感病毒,一旦发生变异而具有人与人的传播能力,则会导致人间禽流感流行,预示着禽流感病毒对人类已具有很大的潜在威胁。
(三)流感病毒命名
根据血凝素(Ha)和神经氨酸酶(Na)的抗原性特点,人们将甲型流感病毒进一步分为许多亚型。到目前为止,人们已经发现了15种不同的血凝素亚型和9种神经氨酸酶亚型。1980年,WHO公布了流感病毒新的统一命名法。甲型流感病毒的命名内容和顺序是:型别/宿主/分离地点/毒株编号/分离年代(血凝素抗原亚型和神经氨酸酶抗原亚型)。宿主是人则省略不写,其他宿主必须写明。如:甲/香港/1/68(H3N2)。乙型和丙型流感病毒的命名法与甲型相同,但由于没有H和N亚型的划分,故不加注明,如乙/沪防/1/77;丙/猪/京科/10/81。有时为了叙述方便,国内还把H1N1、H2N2、H3N2亚型称为甲1、甲2、甲3型等习惯名称。
(四)流感病毒的变异
流感病毒的变异以甲型最为重要,常与世界性大流行有着密切联系。一般来讲,流感病毒的抗原性变异就是指H和N抗原结构的改变,在亚型内部经常发生小变异(量变),称为抗原漂移。尽管它只是微小的变异,但可使病毒能够轻易的躲过宿主的免疫系统。与以前发现的毒株相比,如果在血凝素分子特异性抗原决定簇(抗原表位)上发生了突变,新的毒株被认为是先前毒株的异种变异类型,具有流行病学意义,可以造成流感的流行。
抗原变异仅发生于甲型流感病毒。它可能是由于同一细胞感染了人类和动物的两种病毒,病毒之间发生基因重组而产生的。由此产生的病毒血凝素和神经氨酸酶发生全新结合,而使得人群没有免疫力。抗原转变是造成流感全球大流行的原因。甲型流感病毒大约每隔十几年发生1次大变异。自1933年以来甲型流感病毒已经历了4次抗原转变:1933~1946年为H0N1(原甲型,A0),1946~1957年为H1N1(亚甲型,A1),1957~1968年为H2N2(亚洲甲型,A2),1968年以后为H3N2(香港型,A3)。一般新旧亚型之间有明显的交替现象,在新的亚型出现并流行到一个地区后,旧的亚型就不再能分离到。乙型流感染毒间同样有大变异与小变异,但未划分成亚型转变。丙型流感病毒尚未发现抗原变异。
三、流感的流行与危害
(一)流感的传染源
流感的传染源主要是病人,其次是隐性感染者。动物亦可能为重要贮存宿主和中间宿主。病人自发病后5天内均可从鼻涕、口涎、痰液等分泌物排出病毒,传染期约1周,以病初2~3天传染性最强。
(二)流感的传播途径
流感病毒以空气飞沫传播为主,其次是通过流感病毒污染的茶具、食具、毛巾等间接传播,密切接触也是传播流感的途径之一。传播速度和广度与人口密度有关。
(三)流感的人群易感性
对于流感病毒,人群普遍易感,感染或接种疫苗后1周出现抗体,2~3周达高峰,1~2个月后开始下降,1年左右降至较低水平,流感病毒3个型别之间无交叉免疫。
(四)流感流行的季节性
同许多其它的呼吸系统病毒性疾病相似,流感也是一种季节性疾病,它在夏季的发病率较低,冬季的发病率较高,但在某些地方这种病毒一年四季均可流行。流感的发病时间与地理位置有关,在温带地区,流感会在整个冬季流行,北半球通常在1、2月份达到高峰,南半球的流行时间较晚。通常在5~9月。在热带地区,流感病毒一年四季均存在,倾向于雨季流行。
流感流行的特点是经常性的、不可预测的局部流行和罕见的全球大流行。在某些年份中流感的局部流行是由于抗原漂移导致不断有新的流感病毒株产生,同时部分人群缺少或根本无防护措施而造成的。1889年以来已出现几次由甲型流感病毒抗原变异导致的世界性大流行。
1、1889~1891年大流行
1889年5月从俄国发现,当年10月传到西欧,1年内席卷全球,某些城市记载发病率40%~50%。大多数地区流行呈3个波,第1波死亡率最低,第3波死亡率最高,死亡者大多数为老年人。据血清学追溯认为,甲3型流感病毒是当时大流行的最可能的病原体。
2、1918~1920年大流行
此次流行首发于1918年1月美国东部,1918年4月在法国军队中流行,以后迅速蔓延,波及全球。此次大流行被称为人类历史上最大的瘟疫,造成的死亡总数估计约2000万人。关于这次大流行的病原,据血清学溯源,认为是由猪型H1N1流感病毒引起。
3、1957~1958年大流行
1957年2月首发于我国贵州西部,2月中旬在贵阳分离出病毒为H2N2(称为甲2型),3月传播到全国,4月在香港流行,以后经东南亚和日本传播到全世界。H2N2型病毒出现后,H1N1型病毒即在人群中消失。
4、1968~1969年大流行
1968年7月我国广东和香港地区新亚型流感流行,新分离病毒抗原为H3N2(称为甲3型)。传播路线与H2N2型相似,1969~1970年波及全球,范围低于H2N2型。H3N2病毒出现后,H2N2病毒在人群中消失。
5、1976年美国发生猪型流感小爆发
1976年1月在美国一兵营中有流感爆发,分离毒株中,6株属于甲3型,但有5株与猪型病毒hsw1N1(H1N1)非常相似,实际上该兵营发生了一次甲3型和猪型的混合流行。猪型流感病例均较甲3型为轻。
6、1977年新甲1型(H1N1)的出现和流行
1977年5月在我国丹东、鞍山和天津的流感流行中,分离到新甲1型,1977年7月以后从北向南扩散,随后遍及全国,但未引起世界性大流行。流行主要发生在8~20岁青少年中,隐性和轻型感染较多。新甲1型出现后,甲3型并未消失,出现甲1和甲3在人群中并存的局面。
流感流行伴随着死亡率的增加。增加的死亡率不仅仅由流感和肺炎引起,也与流感引起的心肺疾病和其他慢性病恶化有关。
在美国1972-1995年的流感流行研究中,23年中有19年发生流感流行并造成超额死亡。在11次不同的流感流行中,估计每次都有2万例与流感有关的死亡,其中6次超过4万例。在这11次流行中,约90%以上的死亡是发生在65岁以上的老年人中。65岁以上的老年人、幼儿以及有潜在疾病的任何年龄的人群比健康的少年儿童和青年人因患流感而导致并发症、住院和死亡的危险性要高。如0-4岁年龄组的住院率,健康儿童为100/10万,而潜在疾病的儿童高达500/10万。
有调查结果表明,法国1989年由于流感而消耗的卫生服务费约为19亿法郎,而潜在的经济损失更高达143亿法郎;美国每年由于流感而导致的直接经济损失为10-30亿美元,而潜在的经济损失更高达100-150亿美元。我国香港地区近期爆发的禽流感,据估计损失也高达8000万港币。
我国是流行性感冒的高发地区,20世纪发生的4次世界性流感大流行中有3次起源于我国,近年来新发现的流感病毒株也大多源自中国。从1953-1976年,我国已有12次中等或中等以上的流感流行,尽管目前还缺乏详细的流行病学资料,但可以肯定,我国每年因流行性感冒而导致的经济损失也是十分惊人的。
日本在控制流感发病过程中曾采用给学龄儿童免疫接种的方法。从1962年至1987年,日本为大部分学龄儿童接种了流感疫苗,使原来过高的死亡率由最初是美国的3~4倍降到与美国相同的水平。该免疫措施使日本每年有37000~49000人免于死亡,即每接种420名儿童就可以使1位老年人免于死亡。在美国,20世纪整个90年代流感疫苗的使用量呈稳定增长趋势,1997年达到每1000人中有281人使用流感疫苗的水平。同年,欧洲29个国家都对流感疫苗接种作出了基于年龄的建议使用方法。老年人接种率:法国70%、比利时45%~50%、意大利36%、美国65.5%。其中许多国家通过国家财政或社会健康保险提供流感疫苗接种所需的费用,为某些建议使用疫苗的人群进行免费接种。当然,在大部分国家中,多数人还是自费支付流感疫苗所需的费用。不同国家疫苗使用水平与人均健康花费无关。疫苗使用水平反映了人们对流感的重视程度,也反映了疫苗接种的有效性。而且,预防接种是花费-收益比最好的预防措施。调查统计,美国每年因流感的直接医疗花费为46亿美元,通过疫苗接种每人每年平均直接节省117美元。对于公
四、流感的临床特征和并发症
(一)流感的临床特征
1、临床特征
流感潜伏期数小时至4天,一般为1~3天。流感发病严重程度与个体免疫状况有关,一般说来,仅约50%的感染病人会发展成典型流感临床症状。
流感典型症状以突然发热、头晕头痛、肌痛、全身症状轻、同时可伴有喉咙痛和咳嗽、鼻塞、流涕、胸痛、眼痛、畏光等症状。发热体温可达39~40℃,一般持续2~3天后渐退。一般是全身症状较重而呼吸道症状并不严重。
2、并发症
流感最常见的并发症是肺炎。一般以继发性细菌性肺炎较常见,以金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和嗜血杆菌为多见。原发流感病毒肺炎较少见, 多见于原有心、肺疾患者(特别是风湿性心脏病、二尖瓣狭窄患者)或孕妇,病死率较高。
其他并发症包括瑞氏综合征(RS)(reye's综合征)、中毒性休克综合征。RS限于2~16岁的儿童,主要与b型流感或水痘、带状疱疹)有关。临床上在急性呼吸道感染数日后出现恶心、呕吐、继而嗜睡、昏迷、惊厥等神经系统症状,进一步发展为昏迷,近年来认为与服用阿司匹林有关。中毒性休克综合征多在流感后出现,伴有呼吸衰竭,胸片可显示成人呼吸窘迫综合征,但肺炎病变不明显。血液中可有流感抗体上升,气管分泌物可找到致病菌,以金黄色葡萄球菌为多见。
五、流感的临床表现
(一)潜伏期
流感潜伏期一般为1~7天,多数为2~4天。
(二)临床表现
1、单纯型流感常突然起病,畏寒高热,体温可达39℃~40℃,多伴头痛、全身肌肉关节酸痛、极度乏力、食欲减退等全身症状,常有咽喉痛、干咳,可有鼻塞、流涕、胸骨后不适等。颜面潮红,眼结膜外眦轻度充血。如无并发症呈自限性过程,多于发病3~4天后体温逐渐消退,全身症状好转,但咳嗽、体力恢复常需1~2周。轻症流感与普通感冒相似,症状轻,2~3天可恢复。
2、肺炎型流感实质上就是并发了流感病毒性肺炎,多见于老年人、儿童、原有心肺疾患的人群。主要表现为高热持续不退,剧烈咳嗽、咳血痰或脓性痰、呼吸急促、发绀,肺部可闻及湿啰音。胸片提示两肺有散在的絮状阴影。痰培养无致病细菌生长,可分离出流感病毒。可因呼吸循环衰竭而死亡。
3、中毒型流感表现为高热、休克、呼吸衰竭、中枢神经系统损害及弥漫性血管内凝血(DIC)等严重症状,病死率高。
4、胃肠型流感除发热外,以呕吐、腹痛、腹泻为显著特点,儿童多于成人。2~3天即可恢复。
5、特殊人群流感临床表现
(1)儿童流感
在流感流行季节,一般健康儿童感染流感病毒可能表现为轻型流感,主要症状为发热、咳嗽、流涕、鼻塞及咽痛、头痛,少部分出现肌痛、呕吐、腹泻。婴幼儿流感的临床症状往往不典型,可出现高热惊厥。新生儿流感少见,但易合并肺炎,常有败血症表现,如嗜睡、拒奶、呼吸暂停等。在小儿,流感病毒引起的喉炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎及胃肠道症状较成人常见。
(2)老年人流感
65岁以上流感患者为老年流感。因老年人常存有呼吸系统、心血管系统等原发病,因此老年人感染流感病毒后病情多较重,病情进展快,发生肺炎率高于青壮年人,其他系统损伤主要包括流感病毒性心肌炎导致的心电图异常、心功能衰竭、急性心肌梗死,也可并发脑炎以及血糖控制不佳等。
(3)妊娠妇女流感
中晚期妊娠妇女感染流感病毒后除发热、咳嗽等表现外,易发生肺炎,迅速出现呼吸困难、低氧血症甚至急性呼吸窘迫综合征,可导致流产、早产、胎儿窘迫及胎死宫内。可诱发原有基础疾病的加重,病情严重者可以导致死亡。
(4)免疫缺陷人群流感
免疫缺陷人群如器官移植人群、艾滋病患者、长期使用免疫抑制剂者,感染流感病毒后发生重症流感的危险性明显增加,由于易出现流感病毒性肺炎,发病后可迅速出现发热、咳嗽、呼吸困难及发绀,病死率高。
六、流感的免疫预防
在流感流行期间,约1%~5%的人群可以感染发病,在敬老院的老年人和其他高危人群中,发病率可达40%~50%以上。至少在西方国家人群中,细菌性并发症(如肺炎)常与流感有关;在流感流行期间,年死亡率估计为7.5~23/10万。根据卫生保健资源的消耗和生产能力的丧失,流感对社会和个人都构成很大的经济负担。由于流感病毒经常发生变化,因此为了对当前流行的主要的病毒毒株产生保护作用,流感疫苗的成分每年都发生改变。对个人来说,每年都必须接种疫苗。
(一)流感病毒疫苗
接种流感疫苗是避免患流感最有效的方法。由于流感病毒经常变异,疫苗使用中的主要问题是毒种的选择,制造疫苗的毒株力求接近流行株。每年9月和2月,WHO全球流感规划小组分别建议南半球通常5~6月开始和北半球11~12月开始的下一个流感流行季节使用流感疫苗的成分。流感疫苗的成分是基于国家流感中心和WHO合作中心的全球网络的监测资料。现行流感疫苗含有2个亚型甲型流感病毒抗原(H3N2和H1N1)和1个乙型流感病毒抗原,这些疫苗有3种类型:
1、全病毒疫苗
这类疫苗由整个灭活的病毒构成,所以副作用也比较大。接种全病毒体疫苗的方法已经在很大程度上被其它方法所取代。
2、裂解病毒疫苗
这类疫苗由经去污剂处理裂解的病毒颗粒组成,裂解流感病毒疫苗包括表面抗原、血凝素、神经氨酸酶、核蛋白和基质蛋白等成分。此疫苗适合于成年人和儿童。
3、亚单位疫苗
这类疫苗主要由已去除其他病毒成分、只产生抗体保护反应的Ha和Na组成。由于纯度较高,安全性和耐受性均较强,尤其适用于儿童。
流感疫苗通常不加佐剂。但最近欧洲联盟已批准一种亚单位疫苗,含有新型水包油佐剂(mf59)。此种疫苗似对老年人可增强抗体应答,但这一研究结果的临床意义需要进一步阐明。流感病毒活疫苗已在前苏联和其他一些国家使用。流感病毒活疫苗的鼻腔应用试验目前正在美国进行。
现有灭活流感病毒疫苗对高危人群的有效性已被证实,但其保护期有限,每年均需接种,并在注射后可能产生的副反应,以及缺乏局部和细胞免疫,促使研制一种喷雾型减毒流感活疫苗。在早期,前苏联和日本都研制过喷雾型减毒流感活疫苗,但报道的有效性数据不能令人信服。最近,冷适应和重配病毒株经过较周详的试验,取得极好的效果。儿童试验表明高度有效,成人试验表明活病毒疫苗对灭活病毒的免疫原性有协同作用。
接种流感病毒疫苗能预防流感病毒感染,不能够预防禽流感病毒感染。但根据WHO“关于在H5N1病毒感染高危人群中应用流感病毒疫苗的指引”,流感病毒疫苗虽然不能保护接种者免除H5N1高致病性禽流感病毒的感染,但却能降低接种者同时感染人和禽流感病毒病毒的机会,从而降低流感病毒发生病毒基因重组的机会并降低可能出现新型8流感病毒大流行的危险性。
(二)疫苗种类的选择
在我国使用的流感病毒疫苗有灭活的全病毒、裂解、亚单位疫苗。12岁及以下儿童严禁使用全病毒疫苗。12岁以上人群使用全病毒、裂解、亚单位疫苗,免疫原性和副作用相差不大。
(三)哪些人需要接种流感病毒疫苗
1、重点接种人群
流感疫苗的重点接种人群包括:医院急诊科、感染科(发热门诊)、传染科等医务人员;60岁以上人群;慢性病患者及体弱多病者;小学生和幼儿园儿童;养老院、老年人护理中心、托幼机构的工作人员;出租车、民航、铁路、公路交通的司乘人员,商业及旅游服务的从业人员;家禽等动物从业人员。
2、推荐接种人群
经常出差或到国内外旅行或工作的人员。
3、其他接种人群
年龄在6个月以上希望减少患流感可能性而非接种禁忌者。
4、禁止接种流感疫苗的人群
6个月龄以下的婴幼儿;对鸡蛋或疫苗成分过敏者;格林巴利综合症患者;怀孕3个月以内的孕妇;急性发热性疾病患者;慢性病发作期;严重过敏体质者;医生认为不适合接种的人员。
5、慎用流感疫苗的人群
怀孕3个月以上的孕妇。
我国北方地区流感流行的高峰在冬季(11月份至次年的1月份),南方地区流行高峰季节是4~7月份。因而北方地区接种疫苗的最佳时间是每年10~12月份,南方地区接种流感疫苗的适宜时间是在每年10月至次年3月。对于没有接种疫苗的人群,尤其是有流感并发症的高危险人群,即使流感已经在该地区开始流行,为避免发生流感,仍应该接种疫苗。
(四)免疫保护期与联合免疫
全程接种流感病毒疫苗约2周后产生抗体,可以保护与疫苗毒株抗原性类似的毒株感染发病或减轻发病症状。所以应在流行期到来之前至少半个月接种疫苗为宜。由于抗体水平下降,每年疫苗所含毒株因流行优势株不同而不同,每年都需要接种当年度的流感疫苗。
流感疫苗和肺炎球菌疫苗的目标人群有明显重叠,对于以前没有接种过肺炎球菌疫苗的高危人群,可将2种疫苗在不同部位同时接种。对患流感并发症高危险性的儿童,可以在接种常规疫苗的同时接种流感疫苗。
(五)免疫接种副反应
少数人注射疫苗后12~24小时,注射部位会出现红、肿、痛、硬结和痒等,全身反应则表现为发热、头晕、寒战、虚弱、头痛、出汗、肌痛、关节痛等,上述反应一般1~2天会自然消失,无需治疗。罕见反应有神经痛(疼痛沿神经通路分布),感觉异常(对触、疼、热或振动的感觉异常),惊厥和一过性血小板减少。过敏反应导致休克、一过性肾性脉管炎和神经系统紊乱都极为罕见。
七、预防流感小帖士
预防流感,除接种流感病毒疫苗外,还需注意个人卫生习惯:
1、注意保持个人卫生,养成良好的个人卫生习惯、勤洗手、勤洗澡、不要共用毛巾、口杯等日常用品,做到不随地吐痰,以防接触传播流感病毒。
2、居室和办公室,都要经常通风,减少室内聚集的细菌和病毒数,保持室内清新的空气。
3、疾病流行期应尽量避免到公共场所,比如商场、电影院等人群密集的地方。与打喷嚏的人要保持1米以上的距离。
4、到医院看病,最好戴口罩。呼吸道疾病大多由空气传染,医院就诊者多为各种疾病的患者,易被传染。戴上口罩可以有效地阻挡细菌和病毒。同时勤洗手对预防流感有一定作用。
5、一定要根据气温的变化,适当地增减衣服,防止因感冒着凉引起的免疫力低下。
6、日常饮食要注意营养搭配均衡,定时定量,多喝水,不吸烟,少喝酒,保证睡眠充足。
7、要加强体育锻炼,经常坚持户外运动,以增强身体抵抗力。尤其是过集体生活的大中小学的师生,要多到室外进行体育活动,劳逸结合,保持良好的学习和生活习惯,尽量减少在室内活动和集会。
八、新型抗流感病毒药物
(一)聚合酶碱性蛋白1抑制剂法匹拉韦
法匹拉韦(favipiravir,商品名Avigan)是一种新型的RNA聚合酶碱性蛋白1(PB1)抑制剂,由日本富山化工制药公司开发,2009年被日本富士胶卷控股公司收购,2014年3月在日本批准上市,用于治疗新型和复发型流感。它主要通过阻断病毒核酸复制的方法来抑制病毒增殖,是一种广谱抗病毒药物,具有抗多种病原体的活性,包括埃博拉病毒、西尼罗河病毒、诺如病毒、RSV、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、黄热病毒和流感病毒。在2014年抗击埃博拉病毒疫情的战役中,法国1例感染埃博拉病毒的女护士和西班牙1例染病护士均在服用法匹拉韦后痊愈。
法匹拉韦可选择性抑制流感病毒RNA聚合酶,而不会对哺乳动物细胞产生毒性作用。动物模型中,该药可减少死亡、降低病毒载量并缓解症状,即使有时在感染后 5~7 天才开始治疗也有效。可用于对当前抗病毒治疗耐药病毒株感染的治疗,具有与奥司他韦和帕拉米韦的协同效应。
法匹拉韦通过抑制与流感病毒复制相关的RNA聚合酶而显示抗病毒活性。临床前药效学显示它不仅对季节性流感病毒,而且对猪源性以及高致病性禽流感的各种流感病毒显示抗病毒活性,对现有的耐药细胞株未显示明显的交叉耐药性;和奥司他韦联合用药对流感病毒显示增效作用,临床研究显示,法匹拉韦和奥司他韦具有相似疗效,临床前毒理学仅在生殖毒性实验中发现雌性动物给予法匹拉韦导致初期胚胎死亡和胎儿致畸,因此,建议妊娠妇女和有可能妊娠的妇女原则上禁止使用法匹拉韦。它对多种亚型禽流感病毒有效,如H1N1、H5N1和H7N9型等,还能抑制其他病毒的转录,如沙粒病毒、黄热病毒、西尼罗河病、毒布尼亚病毒和手足口病毒等,还能有效抑制扎伊尔型埃博拉病毒RNA的复制(IC90为110 mol/L)。因此,它是疗效确切、安全性好的作用机制全新的抗病毒药物,具有良好的应用前景。
1、作用机制
法匹拉韦能够选择性抑制与流感病毒复制相关的RNA聚合酶,是迄今为止作用机制全新的抗病毒药物,它可被宿主细胞酶磷酸核糖基化生成具有生物活性的法匹拉韦呋喃核糖基-5-三磷酸肌醇(法匹拉韦RTP),病毒RNA聚合酶错误的识别法匹拉韦RTP,使法匹拉韦RTP插入到病毒RNA链或与病毒RNA聚合酶结构域结合,从而阻碍病毒RNA链的复制和转录。
2、药理作用
(1)体外抗流感病毒活性
法匹拉韦不仅对季节性流感病毒有效,而且对猪源性流感病毒,以及高致病性禽流感的各种流感病毒均显示抗病毒活性,并且对现有的耐药株未显示明显的交叉耐药性。它对季节性A、B和C型流感病毒细胞株显示较强的抗病毒活性;对奥司他韦和金刚烷(金刚乙胺和金刚烷胺)耐药的A型H1N1和H3N2和B型季节性流感病毒、2009年A型H1N1和H2N2新型流感病毒、A型H1N1和H4N2猪源性流感病毒、A型H5N1和H7N2高致病性禽流感病毒、金刚烷耐药、奥司他韦耐药、扎那米韦耐药和对金刚烷奥司他韦和扎那米韦同时耐药株均显示较强活性。
(2)体内抗流感病毒活性
法匹拉韦30mg/kg/d剂量给药5天对感染A型H3N2流感病毒的小鼠具有明显的治疗作用,33 mg/kg/d剂量给药5天使感染A型H5N1 禽流感病毒的小鼠全部存活(奥司他韦20 mg/kg/d剂量给药5天无治疗效果,10 mg/kg/d剂量的暴露量与奥司他韦临床用量相当);法匹拉韦16 mg/kg/d剂量可抑制感染A型H3N2 流感病毒小鼠肺内90%的病毒;30 mg/kg/d剂量给药14天对感染A型H3N2病毒的免疫缺陷小鼠显示显著治疗效果,而奥司他韦20 mg/kg/d剂量给药14天无治疗作用另外,法匹拉韦30 mg/kg/d剂量在小鼠感染A型H1N1病毒和B型病毒后60或72小时给药,或小鼠感染A型H5N1禽流感病毒120小时后给药均显示显著抗病毒作用。
(3)联合用药研究
体外研究显示,法匹拉韦和奥司他韦联合用药对A型H1N1流感病毒具有增效作用,体内对感染A型H1N1、 H3N2流感病毒和A型H5N1禽流感病毒的小鼠也具有增效作用
(4)对病毒的耐药性
在法匹拉韦存在条件下将A型流感病毒进行传代,30代后A型流感病毒对法匹拉韦的敏感性未发生改变。
3、用途
用于治疗流感时,仅用于其他的抗流感病毒药无效或效果不足的情况。
4、药物相互作用
(1)与茶碱合用时,法匹拉韦血药浓度升高,可能出现药物不良反应;
(2)法匹拉韦与泛昔洛韦和舒林酸合用时有可能降低这些药物的疗效,可能是由于法匹拉韦抑制醛氧化酶,从而使这些药物活性体的血中浓度下降所致;
(3)法匹拉韦与瑞格列奈合用时,由于CYP2C8被抑制,使血中瑞格列奈血药浓度增高,有可能出现瑞格列奈的副作用;
(4)法匹拉韦与吡嗪酰胺合用时,促进肾小管对尿酸的重吸收,使尿酸增高;吡嗪酰胺1.5g,qd,1200mg/400mg法匹拉韦每天2次给药时,吡嗪酰胺单独给药和两药并用的尿酸值分别为116 和139mg/L。
(5)乙酰氨基酚合用:体外试验显示法匹拉韦抑制乙酰氨基酚的硫酸结合代谢,乙酰氨基酚与法匹拉韦的合用,乙酰氨基酚的血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)最大有可能上升到1.79倍。但因乙酰氨基酚发生肝损伤的血药浓度远高于正常剂量可能达到的血药浓度,因此认为即使与法匹拉韦合用,肝损伤的发生风险也极低。
(6)与奥司他韦合用:法匹拉韦对奥司他韦脱酯活化的抑制作用很弱。在临床药理试验中,法匹拉韦与磷酸奥司他韦合用,对两药的血浆中浓度均未见影响
(7)与转运蛋白的底物合用:体外试验证明法匹拉韦及其代谢产物M1都不是P-gp的底物,且对P-gp的抑制作用弱。
5、注意事项
(1)在其他的抗流感病毒药无效或效果不足的情况下使用;
(2)本品对细菌感染无治疗作用;
(3)本品对青少年的使用数据不足。
(二)聚合酶碱性蛋白2抑制剂Pimodivir
Pimodivir是Vertex Pharmaceuticals公司正在开发中的一种口服抗甲型流感药物,是一种非核苷类对甲型流感病毒具有高选择活性的RNA聚合酶碱性蛋白2(PB2)抑制剂,在治疗非复杂流感患者中,已显示单独使用或与奥司他韦联合用药时的抗流感病毒疗效。
临床前试验研究证实,Pimodivir可以有效抑制对金刚烷胺和神经氨酸酶抑制剂奥司他韦耐药的各类甲型流感病毒,并且与神经氨酸酶抑制剂类药物奥司他韦有协同作用。Ⅰ期临床试验结果证实在健康志愿者中,Pimodivir 600 mg每日2次的剂量没有安全性问题,并且Pimodivir和奥司他韦联合用药未出现与临床相关的药物-药物相互作用。Ⅱ期临床实验结果显示Pimodivir不仅可以降低患者的病毒载量,而且耐受性良好。
1、作用机制
流感病毒是一种基因组含有8个单链负义RNA节段的有包膜病毒。其病毒基因组的每个节段与多个核蛋白拷贝和病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)结合形成病毒核糖核蛋白(vRNP)复合物。该复合物中的RdRp是由PA、PB1和PB2亚基组成的异三聚体复合物,在病毒基因组的复制和转录过程中发挥多种关键性的作用。先将病毒的负义RNA基因组片段复制成互补的正义RNA,接下来将正链的RNA作为模板来生成病毒的RNA,RdRp还可以执行转录功能,将病毒基因组的RNA转录为病毒的信使RNA (mRNA)。流感病毒RdRp不具有5'端加帽活性,依赖于宿主加帽的RNA作为帽供体,在一个被称为cap-snatching的过程中,流感病毒RdRp利用其PB2帽结合(cap-binding)结构域辅获宿主细胞新生RNA的5'端帽结构,利用
其PA核酸内切酶结构域,切割加帽RNA的帽结构下游约8-14个核苷酸,然后使用这一加帽的RNA片段作为引物启动转录。Pimodivir靶向流感PB2高度保守的帽结合位点,阻碍了PB2对宿主体内mRNA5'端帽子的结合作用,从而抑制了甲型流感病毒基因的复制,进而抑制病毒的繁殖
2、临床前研究
Pimodivir在体外细胞模型中显示对多种流感病毒株的抗病毒活性,当使用1933~2009年间出现的各种甲型流感病毒株进行测试时,Pimodivir对所有测试菌株都有效力(ECW=0. 13 ~3.2 nmol/L),这些病毒株包含对金刚烷胺和神经氨酸酶抑制剂耐药的毒株。但是,Pimodivir对乙型流感病毒几乎没有活性。
小鼠感染模型同样证实了Pimodivir的有效抗甲型流感病毒活性,而且活性优于磷酸奧司他韦。Pimodivir每日2次,剂量分别为1、3或10 mg/kg,即使给药延迟至感染后96小时,也可完全防止小鼠死亡。在不同剂量下,相对于空白对照组, Pimodivir小鼠肺病毒载量降低了1.0 log ~5. 3 log。研究还证实Pimodivir与奥司他韦和扎那米韦以及法匹拉韦联合用药具有协同作用
3、I期临床试验
Pimodivir的I期临床试验分为2个部分进行。一项随机、三交叉研究,用以评估Pimodivir司他韦在稳态下的药物-药物相互作用。根所Williams交叉设计,受试者被随机分配到6个交叉治疗疗序列中的一个,每个序列包括3个周期,3个周期内分别接受A(Pimodivir 600mg)、B(奥司他韦75mg)、C(Pimodivir 600mg+奥司他韦75mg)三种给药方案,均为第1~4天每日2次给药,第5天早上1次给药,每个周期之间至少有5天清洗期。另一项试验是受试者在第1~9天随机接受Pimodivir 600mg或安慰剂每日2次,随后接受单剂量Pimodivir 600mg或安慰剂,在第1天和第10天早上采样。结果显示Pimodivir 600mg单次和多次给药后,第1天和第10天的Cmax和AUC12h分别增加1.2倍和1.8倍。
4、IIa期临床试验
Pimodivir的IIa期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究,在接种了活流感病毒的成人健康志愿者中进行。
试验结果显示,与安慰剂组相比,所有Pimodivir治疗组受试者的病毒载荷[以病毒浓度时间线的曲线下面积(AUC)计量,病毒浓度用50%组织培养感染剂量或qRT-PCR的方法测定]均显著降低(Jonckheere-Tepstra剂量反应实验P=0.036),流感样症状以症状时间关系曲线下面积计量,持续时间和峰值(按分级衡量)和临床症状(持续时间和峰值按分级衡量)也显著减少,其中第4组治疗组的效果最为显著,该组用qRT-PCR方法测定的病毒载荷(AUC)为0. 45 log10 copys /ml/d (P=0.014),而安慰剂力组的病毒载荷为18.4 log10 copys/ml/d。
5、IIb期临床试验
Pimodivir的IIb期临床试验是一个随机、双盲、安慰剂对照、平行组、剂量-反应的多中心试验。该试验将203名甲型流感病毒阳性受试者随机分为治疗组:Pimodivir低剂量组(300 mg,每日2次,n =58)、Pimodivir高剂量组(600mg,每日2次,n=57)、联合治疗组(Pimodivir 600mg +奥司他韦75 mg,每日2次,n=57),安慰剂组(n=51)。试验设置主要研究终点为基线第1-8天鼻分泌物病毒载量曲线下面积。由于达到了主要终点,试验提前终止。
结果显示,治疗组患者鼻腔分泌物的病毒载量曲线下面积从第1-8天明显减少,与安慰剂组相比,Pimvir低剂量组的鼻分泌物病毒载量曲线下面积下降为-3.6 log10 copys/mL/d(95% CI: -7.1~0.1),,Pimodivir高剂量组病毒载量曲线下面积下降值为4.5 log10 copies/ml/d(95% CI: -8.0~1.0),联合用药组病毒载量曲线下面积下降值为8.6 (95% CI: -12.0~-5.1)。由此可见,与安慰剂组相比,所有的Pimodivir治疗组的鼻分泌物载量曲线下面积都有很大幅度的降低,其中Pimodivir和奥司他韦联合组降低最大。与安慰剂组相比,所有治疗组的病毒培养测定的病毒滴度也有统计学上显著的降低,然而病毒培养测定的病毒滴度的降低在所有治疗组之间是相似的,联合用药组也并有明显优势。此外,与安慰剂组相比,所有治疗组的流感症状缓解时间有减少趋势,但没有表现出统计学差异。
6、药代动力学和药物相互作用
Pimodivir口服给药被快速吸收,Cmax大约出现在给药后3h,生物利用度大约是46%。体外试验显示,Pimodivir在肝脏中被广泛代谢,主要被P450同工酶CYP3A4和肝醛氧化酶所代谢,随后还会进一步发生葡萄糖醛酸化代谢。Pimodivir对CYP3A4没有抑制和诱导作用。Pimodivir在体外还被证实是P糖蛋白和有机阴离子转运多肽(OATP) 1B1的底物,并且是后者的抑制剂。I期临床和IIb期临床研究都研究了Pimodivir和奥司他韦联合用药,2项研究都没有证实Pimodivir和奥司他韦联合用药会出现与临床相关的药物-药物相互作用。
7、安全性
截至目前,在各期临床试验中,Pimodivir均表现出良好的耐受性和安全性。在I期临床试验中,Pimodivir 600 mg每日2次的剂量没有安全性问题,最常见的不良事件是腹泻。在随后的II期临床试验中发现腹泻仍然是最常见的与治疗相关的不良反应,并且似乎更容易发生在高剂量治疗组,但通常是症状轻微而且短暂,不需要任何干预。此外,在II期临床中还报道了丙氨酸转氨酶升高和血磷降低等案例的报,但这些变化均是短暂、无症状且自限性的。
综上所述,Pimodivir是一个令人期待的新型抗甲型流感药物,目前Pimodivir正在进行III临床期研究。
(三)巴洛沙韦酯
巴洛沙韦酯(Baloxavir marboxil)是巴洛沙韦的前药,由Shionogi公司并发的一种新型治疗流行性感冒药。与其他抗流感药物作用机制不同,巴洛沙韦通过抑制cap依赖的核酸酸性RNA多聚酶(PA)内切酶来阻断病毒基因在转录起始阶段的试程,为近20年来FDA批准的首个具有全新作用机制抗流感病毒药物。2018年10月24日获FDA批准上市,用于12岁及以上患者急性单纯性流行性感冒的治疗,适用于出现流感症状不超过48h的患者。
日本厚生省医药品医疗器械综合机构(PMDA)于2015年11月给予盐野义制药公司巴洛沙韦酯单剂治疗≥12岁、无并发症的急性流感优先评审待遇,2018年2月予以加速许可,用于治疗甲型和乙型流感,并于2018年2月23日批准上市,商品名为Xofluza®。
2016年2月日本盐野义制药公司与瑞士罗氏制药公司签署合作协议,授予罗氏公司除日本和中国台湾地区之外的全球开发与经营权,只保留在美国的共同开发权。瑞士罗氏制药集团公司属下的基因泰克制药公司于2018年6月26日获得美国FDA优先审评资格,并于2018年10月24日获准上市,商品名为Xofluza® 。
1、非临床药理毒理学
(1)致畸、致突变
尚未对巴洛沙韦酯及其活性代谢物巴洛沙韦进行致癌性研究。巴洛沙韦酯及其活性代谢物巴洛沙韦在体内外试验均无基因毒性,体外在哺乳动物细胞培养内对鼠伤寒沙门杆菌和大肠埃希菌突变试验及啮齿动物的微核试验均为阴性。
(2)对生殖能力的影响
对大鼠进行生育力和早期胚胎发育的研究,给予雌大鼠在交配前2周和交配期间直至妊娠第7天及雄大鼠在交配前4周和交配全过程,分别喂饲巴洛沙韦酯 20、200或1000 mg/kg/d,任何剂量的巴洛沙韦酯对雌、雄大鼠均不影响生育力、交配行为或早期胚胎发育,大鼠全身药物接触量,按血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算,相当于人用最大推荐剂量(MRHD)的5倍。对孕大鼠在产前和产后的研究,给大鼠妊娠6d至产后哺乳期20d喂饲20,200或1000 mg/kg/d母鼠接触药物的AUC约为MRHD的5倍,对子代的发育无影响。给孕兔喂饲巴洛沙韦酯1000 mg/kg/d,此剂量对母兔属有毒剂量,胎仔的骨骼发生改变,19只孕兔有2只流产。而给予100 mg/kg/d,按全身接触药物的AUC估算,约为MRHD的7倍,母兔和胚胎无不良反应。
2 、临床药理毒理学
(1)作用机制
巴洛沙韦酯是前体药物,进入体内水解为活性物质巴洛沙韦,发挥抗流感病毒的活性。巴洛沙韦对流感病毒聚合酶酸性(PA)蛋白内切酶有抑制作用。内切酶是流感病毒RNA聚合酶复合物中特异性的病毒酶,也是病毒基因转录、抑制病毒复制所必需的酶。巴洛沙韦对IAV PA内切酶抑制50%浓度(IC50)为1.4~3.1 nmol/L(n=4),抑制IBV的IC50为4.5~8.9 nmol/L。如果病毒PA蛋白中有氨基酸替代,则其对巴洛沙韦的敏感性也降低。
(2)药效学
①抗病毒活性 (对甲型H5N1及甲型H7N9流感病毒的作用)
采用基于MDCK细胞的血小板减少试验测定巴洛沙韦酯对实验室毒株和临床分离的甲型和乙型流感病毒的抗病毒活性。结果,巴洛沙韦酯抑制甲型流感亚型A/H1N1株的中位50%有效浓度(EC50)为0.73 nmol/L(n=19),范围为0.20~1.85 nmol/L;A/H3N2株的EC50为0.68 nmol/L(n=19),范围为0.35~1.87 nmol/L;乙型流感病毒株的EC50为5.28 nmol/L(n=21),范围为3.33~13.00 nmol/L。在基于MDCK细胞的病毒效价试验中,巴洛沙韦抑制禽流感病毒亚型A/H5N1株和A/H7N9株90%有效浓度(EC90)分别为1.64和0.80 nmol/L。细胞培养中的抗病毒活性与人体临床治疗的疗效之间的关系尚未确定。
小鼠接种IAV或IBV临床分离株或实验株,包括对巴洛沙韦耐药株及H5N1和H7N9亚型,单日给予巴洛沙韦5~50 mg/kg、一天2次,与临床推荐的相等剂量的奥司他韦5 mg/kg、一天2次,喂饲5 天,在改善死亡率有可比性。小鼠模型的延迟治疗也证实巴洛沙韦的有效性,小鼠接种致死剂量的IAV病毒株后,延迟24~96 h给予巴洛沙韦或巴洛沙韦与奥司他韦联用,与单用奥司他韦比较,明显降低死亡率。②对流感病毒的耐药性病毒的耐药性
在病毒RNA聚合酶复合物的PA蛋白中,氨基酸取代138T (A/HINI和A/H3N2)和 E199G (A/H3N2)可使甲型流感病毒对巴洛沙韦的敏感性降低11~57倍。有研究表明,到目前为止,138T 的出现或其他替代与临床流感症状或复发/持续发热之间没有相关性。
巴洛沙韦具有与现有抗流感病毒药不同的作用机制,未见对现有抗病毒药耐药株的交叉耐药性。
在细胞培养液中遴选对巴洛沙韦敏感性降低的IAV耐药毒株是通过增加巴洛沙韦浓度并连续传代获得。IAV对巴洛沙韦敏感性降低在病毒RNA聚合酶复合物的PA蛋白质都出现氨基酸取代,如A/H1N1的I38T取代和A/H3N2的E199G取代。临床试验研究中观察到在治疗过程中出现的IAV和IBV耐药株,其氨基酸取代的位置与细胞培养中筛选耐药毒株相关,如IAV A/H1N1株的E23K/R和I38F/T取代;A/H3N2株的E23G/K、A37T、I38M/T和E199G取代和IBV的I38T取代。2项临床试验出现对巴洛沙韦敏感性降低的相关氨基酸取代发生率分别为为2.7%(5/182)和10.5%(39/370)。而在临床试验于治疗前从呼吸道提取的病毒样品并未发现任何使巴洛沙韦敏感性降低与治疗相关的氨基酸取代。
③交叉耐药性
巴洛沙韦与神经氨酸(NA)抑制药或与M2通道抑制药,如金刚烷胺,预计不会发生交叉耐药性,因其作用靶点不同。巴洛沙韦对NA抑制药产生耐药的病毒株,包括带有NA抑制药的氨基酸取代,如H275Y取代的甲型流感病毒株A/H1N1,E119V取代的A/H5N及R292K取代的A/H3N2病毒株和D198E取代的A/H3N病毒株及乙型流感耐药的病毒株仍有抑制活性。NA抑制药奥司他韦对于使巴洛沙韦降低敏感性的病毒株,如带有PA的E23K或I38F/T取代、E23G/K、A37T、I38M/T或E199G取代的A/H3N2病毒株和I38T取代的乙型流感病毒株也有活性。流感病毒在PA带有氨基酸取代能降低巴洛沙韦敏感性,也同样使NA抑制药和M2通道抑制药出现与耐药相关的氨基酸取代。对病毒表型交叉抗性评估与临床的相关性尚未确定。
④心脏电生理学
预期接触两倍临床推荐剂量,巴洛沙韦酯不延长QTc间期,服用推荐剂量巴洛沙韦的接触量与疗效的关系,对症状的缓解时间不发生变化。
(3)药动学
巴洛沙韦酯是前体药,口服巴洛沙韦酯后,几乎全部转化为活性代谢物巴洛沙韦。Ⅲ期临床试验,体重<80 kg,口服巴洛沙韦酯40 mg,达到最大血药浓度峰值(Cmax)和AUC0-inf的均值与变异系数(CV)分别为96.4 ng/mL(45.9%)和6160 ng/h/mL;体重≥80 kg,Cmax和AUC0-inf的均值与CV分别为107 ng/mL(47.2%)和8009ng/h/mL (42.4%)。
①吸收
健康受试者空腹单次口服巴洛沙韦酯40mg,迅速水解为活性代谢物巴沙洛韦,血中巴洛沙韦酯的药物浓度低于检测限量,而巴沙洛韦达到Cmax的时间(tmax)均值为4h。成人健康受试者口服巴洛沙韦酯剂量在6~80 mg范围内,巴沙洛韦的全身接触量,包括Cmax和AUC,与服药剂量呈正相关。进食普通餐,1672~2090 kJ(1 kJ=0.24 kcal),其中,627 kJ来自脂肪,与空腹比较,使Cmax降低48%,AUC0-inf降低36%。治疗用药的服法并未特别推荐与食物同服。
由于巴洛沙韦酯口服后快速吸收达到血药浓度峰值,而使病毒效价迅速下降而更快停止传染性病毒的脱落,从而快速缓解流感症状。
②分布
巴沙洛韦与人血清白蛋白的结合率为92.9%~93.9%,血细胞与血的比值为48.5%~54.4%,表观分布容积(V/F)几何均值与CV为1180 L(20.8%)。
③消除
主要消除途径是通过代谢,清除率(CL/F)的几何均值与CV为10.3 L/h(22.5%);表观终末端消除半衰期(t1/2)几何均值与CV为79.1 h(22.4%)。
④代谢
巴洛沙韦主要经UGT1A3代谢为葡萄糖醛酸结合物,再经CYP3A4代谢,生成亚砜类代谢产物。体外研究表明,巴洛沙韦酯及其活性代谢物巴洛沙韦都是P-糖蛋白(P-gp)底物,巴洛沙韦酯是P-gp、CY2B6、CYP2C8和CYP3A弱抑制药,巴洛沙韦是P-gp和乳腺癌受体的弱抑制药,这些相互作用预计不具有临床相关性。
⑤排泄
巴洛沙韦主要通过胆汁排泄消除。健康受试者单次口服14C放射性标记的巴洛沙韦酯40 mg,从尿回收总放射性剂量的14.7%,3.3%为14C放射性标记的巴洛沙韦;从粪便回收总放射性剂量的80.1%。
⑥特殊人群的药动学
年龄与性别对巴洛沙韦药动学的差别无临床意义。肾损伤患者:肌酐清除率(CrCl)≥50 mL/min的肾损伤患者尚未确定巴洛沙韦药动学参数对临床上有意义的影响;尚未对严重肾功能损伤患者进行巴洛沙韦酯及其活性代谢物药动学评估。肝损伤患者:临床试验对中度肝损伤活性(Child-Pugh B级)与肝功能正常者比较,巴洛沙韦的药动学参数无临床意义的差别,尚未对严重肝损伤患者进行药动学评估。体重对巴洛沙韦的药动学参数有明显影响,体重增加,对巴洛沙韦的接触量减少,而根据体重推荐临床用药剂量,各体重组之间对药物的接触量无明显差异。
3、临床试验
(1)临床试验概况
①在美国开展的临床试验:日本盐野义和瑞士罗氏制药公司计划在美国开展5项Ⅲ期临床试验,共纳入4010例。在FDA批准上市之际,已完成2项试验,共3620例,其他3项预计2020年6月19日全部完成。
②在日本的临床试验:日本盐野义制药公司开展14项临床试验,纳入1789 例健康受试者、甲型或乙型流感患者,其中,Ⅰ期临床试验11项,137例;Ⅱ期临床2项,588例;Ⅲ期临床1项,1064例。在日本医药品医疗器械综合机构批准上市之际,已完成在日本的全部临床试验。
①临床实验入选标准
1)患者能理解研究、遵守所有研究程序并愿意在筛查前签署书面知情同意书。
2)青少年患者应根据当地要求获得知情同意并自愿参与临床试验。
3)在签署知情同意书时,年龄12~64岁的男性或女性患者,并通过以下方式确诊为流感病毒感染:发病时或服用退热药后>4 h,检查腋窝发热≥38 ℃;至少有一种与流感相关的中度、严重或更严重的全身症状,如头痛、发热或发冷、肌肉或关节疼痛或疲劳以及至少有一种与流感相关的中度或更严重的呼吸道症状,如咳嗽、喉咙痛或鼻塞。
4)疾病症状发作和给药前检查的时间间隔为≤48 h。症状的发作定义为:体温首次升高比正常体温≥1 ℃的时间及患者经历≥1种与流感相关呼吸症状的时间。
5)有生育潜能的妇女同意在服首剂研究药物后使用高效避孕方法3个月。
②临床实验排除标准
1)患有严重流感病毒感染需住院治疗的患者。
2)年龄≥20岁,且对奥司他韦(达菲®)过敏的患者。
3)患有以下风险因素的患者:孕妇或产后2周内的妇女;居住在老人福利院或疗养院里有长期护理设施的患者;患有慢性呼吸道疾病,包括支气管哮喘;有神经和神经发育障碍,包括脑部、脊髓、周围神经和肌肉疾病,如脑瘫、癫疯、脑卒中、智力残疾、中至重度发育迟缓、肌营养不良或脊髓损伤者;有心脏病,如先天性心脏病、充血性心力衰竭或冠状动脉疾病者,而高血压、无任何其他心脏相关症状除外;血液疾病,如镰状细胞病;;内分泌失调,包括糖尿病;肾脏疾病;肝脏疾病;代谢紊乱;免疫系统受损,包括接受免疫抑制药治疗的患者或患有癌症及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者;病态肥胖,体重指数(BMI)≥40 kg/m2者。
4)患者体重<40 kg。
5)无法吞服片剂或胶囊的患者。6)筛查前曾接受过巴沙洛韦酯治疗的患者或在筛查前30 d内接触过研究药物的患者。
7)筛查时进行母乳喂养或妊娠试验阳性的妇女。月经已停止≥2年,通过促卵泡激素试验确认绝经后女性或经子宫切除术,双侧卵巢切除术或输卵管结扎手术治疗的妇女不需要妊娠试验。
8)筛查时同时患有细菌或病毒感染,需要全身抗菌或抗病毒治疗。
9)筛查前30 d内接受过帕拉米韦(peramivir octanoate)、拉尼米韦辛酸酯(laninamivir)、奥司他韦、扎那米韦(zanamivir)、金刚乙胺、乌米芬韦(umifenovir,即盐酸阿比朵尔),或金刚烷胺治疗的患者。
10)1年前为治疗病毒性疾病接受过研究性单抗治疗。
11)患有严重潜在疾病的患者。12)患者CrCl≤60 mL/min。研究者认为患者不可能遵守所需研究随访、自我评估和干预措施。
③临床疗效主要观察指标
症状缓解时间,时限为从第1天预处理(基线)至第14天。症状缓解时间的定义为开始治疗至流感症状缓解的时间间隔。流感症状缓解定义为对患者所有7种流感症状,如:咳嗽、喉咙痛、头痛、鼻塞、发热或寒战、肌肉或关节疼痛和疲劳等进行评估。通过患者在每个预定的时间点是否缓解进行评估。
④临床疗效次要观察指标
1)每个时间点患者流感病毒滴度的百分率,时限为第1天、第2天、第3天、第5天和第9天。病毒滴度百分率的定义为病毒效价测定不低于的定量下限。
2)经逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测,患者在每个时间点病毒呈阳性的百分率,时限为第1天、第2天,临、第3天、第5天和第9天。RT-PCR检测流感病毒阳性的定义为患者有可检测病毒核糖核酸(RNA)。
3)每个时间点患者的病毒滴度及RNA与基线比较的变化值,时限为从第1天预处理至第2天、第3天、第5天和第9天,病毒滴度用组织培养液测定,病毒RNA用RT-PCR测量。
4)根据病毒滴度或病毒RNA与基线比较调整AUC,时限为第1~第9天,病毒滴度或病毒RNA与基线比较的变化调整AUC的方法为用梯形计算AUC值。⑤
5)病毒滴度或RNA确定已停止脱落的时间,时限为第1天~第9天,其定义为开始治疗至病毒滴度或病毒RNA首次低于定量限(BLQ)的时间。
6)每个时间点,患者症状缓解的百分比,时限为第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第9天和第15天。
7)患者缓解4种全身症状及3种呼吸道症状的时间,时限为开始治疗至第14天,缓解4种全身症状为头痛、发热或寒战、肌肉或关节疼痛和疲劳,3种呼吸症状为咳嗽、喉咙痛和鼻塞。
8)每个时间点症状综合评分与基线比的变化,时限为从第1天预处理至第2~第9天早晚,第10~第14天晚上,评估患者有关7种流感症状为:咳嗽,喉咙痛,头痛,鼻充血,发热或寒战,肌肉或关节疼痛和疲劳等的总分中的变化。
9)患者发热的时间,时限为开始治疗至第14天,发热定义为患者自测腋窝温度>37 ℃的时间。
10)患者每个时间点正常温度及体温变化的百分比,时限为从第1~第3天的早、中、晚和就寝时间,第4~第14天的早和晚,正常温度及体温变化的定义为研究开始后腋窝温度降至≤37 ℃。
11)病毒滴度及RNA停止病毒脱落的时间,时限为第1~第9天,定义为开始治疗至第一次培养液中检测病毒滴度或经RT-PCR测定低于定量限(BLQ)的时间间隔。
12)每个时间点症状缓解患者的百分比,时限为第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第9天和第15天。
13)每个时间点复合症状评分从基线变化,时限为第1天预处理至第2~第9天早晚,第10~第14天晚上。
14)患者发生流感相关并发症的百分比,时限为开始治疗至第14天,流感相关并发症的定义为住院、死亡、鼻窦炎、中耳炎、支气管炎和放射学证实的肺炎等不良事件。
15)患者发生不良事件(AEs)的例数,时限为治疗的第1~第22天或至第22天的前后3d。
(2)临床试验一
代号T0821是一项在日本进行的安慰药对照、随机、双盲、平行试验,探索用药剂量的Ⅱ期临床试验,纳入400例身体健康罹患急性、无并发症的季节性流感患者,随机分为巴沙洛韦酯10 mg(n=100,简称A组)、20 mg(n=100,简称B组)、40 mg(n=100,简称C组)和安慰药(n=100),每组单次服一剂。所有患者的年龄为20~64岁,平均年龄38岁,男性占62.0%,感染流感病毒株为甲型A/H1N1株,占66.8%,乙型流感为22.8%和甲型A/H3N2株为9.0%;经72h观察,包括意向治疗人群在内,可供评价的流感持续时间总病例数为394例。甲型A/H1N1株,A组(n=13),中位时间为66.0 h,95%CI=(45.9,65.6) h;B组(n=5)为65.8 h,95%CI=(21.3,188.5) h;C组(n=12),45.4 h,95%CI=(23.5,113.4) h;对照组(n=6)为100.6 h,95%CI=(64.9,89.9) h。甲型A/ H3N2株,A组(n=13),中位时间为66.0 h,95%CI=(28.1,83.5) h;B组(n=5)为65.8 h,95%CI=(21.3,188.5) h;C组(n=12),45.4 h,95%CI=(23.5,113.4) h;对照组(n=6)为100.0 h,95%CI=(18.9,113.1) h。乙型流感,A组(n=21),中位时间为63.3 h,95%CI=(44.5,82.3) h;B组(n=23)为65.4 h,95%CI=(46.4,73.2) h;C组(n=24),63.3 h,95%CI=(43.3,69.8) h;对照组(n=23)为83.1 h,95%CI=(58.1,92.8) h。
试验结果表明,巴沙洛韦酯对于流感疾病发展有缓解的趋势,3个剂量组缩短流感症状的中位时间均值为23.4 h,比安慰剂组的28.2 h,缩短4.8 h(P<0.05)。24例感染乙型流感,接受巴沙洛韦酯40 mg治疗,流感症状缓解中位时间为 63.3 h,95%CI=(43.3,69.8) h,而安慰药组为83.1 h,95%CI=(58.1,92.8) h,两组的差异为19.8 h,尽管病例较少,但差异有统计学意义。
(3)临床试验二
代号CAPSTONE-1,临床编号NCT02954354是一项在日本和美国进行的多中心、随机、双盲、安慰剂和阳性药对照,比较身体健康的≥12岁的青少年和成人罹患急性季节性流感,无并发症患者的Ⅲ期临床试验。招募1585例,经筛查,其中,1064例为流感病毒阳性,随机分为巴沙洛韦酯组(n=456,简称A组)、阳性药奥司他韦组(n=377,简称B组)和安慰剂组(n=231,简称C组)。A组按体重< 80 kg单剂口服巴沙洛韦酯40 mg,≥80 kg服80 mg,B组服奥司他韦75 mg,一天2次,连续5d,C组单剂服一次。
①患者基线特征
按A组(n=456)、B组(n=377)和C组(n=231)顺次列举:年龄分别为32.0(12~64)岁,35.0(20~64)岁和33.0(12~64)岁;体重均值(kg)为65.4±15.1,68.5±16.3和67.9±15.6;体重<80 kg为82.7%(377),81.2%(306)和82.3%(190);体重指数为23.6±4.6、24.4±5.0和24.3±5.1;男性为50.9%(232),57.8%(218)和51.9%(120);目前吸烟者为20.6%(94)、27.3%(103)和24.2%(56);综合症状评分为13.2±3.2、13.2±3.1和13.5±3.3;体温为(38.5±0.5)、(38.5±0.5)和(38.4±0.5)°C;症状发作起始时间0~12 h为13.2%(60)、10.9%(41)和14.7%(34);>12~24 h为39.0(178)、43.2%(163)和37.7%(87);>24~36 h为30.5%(139)、24.9%(94)和 29.0%(67);>36~48 h为17.3%(79)、21.0%(79)和18.6%(43)。经RT-PCR测定流感病毒类型或亚型分别为09甲型(H1N1)为1.5%(7)、0.5%(2)和3.0%(7);甲型(H3N2)为86.2%(393)、88.1%(332)和84.8%(196);乙型为8.3%(38)、9.0%(34)和8.7%(20);混合感染为1.8%(8)、1.6%(6)和1.3%(3);不确定A亚型为2.2%(10)、0.8%(3)和2.2%(5)。流感病毒载荷log1050%组织培养感染剂量(TCID50/mL)为5.79±1.87、5.94±1.69和5.56±1.89;接种流感疫苗为23.7%(108)、26.0%(98)和23.8%(55) 。
②临床与病毒学疗效
流感症状缓解中位时间A组包括意向治疗人群为53.7 h,C组为80.2 h,两者比较,缩短26.5 h,95%CI=(17.8,35.8) h(P<0.01);意向治疗人群,流感症状缓解中位时间A组为65.4 h,C组为88.6 h,缩短23.2 h,95%CI=(34.2,14.0) h(P<0.01)。青少年患者两组比较,流感症状缓解中位时间缩短38.6(P<0.01);成人患者缩短25.6 h(P<0.01)。在流感症状出现后24 h内进行治疗,A组与C组的中位缓解时间相差32.8 h(P<0.01);若延缓治疗,两组中位缓解时间缩短为13.2 h(P<0.01);在日本进行的临床试验,接受安慰剂治疗组症状缓解缩短中位时间为77.7 h ,而美国的试验缩短中位时间为117.9 h,日本试验中位缓解时间为31.3 h,美国为30.6 h。A组缓解流感症状的中位时间为53.8 h,B组为53.8 h,两组结果差异无统计学意义。对发热症状缓解的中位时间,A组为24.5 h,C组为42.0 h(P<0.01)。恢复至正常健康状态,A组的中位时间为129.2 h,C组为168.8 h,(P=0.06),差异无统计学意义。3个治疗组都无死亡病例,奥司他韦组有1例需住院治疗。并发症需抗菌药治疗的发病率较低,A组3.5%,B组2.4%,C组为4.3%。
(4)不良反应
①临床试验发生不良反应概况
两项随机、双盲临床试验在2个不同流感季节评价身体健康罹患急性无并发症的流感患者对巴沙洛韦酯的安全性和有效性。临床试验一是在日本进行的Ⅱ期临床临床试验,纳入400例,探索适宜的治疗剂量,分为巴沙洛韦酯10、20、40 mg和安慰剂4个试验组。临床试验二是在日本和美国进行随机。双盲安慰剂和阳性药对照Ⅲ期临床试验,纳入流感病毒阳性患者1064例,分为巴洛沙韦酯组、奥司他韦阳性药对照组和安慰剂对照组进行试验。两项临床试验累计纳入患者1464例,因试验条件各异,只能按各批试验单独统计不良反应。
1)试验一
探索用药剂量的Ⅱ期临床试验,可评价不良反应的病例数为400例,分别为A组(n=100)服巴洛沙韦酯10 mg,B组(n=100)服巴洛沙韦酯20 mg,C组(n=100)服巴洛沙韦酯40 mg和安慰剂(n=100)。发生≥2%不良反应顺次列举如下:实验室检测异常分别为23.0%(23)、26.0%(26)、29.0%(29)和29.0%(29);所有不良反应分别为9.0%(9)、7.0%(7)、6.0%(6)和10.0%(10);头痛为0%、0%、0%和1.0%(1);腹泻为0%、1.0%(1)、0%和2.0%(2);ALT升高为2.0%(2)、0%、2.0%(2)和2.0%(2);肝功能检查异常为1.0%(1)、2.0%(2)、0%和2.0%(2);口腔炎为1.0%(1)、1.0%(1)、0%和0%;AST升高为2.0%(2)、0%、1.0%(1)和1.0%(1);白细胞计数下降为3.0%(3)、0%、0%和0%;血胆红素增加为1.0%(1)、1.0%(1)、0%和0%;血小板增多为0%、1.0%(1)、1.0%(1)和2.0%(2);皮疹为0%、0%、0%和2.0%(2);γ-GTP升高为0%、0%、0%和2.0%(2)。
2)试验二
在日本和美国进行的多中心、随机双盲、安慰剂和阳性药对照试验,可评价不良反应1432例,其中,A组为服巴洛沙韦酯(n=610),B组为安慰剂(n=309),C组为服奥司他韦(n=513)。依次按各组发生任何级别和3~4级不良反应顺次列举如下:任何不良事件分别为20.7%(126)、1.0%(6);24.6%(76)、1.3%(4)和24.8%(127)、0.2%(1)。≥1%不良反应:腹泻为3.0%(18)、0.2%(1);4.5%(14)、0.3%(1)和2.1%(11)、0%。支气管炎为2.6%(16)、0%;5.5%(17)、0.3%(1)和3.5%(18)、0%。鼻咽炎为1.5%(9)、0%;0.6%(2)、0%和0.8%(4)、0%。恶心为1.3%(8)、0.2%(1);1.3%(4)、0.3%(1)和3.1%(16)、0%。鼻窦炎为1.1%(7)、0%;2.6%(8)、0.3%(1)和1.0%(5)、0%。ALT升高为1.0%(6)、0%;1.3%(4)、0%和1.4%(7)、0%。头痛为0.8%(5)、0.2%(1);1.0%(3)、0%;0.8%(4)、0%。呕吐为0.8%(5)、0.2%(1);0.6%(2)、0%和1.2%(6)、0%。眩晕为0.5%(3)、0%;1.3%(4)、0%和0.2%(1)、0%。白细胞减少症为0%、0%;1.0%(3)、0%和0.2%(1)、0%。便秘为0%、0%;1.0%(3)、0%;0%、0%。与治疗有关的不良反应为4.4%(27)、0.3%(2);3.9%(12)、0.3%(1)和8.4%(43)、0%。≥1%与治疗有关的不良反应分别为腹泻为1.8%(11)、0.2%(1);1.3%(4)、0%和1.4%(7)、0%。恶心为0.3%(2)、0.2%(1);0.6%(2)、0.3%(1)和1.6%(8)、0%。严重不良反应为0.3%(2)、0.3%(2);0%、0%;0%、0%。因不良反应而停药为0.3%(2)、0%;0.3%(1)、0.3%(1);0.4%(2)、0%、0%(2) 。
(5)适应证
巴洛沙韦酯适用于≥12岁、罹患急性无并发症流感,在症状出现不超过48 h的患者。应注意用药的局限性:流感病毒随时间变化,并存在病毒类型和亚型等因素,一旦出现病毒的耐药性和病毒的致病力变化,可能会削弱抗病毒药的临床疗效,在决定是否服用巴洛沙韦酯时,应考虑当地流行的病毒株对药物敏感性的可用信息。
(6)剂量与服法
①剂型与规格
本品为薄膜包衣片,有2种规格,日本每片含有效成分巴洛沙韦酯10及20 mg;美国每片含有效成分巴洛沙韦酯20及40 mg。
②推荐剂量与用法
体重为40~<80 kg的青少年,单次剂量服40mg;体重≥80 kg的成人,单次剂量服80 mg。对巴洛沙韦及其辅料过敏者禁用。
(7)用药注意事项与警示
①细菌感染的风险
尚无证据表明巴洛沙韦酯会引起除病毒之外的任何病原体所引起的疾病。严重细菌感染可能开始出现流感样症状,可能与流感病毒共存,或作为流感的并发症发生。巴洛沙韦酯无预防细菌并发症的功效,临床医生应警惕潜在的继发性细菌感染并对其进行适当治疗。
②同时感染甲型流感和乙型流感的用药
此类患者在给予抗流感病毒药巴洛沙韦酯时应慎重,密切监控病情的发展,严防意外不良事件发生。
③孕妇用药
尚无妊娠妇女服用巴洛沙韦酯发生不良反应相关风险性的可用的数据。妊娠期间感染流感病毒对孕妇和胎儿都有较大的风险性,可能会导致妊娠或胎儿的影响,包括孕产妇死亡、死产、出生缺陷、早产、出生婴儿体重降低和胎龄缩小。
④哺乳期妇女用药
尚无巴洛沙韦酯存在于人乳汁中以及影响喂养婴儿或乳汁产生的证据。在哺乳大鼠的乳汁中有巴洛沙韦酯及其相关代谢物。哺乳喂养婴儿对婴儿的健康和发育的需要应该与母亲临床治疗及巴洛沙韦酯潜在的任何不良反应一起考虑。动物实验表明,孕大鼠在产后哺乳11天喂饲巴洛沙韦酯1 mg/kg2 h后,母鼠乳汁中药物浓度峰值约为血浆药物浓度的11倍。用最大剂量喂饲幼崽,不影响其生长和发育。母鼠全身接触药物的剂量约为5倍MRHD。
⑤儿科用药
已对≥12岁,体重≥40 kg的儿科流感患者的安全性和有效性进行评估。而<12岁的儿童尚未评估其安全性和有效性。在Ⅲ期临床试验,纳入118例青少年患者,80例随机接受巴洛沙韦酯,38例接受安慰剂,用药组症状缓解中位时间为54 h,安慰剂组为93 h,不良反应报告与成人相似。
⑥老年患者用药
目前的临床试验研究尚未包括年龄≥65岁的患者测定是否与年轻患者的疗效差异。
(8)知识产权状态与国内外研究进展
巴洛沙韦酯最先在日本上市,该国无品种排他性保护期的优惠规定;在美国非首次上市的新品种,不享受排他性保护期的优惠政策。研发公司申请巴洛沙韦酯(Baloxavir marboxil)品种美国专利US8987441和US9758515于2031年9月25日期满,日本专利JP5553393和JP5777077于2031年9月21日期满。相应中国专利CN103228653于2031年9月21日期满。活性成分巴洛沙韦(Baloxavir)品种及制备工艺7份美国专利US8927710、US8865907、US9260453、US9469638、US9469638、US9505783、US9815835均已授权,专利期至2031年5月5日期满;日本专利JP5737691和JP6004552于2030年6月14日期满。相应中国专利CN102482219、CN102803260、CN104151234、CN10423-0795和CN105037259也已授权,专利期至2030年3月26日期满。尚未查阅到向国家药品监督管理局申请进口注册证及国内药企仿制该品种的信息。有个别药企已申请巴洛沙韦酯制备工艺专利,尚在实审中。
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