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小分子创新化药研发CMC阶段性研究概述

发布时间:2020-09-24 13:42:27 | 来源:【药物研发团队 2020-9-24】
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CMC是药品注册术语,其英文全称为Chemical Manufacturing and Control,中文解释是化学成分生产和控制,包括生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究等,也就是药物研发的药学研究部分,是药物研究开发的基础,是药品申报资料中非常重要的组成部分。

CMC研究是产品成功开发并注册上市的关键要素之一。IND中CMC的信息一般包括原料药、制剂的组成、生产工艺、稳定性和生产控制、安慰剂和/或阳性对照药的信息(特别是在临床研究期)、药品的包装标签、环境评估信息,其目的是充分证明可以连续生产和提供质量稳定和一致的测试样品。

创新药研发是一个探索性的研究过程,具有不同于仿制药的研发规律和研究特点,其研发涉及生物学、医学、药学等诸多领域,是药品研发综合实力的体现。深刻理解并掌握创新药物研发各个阶段CMC研究的特点和技术要求,对于创新药的成功开发具有举足轻重的作用。

一、创新药CMC研究的特点

根据新修订的《药品注册管理办法》(2020年版)和《化学药品注册分类及申报资料要求》(2020年第44号通告)的定义,创新药是指国内外均未上市、含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物,且具有临床价值的药品。

创新药研发是一个探索性的研究过程,是由未知开始,基于未被满足的临床需求,开展药物筛选与发现的研究工作。因研发基础不同,创新药与仿制药具有完全不同的研发路径。

创新药的研发是一个高风险、高投入、长周期的过程,首先是研究靶点的确认以及数百万个候选化合物的筛选;接着在动物体内进行临床前研究,重点评估药物的安全性,并为首次人体试验设计提供数据支持;I期临床是对临床药理学及人体安全性的初步评价,并为给药方案的制定提供依据;II期临床是药物治疗作用的初步评价阶段,初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,也为III期临床试验设计和给药剂量方案的确定提供依据;III期临床是药物治疗作用的确证阶段,进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益和风险关系,最终为药物注册申请提供充分的依据。

在创新药的研发过程中,安全性和有效性问题是淘汰候选化合物的主要问题,CMC研究主要是支持临床前研究和临床研究的顺利开展,并保证拟上市药物的质量可控性。

由于研发路径的不同,创新药的CMC研发也呈现不同于仿制药的特有规律和研究特点,可归纳为渐进性、不确定性。

创新药CMC研究的深度和广度是伴随药物的开发进程逐步推进的,不同阶段CMC研究的目的不同。

在早期开发阶段,安全性和有效性的信息不足,还不可能以保证产品的安全性和有效性为目的建立相应的质量控制要求,随着研究的推进,不断积累相关知识和信息,逐渐建立起安全性、有效性与产品特性及质量之间的关系,并结合拟定工业化生产的需要,逐步建立起完善的商业化质量控制体系。

在创新药研究过程中,结合临床研究的需要、放大生产需要以及对药物认知的逐渐深入等,不断需要对CMC研究工作进行调整优化,例如剂型、规格的调整,处方工艺的不断完善,分析方法的不断优化等。

变更是创新药研发过程中一个永恒的主题,一般情况下变更主要发生I、II期临床试验阶段,进入III期临床后很少再发生影响产品质量的重大变更,即在创新药的早期研发阶段,药学方面还存在很大的不确定性。

二、创新药研发具有不确定性

创新药研发的不确定性主要体现在以下几个方面:

化合物的性质具有不确定性

在创新药研究的早期,对创新药性质的研究具有局限性,表现为创新药的性质具有不确定性,需要通过大量的探索和研究工作,才能得到化合物的性质,如溶解性、粒度、晶型的信息,以及对产品的稳定性、吸收等方面的影响。

剂型和规格的不确定性

对于创新药来说,选择什么样的剂型才能尽可能的降低化合物的毒性,提高疗效,这在新药研发中是非常重要的方面,如果剂型选择不当会导致药物开发的失败,剂型选择应根据药理毒理和临床等方面的研究结果并且需要结合化合物的性质综合考虑确定,同时,选择合理的制剂规格也必须根据相关的药理毒理和临床的研究结果。

质量研究具有局限性

在创新药研发早期,由于化合物性质、剂型等的不确定性,相关的质量研究也存在局限性,需要进行不断深入的研究,对有关物质检查和含量测定的方法进行探索确定适宜的方法,相关的杂质需要进行定性和定量研究,杂质的限度需要根据药理毒理或临床的研究结果并结合制备工艺的研究结果综合考虑才能确定。

(四)稳定性研究具有局限性

面对一个全新的化合物,其稳定性如何,光、温度、氧和湿等对其的影响程度如何均未知,需要进行不断深入的研究,逐渐认识和了解,并根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料,确定药品的包装,制订产品的有效期,同时考虑到不同的上市国家和地区的气候,可能需要进行多气候带的稳定性研究。因此创新药研发具有阶段性,不同阶段的CMC研究重点也不相同。

三、创新药研发中明确CMC阶段性研究要求的必要性

一)CMC阶段性研究符合药物研发的规律

创新药物的研发是一个长期、复杂的过程,在这个过程中,随着对化合物的药理毒理作用、药效等方面研究的不断深入,会对目标化合物的药用前景进行不断评价和评估,即,是否值得继续深入的开发以及如何进行全面深入的开发。

CMC研究的其主要目的是结合药理毒理的研究结果保证目标化合物的安全性、有效性和质量稳定可控。在创新药临床研究期间,根据临床试验的需要,药物的剂型、处方工艺、规格等均会发生变更,在此阶段进行CMC研究时,一般采用“通用”的方法,质量的控制项目采用常规的控制项目,目的是保证化合物质量的基本可控和一致性。

安全性的保障

在药物研发的初期,药物的安全和有效性主要在于动物实验的结果,CMC不是决定性的因素,通过动物实验研究,确定目标化合物的安全和有效性。通常,在此阶段药物的毒性主要考虑来源于活性成份,杂质不是主要的方面。在Ⅰ期或Ⅱa期临床研究时,患者数目较少,持续时间通常较短,在临床研究时需要对不良事件进行严格的监测,要进行持续和严格的监督管理,采取一系列有效措施,最大限度降低受试者的风险。

(三)药物的有限批次也限制了深入的研究

在研究的初期阶段,由于生产的样品批次较少,积累的数据有限,因此一些指标的限度不能确定,初步限度主要根据安全性的结果确定,随着研发的不断深入会逐渐明确和确定。

由此可见,创新药的研发是一个阶段性的进程,根据不同阶段的研究结果确定研究的内容和重点工作,CMC的阶段性研究具有一定的科学性,可以避免不必要的工作,节省研发费用,对药物的开发具有重要的意义。

四、各个阶段CMC研究的重点

由于创新药的研究是一项长期而复杂的工作,一般分为发现阶段(靶点和作用机制选择、药物发现和设计、结构优化和成药性评价等)、研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)、全面开发阶段(Ⅱ期临床研究、Ⅲ期临床研究)、上市申请阶段和上市后阶段,一个化合物在研发的各个阶段都有可能被淘汰,其制剂的处方、规格、制备方法等均可能会有一定的变更,因此不同阶段的研究重点有所不同。

(一)发现阶段

药物发现阶段不涉及CMC研究工作。此阶段的主要研究工作是在明确药物作用靶点和作用机制的情况下,合理设计、不断优化、平衡活性与ADMET性质、成药性评价、提名候选药物。

(二)研究阶段

这个阶段一般包括临床前研究、Ⅰ期临床研究。此阶段属于药物研发的初期,也是淘汰率最高的阶段。

在进行I期临床研究时患者较少、周期较短,因此CMC的研究工作主要是保证临床试验用药品质量的可控性。如,在稳定性研究中只要能保证I期临床研究研究用药品的质量稳定即可。此阶段CMC研究应重点关注以下几个方面的问题:

1、化合物的性质

对化合物的性质要有明确的认识,一方面全面了解化合物的性质可以为选择制剂剂型和制剂处方提供重要的依据;另一方面明确化合物的性质,可以采购相应的措施保证化合物的稳定性及研究药物的一致性。

2、制剂剂型、处方和规格

由于这个阶段为药物开发的初期阶段,随着研究的深入,制剂剂型、处方、工艺等均有可能发生变化,同时,由于制剂的规格没有明确,因此制剂剂型和处方与工艺的设计在保证安全性的前提下需要保证制剂质量的一致,杂质的可控性。

3、工艺研究

在此阶段由于化合物的开发价值尚未明确,因此,研发的重点在于制备充足的原料药和制剂,以供非临床和Ⅰ期临床研究,同时也要满足CMC研究的需要,工艺的研究基本上在实验室进行,一般情况下没有必要对工艺进行优化,但是要对工艺中产生的杂质(反应副产物、有机溶剂、重金属等)进行有效地控制。

4、质量控制

在此阶段的质量研究着重采用“通用”的方法,如,按照药典对原料药和制剂的一般要求,进行相关的研究,以保证化合物的质量的可控。对于原料药来说,根据所用的起始原料、得到的中间体及其杂质的信息,确定检测项目、方法和质量标准。需要注意的是,用于制备临床用样品的原料药的杂质含量水平,如残留溶剂或重金属,应当完全符合相应的法规和指导原则的要求。同时,该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的限度,而这种限度需要得到相关数据的支持(比如,每日摄取溶剂的最大允许水平等)。临床研究用的原料药杂质水平要不低于非临床研究中所用的原料药的杂质水平(安全性方面)。

5、稳定性

需要进行初步的稳定研究,以考察所制备样品是否能支持产品的相关研究。由于化合物的处方工艺会发生变化,因此仅需提供初步稳定性研究方案和数据。

(三)全面开发阶段

这个阶段一般包括Ⅱ期和Ⅲ期临床研究,属于药物的全面开发阶段,通过对化合物的毒性和疗效的全面研究,对拟开发化合物的开发价值有了充分的认识。在此阶段的研究中,对于CMC来说需要对药物的剂型、处方、规格进行适宜的变更,以达到降低毒性、提高疗效的目的。需要注意的是,如果处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的桥接试验。通过对CMC的详细研究,也为申报阶段准备相关的资料,以供上市审批用。

1、处方

经过临床前和临床研究,特别是经过Ⅲ期临床研究,基本确定了药物的剂型,明确了药物的规格。因此,需要对药物的处方进行的详细研究和筛选,经过此阶段研究,药物的处方应基本确定。

2、工艺

需要在符合GMP要求的车间制备临床用样品。对于原料药来说制备工艺经过不断的探索,基本成熟,工艺路线基本确定,需要进行放大实验以供临床用,同时需对工艺条件进行详细的研究并进行优化,使之符合工业化生产的需要。比如,要确定起始原料和所用的试剂或有机溶剂的来源、规格,对起始原料需要制订内控标准;根据可能产生的副产物优化反应条件降低杂质的产生,确定中间体的控制标准;相对固定工艺条件,确定重要的工艺参数,特别是在完成Ⅲ期临床以后。

对于制剂来说,由于药物的处方和规格相对明确,因此,需要对制剂的工艺进行详细的研究,确定工艺参数,对于无菌产品需要确定无菌工艺。

在此阶段药物的制备工艺(包括原料药和制剂)需要在生产车间进行工业化的放大研究。主要目的在于:第一,为以后的商业化生产作准备。第二,确定和找出在放大工艺过程中所产生的差异。第三,确定关键工艺过程的参数。第四,确定和验证分析方法的可控性。

3、质量控制

鉴于药物的处方工艺基本确定,因此,需要进行全面的质量研究工作,对于药物中的杂质需要进行定性和定量,并根据相关的研究结果确定其限度。对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的方法学研究,以考察方法的可行性。同时要根据药物的特性、处方和工艺的情况制定药物的质量控制标准。

4、稳定性

在完成Ⅲ期临床研究时应对药物的稳定性进行全面的研究,制定合理的稳定性研究方案,选定适宜的包装,进行全面的稳定性研究,以确定药物的贮藏条件和有效期。

因此,在全面开发阶段特别是Ⅲ期临床试验以后药物的开发价值基本明确,CMC的研究工作全面展开,为药物的上市做准备。

(四)上市申请阶段

经过临床前研究和临床研究,对药物的价值有了充分的认识,经过利弊权衡、获益/风险评估,如果作出上市决策,需要经过药品监管当局的批准才能实施,因此需要根据相关的法规和技术要求以及前期的研究结果准备相关的申报资料,申请上市注册。

(五)上市后阶段

药品获准上市后,可能会由于种种原因,药品的处方、工艺,原辅料的来源、规格等方面会发生相应的变更,具体要求参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》开展相关CMC研究。

五、创新药不同阶段CMC研究的基本技术要求

基于创新药CMC研究的渐进性、不确定性特点,CMC研究开发策略的制定、对研发过程中药学技术要求的把握都应与药物所处的研发阶段相适应。在临床试验阶段,除了关注受试者的数量和研究周期,CMC研究主要关注药物结构和作用机制的新颖性,剂型和给药途径,已暴露的和潜在的风险等。在创新药早期研发阶段要避免没有必要的过多、过细的CMC研究工作,要高度重视研究过程中关键信息的积累以及影响药物体内行为的关键质量特性的跟踪研究。

I期临床的CMC研究基本技术要求

对于创新药I期临床申请,药理毒理专业是评价的核心。此阶段CMC研发的主要目的是保证受试者的安全,重点关注与安全性相关的问题,包括杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等。

1、原料药的制备工艺

提供合成工艺研究的简要总结,说明现有试制规模,合成路线图中要明确各步骤的反应条件、所用试剂、溶剂、催化剂等,积累关键起始原料的质量数据;辨识关键质量属性和关键工艺参数。因精制工艺的不同可能影响产品的杂质谱、晶型、粒度等,因此要明确粗品的纯化/精制方法。

2、原料药的特性鉴定

此阶段提供支持化学结构的初步研究数据即可;说明可能影响安全性的理化性质,如溶解性(不同pH溶液中)、粒度、晶型等。

应在早期临床阶段即确定药用晶型,但粒度还需要结合临床研究的推进不断积累数据。

3、制剂的处方工艺

说明处方组成,辅料功能、合理性;提供制备工艺的简要描述、流程、现有试制规模。

I期临床通常采用的剂型比较简单,例如口服制剂采用粉末装胶囊,或者制备成混悬液、溶液等,以方便剂量探索,此阶段的剂型和处方工艺还存在很大的不确定性,不是药学评价的重点,重点是保证临床试验样品的稳定、安全。

但对于无菌制剂,出于安全性的考虑,应提供详细的灭菌/除菌工艺条件,制备工艺应能保证产品的无菌。

应注意说明临床试验拟用制剂和毒理学试验所用制剂在生产、特性方面的差异,讨论这些差异对安全性可能的影响程度,总之,要保证用于临床前动物试验、临床试验等所用药物的质量具有可比性。

此外要说明原料和制剂的制备过程是否显示出任何潜在的人体风险信号,如有,应对这些潜在的危险信号进行分析,阐述监测计划。

4、质量控制

列出质量标准的项目、方法和可接受限度。应对涉及安全性的有关物质、遗传毒性杂质等检测方法的适用性进行初步验证,初步界定杂质谱;拟定限度应基于已有批分析数据的积累,临床样品的杂质水平不得超出动物安全性试验数据所支持的相应杂质的水平;提供已有批次(如安全性评价、稳定性试验等)和拟进行临床试验批次(如有)的批分析数据。

5、稳定性研究

提供已有的稳定性试验结果、后续的稳定性研究计划;对于复溶、稀释或混合后多次应用的制剂,应开展使用中的稳定性研究;应开展影响因素等试验,以了解药物的内在稳定性情况、潜在的降解途径,帮助稳定性试验条件的选择、分析方法的考察。

已有的稳定性研究结果应支持拟进行的临床研究,保证拟定临床试验期间药品质量的稳定。

II/III期临床的CMC研究基本技术要求

II/III期临床阶段,随着研究的深入,CMC研究的深度和广度要比I期临床阶段丰富得多,药学评价依然是关注与安全性相关的问题,包括持续更新的与安全性相关的问题,如杂质、稳定性等方面的数据,以及可能影响药物安全性的各类变更,例如导致杂质谱发生变化的原料药合成工艺变更、可能影响生物利用度的制剂处方工艺变更、无菌制剂灭菌方法的变更等。

通常,变更多发生在II期临床试验期间,注意评估变更前后产品质量的可衔接性,以及对药物安全性、有效性的影响。

1、原料药的制备工艺

原料药制备工艺的变化及相关研究,要评估变更对产品的质量和安全性的影响;对于保证产品安全性的生产步骤(如合成反应及其后处理等)的过程控制应有清晰描述;提供起始原料的质量控制信息(来源、分析方法、检测结果等),对于结构复杂的关键起始原料应提供详细生产工艺信息;提供关键质量属性、关键工艺参数、关键步骤、中间体等的控制信息。

2、原料药的特性鉴定

提供合理支持药物化学结构的证明,单晶X衍射、构象分析等可在III期提供;结合临床试验制剂的剂型特点和药物特性,提供进一步完善的原料药理化性质信息,包括溶解性、晶型、粒度、渗透性、旋光性、引湿性、分配系数、电离常数等,对于口服固体制剂,要尽早研究其原料药的渗透性,了解其BCS分类,对制剂处方工艺开发以及体外释放方法的建立很有帮助。

3、制剂的处方工艺

提交I期或II期临床期间剂型、处方、工艺的变化及相关研究资料,溶出行为等质量特性可能具有潜在临床相关性,要关注变更对这些质量特性的影响,评价早期临床试验制剂与后续拟使用制剂的相关性。

对于III期临床试验,如已明确关键生产步骤,应记录关键步骤的控制和中间体的控制信息。

III期临床试验是确认药品安全性有效性最重要的试验部分,III期临床试验所用的样品是关联药品的安全有效性与产品质量属性的关键批次,对于将来新药上市申请(NDA)申报时制定全面的质量控制体系非常重要,因此要高度关注III 期临床试验样品的CMC 相关信息。

通常是根据拟定商业化生产来对III期临床样品的生产和其他CMC研究工作进行合理安排,尽量避免NDA之前再发生影响产品质量的重大变更,加强对工艺控制信息、关键质量信息的收集。

4、质量控制

提供分析方法部分验证结果摘要(可列表,如专属性、精密度、准确度、线性、定量限/检测限等);继续进行杂质谱的鉴定;对原料药合成工艺变更产生的新杂质和制剂中新发现的降解产物进行定性和定量研究,建议申报III期临床时确定原料药主要杂质以及制剂的主要降解产物;重新评估先前I期或II期临床的质量标准和可接受限度,根据当前的研究阶段进一步评估和调整。

对于难溶性口服固体制剂,要积累制剂所用原料药的粒度分布数据,建立药物开发早期、后期获得数据与体内疗效的相关性;建立溶出度/释放度方法,结合药物特性选择介质和试验方法,要对临床前试验样品、各期临床试验样品、稳定性试验样品的溶出/释放行为进行考察,建立药物开发早期、后期获得数据与体内疗效的相关性。提交各项临床试验样品的批分析数据。

5、稳定性研究

总结已获得代表性批次的稳定性试验数据;描述原料药化学和物理敏感性,如光敏感性、吸湿性等,潜在的降解途径。

III期临床试验通常周期较长,而拟用于临床试验样品的稳定性考察时间很有限,因此可应用相关的支持性研究数据,例如临床前或早期临床试验的处方、工艺相似批次以及批量较小批次等的稳定性研究结果。

进入III期临床后通常应按照指导原则要求开展稳定性试验,以方便NDA的申报。

六、IND的主要CMC研究信息

IND的主要CMC研究信息一般包括原料药、制剂的组成、生产工艺、稳定性和生产控制、安慰剂的信息(特别是在临床期)、药品的外标签、环境评估信息,其目的是充分证明生产商可以连续生产和提供质量稳定和统一的测试样品。

七、NDA的主要CMC研究信息

对于NDA,临床和药学专业是评价的核心。CMC研究和技术评价可参考国内及ICH等已发布的相关技术指导原则。

药学审评的重点是基于历史批次的生产数据和批分析数据对上市药品质量控制体系进行全面评价,确保拟上市的药品具有和关键临床试验样品一致的/持续稳定的质量。

质量控制研究应当和临床/临床前研究获得的安全性、有效性数据相关联。仿制药可参考原研产品的相关信息建立质控要求,而创新药则需要根据研发过程中积累的试验数据来建立药品有效安全性与产品质量的关联,因此需要注意提供完整、翔实的试验数据,特别是关键Ⅲ期临床批次的数据。

评价时要特别关注与药品安全有效性相关的关键质量属性,例如有关物质、粒度、晶型、溶出行为等,要注意临床前安全性批次、临床试验批次、商业批、稳定性批次产品质量的相关性。

八、药品上市后持续改进的CMC研究

创新药研发是一个持续改进、不断完善的过程,CMC研究涵盖药品的全生命周期。随着科学技术的不断发展,以及对创新药认识的不断加深,药品上市后的CMC研究也将不断深入,药品生产和控制也将不断优化,包括原料药和制剂生产设备、产能规模、工艺过程控制、产品质量控制和评价等,持续满足药品安全、有效、稳定可控的要求。

九、CMC研究中常见及应予以关注的问题

BCS分类

明确目标化合物在BCS分类系统中属于哪类化合物,有助于制剂剂型、处方与工艺的选择和化合物特性的认知,有利于药物的开发。

晶型、粒度的选择

在药物研发中常常会忽视晶型、粒度的选择,难溶性药物的晶型和粒度对药物的毒性和疗效有一定的影响,对此进行深入研究有助于药物的开发。

灭菌工艺条件

药物的灭菌工艺对药物的安全性影响很大,因此在进行药物工艺研究时,应对灭菌工艺条件进行全面深入的研究,确保药物的质量。

稳定性研究

应关注影响产品质量的包装密封系统方面的变化,这是保证药物质量的重要方面。

杂质定义不明确,包括工艺杂质、制剂杂质、容器中浸出杂质或残留溶剂等。

对原料药的性质了解不够深入和充分。

遗传毒性杂质、元素杂质等研究不充分。

缺乏安全性相关的药物临床研究与非临床研究的关联性评价。

质控方法及放行标准不适用。

方法及放行标准不适用;

十一对制剂处方组成中辅料性质和功能的理解不够充分。

十二没有足够的稳定性数据支持临床试验周期。

十三设备适用性存在问题。

十四包材相容性存在问题。

十五缺乏对辅料的充分说明。

十六辅料与药物的相容性存在问题。

十七辅料的质量标准存在问题。

十八物料供应商信息不全。

十九新辅料研究资料不充分。

二十关于安慰剂、平行对照模拟药物的相关信息不够充分,重视程度不够。

CMC是药物成功开发并注册上市的关键环节之一。在药物早期研发阶段,有效开展药物研究,对药物的结构、性质、性能、工艺获得比较深入的理解,则可在一定程度上加快药物开发进程,提高开发成功的可能性、降低失败的概率、并提前做好风险评估和管理。

另外,对药物展开适宜的合成工艺路线探索、合适的制剂工艺开发、以及合理的专利布局,可使研发成本和质量得到有效控制,使已有研发成果得到有效保护,从而有效管理和利用药品的生命周期并使其商业价值最大化。

十、CTD文件格式简介

CTD文件(Common Technical Document)是国际公认的文件编写格式,用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件,由5个模块构成,自上而下呈倒金字塔形,所含内容自上而下逐步细分。其中模块1具有地区特异性;模块2、3、4、5为通用文件,适用于所有应用CTD的各个地区。

CTD格式中的模块3文件需要CMC研究团队提供,模块2文件需要CMC研究团队与非临床和临床研究团队共同协作提供。

模块1:地区管理资料

该模块包括对各地区的特殊文件,例如申请表或在各地区被建议使用的标签,其内容和格式可以由每个地区的相关药品注册机构来指定。

模块2:CTD文件概述

该模块是对药品质量、非临床实验和临床试验方面内容的高度总结概括。在该模块中,应该提供药品主要参数的综合评论性分析,总结和分析主要毒性及临床数据;对背离要求和指导原则的说明;企业使用的非临床和临床策略;递交数据中的非临床试验质量管理规范(GLP)、临床试验用药品生产质量管理规范(GMP)、临床试验质量管理规范(GCP)实施情况的评论;利弊总结;实验/试验清晰的图表总结等内容。

模块3:质量部分

该模块文件主要提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。

模块4:非临床研究报告

该模块文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容。

模块5:临床研究报告

该模块文件提供制剂在临床试验方面的内容。

十一、CMC研究团队

CMC研究团队一般在药物发现阶段的后期、基本完成成药性评价、提名候选药物准备开展临床前研究前组建。创新药研发早期的CMC研究团队成员主要由药物化学、药剂学、药物分析、质量保证等专业人员组成。在创新药研发的中后期,原料药和制剂生产、质量控制、厂房设施和设备、工业自控和信息化等专业人员应加入CMC研究团队。

CMC研究团队的主要任务是按照相关法律法规和相关技术指南的要求开展创新药药学研究工作,提供稳定一致的样品满足药学研究、非临床研究和临床研究的需要,提供IND、NDA和GMP相关文件,与监管部门的沟通交流,CMC相关补充研究,回答药品审评专家提出的相关问题,药学研究技术转移并指导工业化和商业化生产,指导药品上市后的CMC相关研究,相关研究资料的整理和归档,相关人员的培训和人才培养等。

CMC研究是一项综合性很强的复杂工作,涉及到多个部门、多种专业,对团队成员的职业素养以及沟通交流能力都有较高的要求,需要建立有效的沟通交流和协同机制,更需要在质量文化的大背景下,应用精益管理的方法和工具把控每一个细节,才能保证创新药研发工作的顺利推进。

 

参考资料

1、国家市场监督管理总局,药品注册管理办法,2020年版,局令第27号

2、国家药品监督管理局,化学药品注册分类及申报资料要求,2020年第44号通告

3、国家药监局药审中心,化学药品注册受理审查指南,2020第10号通告

4、国家药监局药品审评中心,M4模块一行政文件和药品信息,2020年第6号通告

5、国家药监局药品审评中心,eCTD申报指南(征求意见稿),2020年9月21日

6、国家药监局药品审评中心,eCTD技术规范(征求意见稿),2020年9月21日

7、国家药监局药品审评中心,eCTD验证标准(征求意见稿),2020年9月21日

8、ICH eCTD技术规范

9、ICH eCTD IWG问题解答和规范变更要求文件V1.31

10、ICH eCTD文件格式规范

11、ICH STF技术规范


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