药物分子设计是一种分子操作，是通过科学的构思和理性的策略构建具有预期药理活性和临床应用价值的新化学实体，是科学合理地发现或发明新药的首要过程，是现今新药研发的主要手段和途径，已成为药物化学的重要组成部分。

药物分子设计包括靶标的发现与确证、靶标结合位点的研究与确证、苗头化合物的筛选与优化、先导化合物的筛选与优化、候选药物评估与确定、临床前研究和临床研究等过程。

从基础研究到药物发现，从药物发现到进入开发期、再到后期的注册审评和生产上市，化合物向药物蜕变的每一个过程，都面临着重重困难，而要克服这些困难，最初阶段的研究工作就显得尤为重要，毕竟好的开始是成功的一半。

药物分子设计决定了药物的宏观性质和微观结构，是新药研发能否成功的核心关键。因此，必须对药物分子设计的每一个环节进行严格把关，确保设计的药物具有优秀的宏观性质和微观结构，其中，对先导化合物的类药性评估和对候选药物的成药性评价是新药研发两个不可或缺的重要门径。

一、新药研发流程

通常情况下，新药研发包括以下过程：发现功能基因组、疾病病理机制等为新药发现提供新的靶标和理论为上游的基础研究阶段；利用新靶标和理论，结合现有技术形成专利和候选化合物为新药发现阶段；对候选药物开展临床前综合评价、临床评价、产业化工艺研究等为新药开发阶段；在前面的基础上经过注册，获批上市为上市阶段；新药应用于临床为商业化开发阶段。

二、类药性

类药性是指化合物与已知药物的相似性。具有类药性的化合物并不是药物，但是具有成为药物的可能，这一类化合物称为类药性分子或药物类似物分子。类药性是一个模糊的概念，在药物研发中，类药性研究基于先导化合物之上，可以说类药性分子是高质量的先导化合物。

（一）评估类药性的意义

类药性往往是依据药物的要求，为了能得到药物，要求先导化合物在化学上容易合成，并且具有良好的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）性质。由于在药物研发过程中，测定活性是确认化合物作为先导物的直接指标，而许多特性在先导化合物的优化过程中无法测量。为了降低研发的风险，类药性被更多用于评估化合物可能存在的导致失败的特性。

（二）评估类药性的方法

类药性的评估往往运用在化合物库的建立中，通过评估类药性过滤出有潜在失败倾向的化合物，为后续的合成和筛选节约资源。通常采用的评估方法有：

1、排除法

该法是基于一些可能会导致毒性和降低生物利用度等的分子特征，将这些特征定义为排除的依据。这些规则往往是依据以往的经验制定的，比较常用的有利平斯基规则。

2、模仿已知药物

该法是利用已知的药物结构中有利的特性对化合物进行评估。

3、预测性质

通过计算的方法预测某些性质，如溶解性、口服利用度、血脑屏障、代谢稳定性、毒性等。

（三）类药性—先导化合物的选择

所谓类药性，表示的是一个理想药物应基本具有的特性，是成为药物所表现出来的理化性质（如相对分子质量、脂水分配系数等）以及结构特征（如环结构、可旋转键数目等）的综合反映。类药化合物所表现出的结构和理化性质必须与体内药动学参数具有良好的相关性，是对苗头或先导化合物最基本的要求。

类药性的判别方法大体可以分为三类：基于理化性质、基于特定结构片段和基于判别分析模型。

药物分子在化学空间中的分布并是不均匀的，而是集中在一个相对较小的区域。人们对药代动力学性质和生物利用度相关的理化性质进行了大量研究，并以这些性质作为类药性评价的指标。

类药性的判别方法大体可以分为三类：基于理化性质、基于特定结构片段和基于判别分析模型。

药物分子在化学空间中的分布并不均匀，而是集中在一个相对较小的区域。人们对药物动力学性质和生物利用度相关的理化性质进行了大量研究，并以这些性质作为类药性评价指标，其中，类药五规则（RO5）是目前应用最广泛的类药性评价指标。这里的五规则是指这套规则中每个参数都是5的倍数，而不是指5条规则。

类药五规则是辉瑞公司资深药物化学家Christopher A. Lipinski在1997年提出的筛选类药分子的基本法则，符合Lipinski规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物。

类药五规则（rule of five）也称为Lipinski规则，其内容如下：一个小分子药物中要具备以下性质：

1、分子量小于500；

2、氢键给体数目小于5；

3、氢键受体数目小于10；

4、脂水分配系数小于5；

5、可旋转键的数量不超过10个。

如果一个化合物违背类药五规则中的2个或2个以上的规则，则该化合物成为口服药物的可能性较低。

在药物研发领域，Lipinski规则被用于对化合物数据库的初筛，以期摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛选的范围并降低药物研发成本。在长期的实践过程中，药物化学家们对Lipinski规则作出简化，形成“四规则”和“三规则”，但是四规则和三规则有时仍然被称作“五规则”。简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受体数量的限制。这是根据口服药物总结出的经验型规律，是小分子药物设计的有效指导原则。

药物的理化性质集中在一定的范围之内，药物分子在结构上也存在这样的规律。有些结构片段与化合物的毒性或副作用有关，有些则可以表现出良好的药理活性和药代动力学性质（如芳胺、芳硝基和硫原子、卤素的含量等对于化合物的成药性有积极作用），所以总结药物结构方面的规律，依据特定的结构特征也可以指导组合化合物库的评价和优化。

最近几年随着计算机技术的迅速发展和组学研究的兴起，人们对类药结构片段的研究上升到了片段组学的高度，提出了基于片段的药物设计（FBDD）理论与方法。根据化合物的理化性质和结构特征，利用各种计算机学习方法，通过对药物和非药物化合物进行训练，也可以建立自动区分类药化合物和非类药化合物的计算模型，如此一来，就大大提高了类药性研究的效率。

（四）先导化合物的质量判断与保障

1、先导化合物应有较大的化学空间以利于进一步优化；

2、对先导化合物的评价不能仅以活性强度为指标，而忽视其他因素；

3、分子量大的先导化合物往往与靶标的结合力较强，但应注意由于聚集效应导致的假阳性；

4、先导化合物的结构中往往有冗余的原子、片段或基团，不利于吸收、膜透和代谢；

5、先导化合物结构中过多的原子、片段或基团减小了化学修饰的空间，难以添加更有益的基团。

（五）先导化合物的优化

先导化合物的优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作，是通过以生物学驱动的药物化学方法，整合各种生物学、药学试验结果，达到理想的药效强度和选择性、药代动力学性质的合理配置、药学性质的稳定可控，使药物在一定的时间内在作用部位达到足够的浓度，确保产生药效作用，将临床对药物的要求体现在化学结构的优化和改造过程中，使药物良好的安全性、有效性、药代动力学特性和药学性质同步构建于一个分子之中，其目的在于将有活性的化合物转化为药物，将非药演化成候选药物。先导化合物优化的主要内容一般包括以下几个方面：

1、提高化合物对靶标的选择性和特异性；

2、用细胞或功能性试验评价化合物的活性强度；

3、提高化合物的代谢稳定性；

4、改善先导化合物的溶解性和化学稳定性

（1）在分子的非药效团部位引入溶解性基团，消除化学不稳定原子或基团；

（2）根据药物的作用部位，调节化合物的脂—水分配性。

5、确保安全性

在高于药理有效浓度（或剂量）下进行体内试验，观察化合物的不良反应或毒性，以及毒性反应的可逆性和蓄积性。

（六）药物发现过程中针对ADME的整体策略

在药物发现的不同阶段，对候选药物分子性质的密切关注都是不可或缺的。

1、苗头化合物的发现

计算苗头化合物分子的理化性质参数，标记分子的ADME性质；如有可能，实验测定logP/D和溶解度等。

2、先导化合物的发现

测定化合物的细胞渗透能力、微粒体稳定性、CYP3A（药物代谢中最常见的CYP亚型）抑制率，大鼠体内的药代动力学测定等。

3、先导化合物的优化

测定化合物对转运蛋白的作用，CYP不同亚型的抑制和诱导作用，血清蛋白的结合，多物种血清/微粒体/肝细胞中稳定性（人体、用于研究药效学的物种、用于研究安全性的物种）；代谢产物鉴定；测定体内PK/ PD关系探究药效；测定体内PK，探究安全性等。

4、候选药物的发现

多剂量安全性研究，预测人体内药代动力学及药物-药物相互作用。构思制剂配方，最大安全剂量，最大耐受剂量等。

5、PK/PD研究

PK本质上是研究药物在体内随时间变化的过程，时间-药物浓度构成的二维坐标；PD本质上是研究药物在体内的作用随时间变化的过程，时间-药效指标构成的二维指标。

PK和PD是两个独立的体内参数随时间的变化过程。理论上，将这两个参数拆分来看意义不大：若只看PK参数，能获知最大血药浓度、体内吸收、代谢速率等参数，但无法得知药效学信息；若只看PD参数，能获知药物起效时间、药效峰值，但无法检测药物在体内的实时情况。一般情况下，PD达到最大值滞后于PK的血药浓度峰值，那么到底滞后多少时间？这个答案就是PK/PD联合起来分析才能得到答案的一个最简单的应用。所以，本质上说，PK/PD是由药物浓度-药效指标-时间构成的一个三维坐标图。设计实验同时测定体内药物浓度和药效指标，使用商业化的相关软件建立模型，是研究PK/PD关系的基本流程。

6、对细胞色素P450的作用

细胞色素P450（CYP）是涉及药物代谢作用的一大类酶，约占到各种代谢反应总数的75%。多数药物被CYP代谢后失活，随后被排出体外；也有一些物质被CYP代谢后生成其活性形式。

很多药物能够通过诱导某种亚型的生物合成（酶诱导）或者直接抑制CYP的活性（酶抑制）来调节CYPs活性。CYP影响多种药物的代谢和清除是造成多数药物相互作用的主要原因。例如，若药物A抑制代谢药物B的CYP，药物B在体内浓度不断升高最终产生毒性。因此，若想减弱或消除药物相互作用，需要调整药物的剂量或者换用另外一种不与CYP系统反应的药物。

三、成药性

成药性是指进行了初步药效学研究、药代动力学特性和安全性的早期评价，具有开发为药物潜能的特性。尽早对筛选出的先导化合物进行成药性评价，确定最佳候选药物，可提高新药研发的成功率，降低新药研发风险和研发成本。

（一）成药性评价

成药性评价是指对具有足以使活性化合物能够进入I期临床试验的ADME性质和安全性质进行的评价，包括适宜的物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质、安全性和结构新颖性等属性，是对候选药物、乃至药物必备特征的综合评价。对于候选药物成药性的评价，属于药物的开发阶段，其包括临床前综合评价、临床评价和产业化研究三个方面。

临床前综合评价是所有药物开发的共同通路，所有药物都要经过这一阶段的工作，以确定安全、有效、质量可控，其可以分为生物学评价和药学评价。生物学评价主要是明确候选药物的药效、作用机制、毒理学反应、药代动力学特点及药物相互作用等。药效评价的关键在于根据将来的临床适应症，利用合理的动物疾病模型进行评价；毒理学评价需要严格按照GLP要求，发现候选药物可能的毒性作用及毒性靶器官，为可能的临床不良反应提供参考方向；药代动力学评价是为临床给药方案提供参考数据；药学评价的目的主要是确定合适的制备工艺路线和建立可靠、稳定、简便的质控标准及方法，特别要考虑到将来工业化的可行性。

而临床评价，则是新药开发的决定性阶段，由各临床试验机构按照GCP要求进行。临床研究方案的合理性，研究数据的完整性、客观性、规范性是评价的核心内容。对于与预期目标不一致的结果不要轻易放弃，应进行细致的分析，可能会发现意想不到的结果。

 产业化研究，则是以EHS、成本、质量为目标进行新药的规模化生产工艺的研究，产业化的目标需要贯穿新药开发的整个过程。

成药性的建立和判断需要经历一个漫长而艰巨的过程。 药物能够通过不同的给药途径进入体内，从给药到药效经过药剂相、药物动力相、药效相。药物在体内转运和变化的基本过程包括吸收、分布、代谢和排泄。这些性质决定其是否能够成为一个药物。创新药物从发现到开发，到可以进入临床研究，最后获得批准上市，需要做很多工作，也可以说要克服重重难关。因此，了解新药的成药性，评价其是否具有成为新药的潜力，决定着新药研发的成败。

（二）成药性—候选药物的选择

对筛选出的先导化合物进行早期成药性评价，有利于确定提名的候选药物，为新药的下一阶段研发奠定基础。

有缺陷的先导化合物通常表现为化学结构不佳、缺乏新颖性、活性非特异、作用机制不明确、理化性质较差、药代动力学性质不合理、毒副作用较大等。

对先导化合物进行的早期成药性评价包括分子的结构特征、生物活性、理化性质、ADME性质、PK特征、早期毒性、新颖性等，是在不同层面上表征药物的性质和行为，但又相互关联和制约。

分子结构决定其理化性质、生物活性、ADME性质、PK特征和毒性，因此药物的分子设计非常关键。

成药性评价没有统一的指标，根据各个新药研发的目标和新药的特征进行成药性评价，但通常遵循一些基本规则。偏离这些规则，不能保障具有良好的成药性。

1、分子的结构特征评价

分子的结构特征评价包括氢键结合、构型、分子量、类药五规则等。

（1）一般含脂肪或芳香环数为1～5个；

（2）可旋转的柔性键为2～15个；

（3）氢键给体不超过2个；

（4）氢键受体不多于8个；

（5）分子量小于500。

2、理化性质评价

理化性质评价包括溶解度、通透性、极性表面积、亲脂性、化学稳定性等。

3、生物活性评价

生物活性评价包括与靶标的结合强度、选择性、在分子水平和细胞水平的生物活性、半体内和体内的药效作用、作用机制、脱靶效应等。

（1）活性强度一般在1.0μM（酶）～0.10μM（受体）范围内；

（2）药效作用具有剂量（浓度）和活性的相关性；

（3）选择性（对其他相关靶标的活性）大于10μM；

（4）体内活性具有目确的量效关系；

（5）与类似物的构效关系明确；

（6）作用机制明确。

4、ADME性质评价

ADME性质评价包括吸收、分布、代谢和排泄等。

在整个药物发现的进程中，药物分子的ADME（吸收、分布、代谢和排泄）性质优化是最为困难的一环。ADME性质的分析对药物研发的成功与否起着关键作用。

候选药物ADME性质不佳可能有以下表现：

（1）吸收问题：增加剂量并未提高血清中的药物浓度；

（2）主动外排：血清中药物浓度合适，但脑中分布很少；

（3）诱导酶活：反复给药但血清中浓度降低；

（4）抑制酶活：和其他药物共同服用时，血药浓度升高；

（5）产生活性代谢产物或从靶标解离过慢，作用时间与半衰期不符。

5、PK特征评价

PK特征评价包括体内清除率、半衰期、生物利用度等。

（1）口服绝对生物利用度（F）大于10%；

（2）体内消除半衰期（T1/2）大于30min；

（3）对人肝微粒体的清除率小于23μl/min/mg；

（4）大鼠静脉注射给药清除率小于35μl/min/mg；

（5）分布容积（Vd）大于0.5L/Kg；

（6）与血浆蛋白的结合率小于99.5%；

（7）不是细胞色素P450的底物，对细胞色素P450无明显抑制或诱导作用。

6、早期毒性评价

早期毒性评价包括细胞毒性、急性毒性、亚急性毒性、蓄积毒性、遗传毒性、心脏毒性等。在治疗剂量下无明显毒性，安全窗口比较宽。

7、新颖性评价

成药性评价中所谓的新颖性是指针对某类或某几类目标适应症化学结构的新颖性，能够获得专利以保障研发药物的核心知识产权。

（三）候选药物的确定与开发

所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。通俗地说，确定候选药物之前应该称之为先导化合物，候选药物经过临床前研究和临床研究后最终确定下来的才是真正的药物。

确定候选药物应遵循以下基本原则：

1、药效学

原则上候选药物药效学的强度和选择性应强于或不弱于临床应用的同类药物。

2、药代动力学

候选药物应在啮齿类和非啮齿类动物体内有适宜的药代动力学性质，如适宜的口服生物利用度、合理的分布、适宜的半衰期、较低的血浆蛋白结合率、与CYP无相互作用（不是CYP的底物、抑制剂或诱导剂）等。

3、理化性质

候选药物应有良好的理化性质，如水溶解性、解离性、脂水分配性、化学稳定性和多晶型等，这些性质是影响候选药物药代动力学、生物药剂学和制剂质量的关键因素。

4、安全性

候选药物应具有良好的安全性和耐受性，急性毒性、亚急性毒性、心脏毒性、蓄积毒性、遗传毒性试验中任何一项出现问题，都应当对候选药物的确定进行慎重考虑。

5、选择多个候选药物

候选药物的开发有很强的时效性，为防止首先开发的化合物夭折而贻误新药研发时机，后续化合物的跟进显得十分重要。因此，如有可能，应当选择多个候选药物，以备不时之需。备选药物的结构一般应与首选药物类似，作用机制相同。备选药物跟随开发的深度和广度，取决于首选药物开发的命运。

四、药物的微观结构和宏观性质

药物分子是微观结构与宏观性质的和谐统一。药物分子可视为宏观性质与微观结构的集合、统一在分子整体结构中，宏观性质决定药代动力学性质和理化性质，微观结构决定药理作用。药物分子设计的技巧在于整合宏观、微观成最佳配置。

（一）药物与机体的相互作用

药物与机体的相互作用表现为机体对药物的处置和药物对机体的作用两个方面。

1、机体对药物的处置

机体对药物的处置遵循一定的规律，具有共同的特征，即分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为。

2、药物对机体的作用

药物对机体的作用是药物分子的个性表现，受制于药物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间的结合，这种微观结构就是药效团。

（二）药物的宏观性质

药物的宏观性质包括相对分子质量、溶解性、脂溶性、极性表面积、药代动力学性质等。

1、相对分子质量

相对分子质量是影响先导化合物成药性的重要参数。

2、溶解性

（1）难溶性物质与分子有较强的亲脂性和疏水性相关，容易发生聚集作用，形成的聚集体可与靶蛋白发生相互作用，出现假阳性。

（2）水溶性是口服吸收的前提，是药物穿透细胞膜的必要条件。

（3）溶解度数据在估计体内吸收、分布、代谢、排泄等临床前试验的参数中有着十分重要的意义。

提高溶解性的方法一般是在分子骨架上不影响药效团结合的边链处引入溶解性基团，以改善药代动力学性质，针强药效。

3、脂溶性

生物膜的脂质性质要求药物分子应有一定的亲脂性，以保证穿越细胞膜；但又应有足够的亲水性以确保药物分子在水相中的分配。

脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学均有贡献。

（1）药剂学

脂溶性影响药物分子在剂型中的溶出和分散度以及制剂的稳定性。

（2）药代动力学

脂溶性影响药物的过膜性、与血浆蛋白的结合能力、组织分布、穿透血脑屏障的能力和代谢稳定性等。

（3）药效学

亲脂性基团或片段参与受体亲脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用，促进药物与靶标的结合。

4、极性表面积

极性表面积（PSA）是分子中极性原子表面积的总和。极性原子是指氧、氮和与之相连的氢原子。

极性表面积通常与药物的吸收、过膜（小肠和血脑屏障等）过程相关联，极性表面积越大，极性越大。

（三）药物的微观结构

药物的微观结构是指与靶标活性部位结合的特异性原子、基团或片段。

1、药物呈现的药理作用是同机体的靶标发生特异性结合，进而引发生物理化学和/或生物化学变化的结果。

2、生物大分子的化学组成不同，其三维空间结构和构象不同，与配体的结合部位也不相同。

3、药物分子并非是所有的原子都与靶标结合，与某些位点的结合是启动或呈现活性的原动力。

先导化合物的优化就是对分子的宏观性质和微观结构进行多维因素的综合修饰。

（四）微观结构的核心作用

药物与靶标的结合（靶向）产生药效，与非靶结合（脱靶）产生不良反应，都是药物分子的特定原子、基团或片段与靶向/脱靶的生物大分子的特定部位发生相互作用，是双方的微观结构在空间的形状、电性、疏水性、氢键和范德华作用的互补性所致，所以，产生的药效和不良反应是由特异性的微观结构作决定，是药物的个性表现。

（五）宏观性质的承载作用

药物的成药性包含有安全性（微观结构所决定）药代性质（体内的吸收、分布、代谢、排泄）和物理化学性质（溶解性和过膜性等），这些因素赋予并保障药物分子在适宜的时间和空间发挥作用，除代谢转化有一定的微观结构因素外，主要由分子的整体性质所决定，包括分子大小、pK、溶解性、分配系数（过膜性）、荷电性和极性表面积等。宏观性质在相当大的程度上不拘泥细微结构的差异。药物在体内的I相和II相代谢的化学处置，介于微观结构与宏观性质之间，例如CYP氧化酶的众多亚型反映了这种特征。

（六）基于微观结构的优化与调整—杂泛性分子的功能变换

成功的药物应具备两个要素，一是有足够的强度和选择性的药理作用；二是有适宜的理化性质、药代动力学性质、安全性和结构新颖的成药性。药物的杂泛性就涉及这两个方面。

药物的杂泛性是指一种药物与多种靶标发生相互作用，而引起相同或不同的药理作用的现象，是多重药理学的基础，也是药物产生副作用和药代动力学不合理的原因。药物产生杂泛性的根源是蛋白的杂泛性，在进化过程中，为了结合、代谢和清除结构多样的内源和外源物质，蛋白具有广泛和可变的结构容纳性，无需对每种化合物都准备特异的蛋白，体现了受体的杂泛性。靶标蛋白具有保守性和多样性。保守性体现在折叠成二级结构的结构域比较固定和保守，因而与配体分子的结合互有交盖，发生交叉反应性。多样性体现在精细的结构内涵，相似的结构域因为有不同的氨基酸序列，而具有不同的功能，体现了特异性，因而靶标多为“一专多能”的蛋白。利用杂泛性以设计治疗复杂疾病的多靶标药物，摒弃杂泛性的不利因素以完善成药性。因此，认真分析和处置“功过参半”的杂泛性是提高药物设计成功率的重要保证，正确预测配体的杂泛性也是药物分子设计的终极目标。

应用反向思维的思考方式处置化合物的杂泛性，或对受体多样性功能的转轨变换，应是创新药物研发的一种指导策略。要旨是不以常规思维作习惯的从众趋向，而是逆向思考和处理，将杂泛性作非常规的扬弃，为创制新药另辟蹊径。

（七）优化宏观性质的策略与方法

药物的宏观性质包括生物药剂学和药代动力学内容，药物的溶解性和过膜性与吸收、分布、代谢、排泄密切相关，除了代谢转化可与特定的结构关联外，其余性质都体现在药物分子的宏观性质之中。

溶解性是指在水中的分子分散，过膜性是指分子穿越脂质性生物膜的能力，要求有一定的脂溶性，所以溶解性与过膜性既对立又统一，可理解为分配性。吸收、分布和排泄都涉及（多次）过膜过程。以靶标为中心的药物研究，对在组织器官分布的预测大都是个盲区，还不能做到“指哪儿打哪儿”。利用生物学原理提高药物对组织器官的靶向性，近年来有显著的进展,一定程度上实现“指哪儿打哪儿”。

为提高溶解性，在分子结构中引入助溶基团或片段是熟知的方法。基于结构生物学的提示，助溶基团可连接在“次要”的部位，避免干扰对微观结构与靶标的结合。

（八）骨架变换

骨架是药效团的支撑，骨架具有连续的结构特征。骨架变换的依据是受体的柔性和可塑性。变换后的新骨架应体现分子结构的新颖性。

1、骨架变换的目的

（1）改善药物的理化性质

调整骨架亲水性—亲脂性的相对程度，将亲脂性骨架用极性骨架替换，增加药物的溶解性。

（2）提高药物的代谢稳定性

将容易发生代谢作用的骨架用代谢稳定的骨架替换。

（3）提高药物的安全性

药物的毒性或不良反应有时是由于骨架结构所致。用低毒性骨架进行替换，以提高药物的安全性。

（4）降低分子的柔性

一些活性分子的柔性键过多，构象的多样性导致与受体的亲和力降低。减少柔性键或用刚性骨架替换，可提高药物与受体的结合力，改善药代动力学行为。

（5）提高对骨架的亲和力

有的骨架参与同受体的结合，改变骨架可以提高对受体的亲和力。

（6）获得新颖的结构

变换骨架可以获得新颖的化学结构，从而获得专利保护。

2、骨架变换的方法

骨架变换主要有骨架跃迁、生物电子等排和优势结构替换三种方法。

五、讨论

在研发创新药物时，活性问题的重要性自不必说，别说是mM级别的化合物，μM级别的化合物通常都会被淘汰掉。但当得到nM级别的化合物时，却不能高兴得太早，因为其距离成为一个真正的药物还差得很远，只是万里长征的第一步，还需脚踏实地、一步一个脚印、坚持不懈、持之以恒、心无旁骛地进行后续的艰巨复杂的研究。认真考虑、模拟、测试其在药物发现阶段的“类药性”，打好坚实的基础，再转移到候选药物开发阶段的“成药性”，将大大提高新药发现与创制的效率，尽量减少、避免当一个候选药物因“突发状况”而止步于临床的无奈与遗憾。

 

 

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