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一氧化氮在人体中的作用

发布时间:2020-10-28 10:45:49 | 来源:【药物研发团队 2020-10-28】
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诺贝尔因为发明炸药而获得巨额财富。巧合的是,在诺贝尔去世100年后,诺贝尔奖殊荣给了“一氧化氮(NO)”。1998年10月12日,诺贝尔奖大会在卡罗林斯卡医学院举行,大会决定将1998年的诺贝尔医学或生理学奖授予Robert F. Furchgott、Louis J. Ignarro、Ferid Murad,以表彰他们发现一氧化氮在心血管系统中的信号传递功能,说明一氧化氮是体内重要的信号分子方面做出的贡献。

一氧化氮,不是一种在氮气燃烧时所形成的普通污染物吗?竟对人体器官行使如此重要的功能,这项发现令人惊讶。这是诺贝尔奖委员会在给得主颁奖宣读颂词时发出的感叹。

正是Robert F. Furchgott等科学家们通过几十年的探寻,人们重新认识了一氧化氮这个神奇的分子在人体中的作用及其与临床各种疾病的关系,如一氧化氮与心血管疾病、肺脏疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、胃肠疾病、神经精神疾病、眼耳疾病、炎症和免疫性疾病、肿瘤等的关系及应用。

一氧化氮作为生物体内一种结构最简单的多功能生物信号分子,兼有第二信使物质和神经递质的功能,是一种新的细胞间信息交换的重要载体,介导并调节多种生理功能,在人体正常功能调节和许多疾病的发生发展中起着十分重要的作用,曾被医学生物学领域作为最重要的“明星分子”而广泛研究,进展迅速。

一、一氧化氮生物活性的发现

医学知识告诉我们,有两种重要的物质作用于血管平滑肌,它们分别是去甲肾上腺素和乙酰胆碱。去甲肾上腺素通过作用于血管平滑肌细胞受体而使其收缩。对于乙酰胆碱是如何作用于血管平滑肌使之舒张,其途径尚不清楚,医学界一起在致力于研究。

1980年,美国科学家Furchgott 在一项研究中发现了一种小分子物质,具有使血管平滑肌松弛的作用,后来被命名为血管内皮细胞舒张因子(EDRF)是一种不稳定的生物自由基。并进入相邻平滑肌细胞,在平滑肌细胞内,EDRF激活鸟苷酸环化酶,导致cGMP水平升高,cGMP激活PKG,使平滑肌松弛,然而,EDRF被确认为是NO。众所周知,硝酸甘油是治疗心胶痛的药物,多年来人们一直希望从分子水平上弄清楚其治疗机理。研究发现,硝酸甘油和其它有机硝酸盐本身并无活性,它们在体内首先被转化为NO,是NO刺激血管平滑肌内cGMP形成而使血管扩张,这种作用恰好同EDRF具有相似性。1987年,Moncada等在观察EDRF对血管平滑肌舒张作用的同时,用化学方法测定了内皮细胞释放的物质为NO,并据其含量,解释了其对血管平滑肌舒张的程度。1988年,Polmer等人证明,L-精氨酸(L-Arg)是血管内皮细胞合成NO的前体,产物是瓜氨酸和NO,过程由一氧化氮合酶(NOS)催化,从而确立了哺乳动物体内可以合成NO的概念。

二、内源性一氧化氮的生成

内源性一氧化氮是一种源于内皮细胞的舒张因子,是L-精氨酸(L-Arg)在酶的作用下,通过体内的L-Arg-NO途径合成的。其合成部位分布于学管内皮细胞外,还分布于中枢及外周神经系统、内分泌腺、肝脏、肾脏、肺脏、胃肠及免疫细胞。

在体内,一氧化氮是在一氧化氮合酶(NOS)的作用下,由L-精氨酸转化为L-瓜氨酸而合成。一氧化氮的释放激活鸟苷酸环化酶,从而引起血管舒张。一氧化氮释放的主要决定因素是血流速度(剪切力),因此血流加速(及其对血管壁的压力)撞击血管内壁会引起一氧化氮释放,而一氧化氮会反过来调节血管阻力,使血流恢复正常。血液中一氧化氮合成后将在10秒内迅速转变成硝酸盐和亚硝酸盐,与超氧化离子、血红蛋白及其它含血红素的蛋白结合后而失去生物活性。

一氧化氮产生于L-精氨酸的末端,反应需要NOS的催化,反应式为:L-精氨酸+还原型辅酶Ⅱ(NADPH)+O2—>瓜氨酸NO+还原型辅酶II(NADP+),故称之为L-Arg-NO生成途径。由此可见,内源性一氧化氮是由L-精氨酸

NOS催化而生成的。NOS是一氧化氮产生的限速因素。在内皮、小脑、巨噬细胞、肾、肺上皮细胞、胃粘膜、肝脏以及心脏等组织都有NOS的活性分布。

目前已知体内有两种NOS,一种是原生型一氧化氮合酶(cNOS),由钙离子/钙调蛋白活化,大多存在于脑、血管内皮及血小板中,以单体发挥作用。另一种是诱导型一氧化氮合酶(iNOS),不依赖于钙离子,可分别从巨噬细胞、中性粒细胞、肌细胞、肝细胞和小神经胶质细胞中诱导表达,以二聚体发挥作用。此外,依据其分布不同,又可将NOS分为内皮、单核细胞、神经等多种,这些不同型NOS其基因的定位结构、表达蛋白和作用不尽相同,其基因转录和表达调节机制也不相同。

生物体内产生的NO是一种无色、微溶于水、脂溶性较强的气体分子,在生物体内可以较自由地通过生物膜,所以它可作为介质、信使或细胞功能调节因子而参与机体的许多生物活动和病理、生理过程。NO的另一个化学性质是易被氧化,生物体内半衰期只有几秒钟(<5秒钟),含氧溶液限制了它对局部环境的作用,NO及其反应产物具有广泛的分子靶,包括重金属、自由基及蛋白质等。通过作用于靶分子,一氧化氮可修饰蛋白质功能,导致细胞损伤或保护细胞作用。氧或血红蛋白存在时,一氧化氮氧化迅速,形成可以检测的终产物亚硝酸盐或硝酸盐。

三、一氧化氮的生理功能

NOS广泛分布在人体内多种细胞组织和器官,影响到人体几乎所有重要生理功能。参与肿瘤、心血管病、神经、内分泌代谢、炎症、免疫等多种疾病的发病过程。因此,NO在不同细胞和组织的专一性和特异性是必须重视的课题。在不同条件下,NO可呈现出细胞保护和细胞毒性双重效应,在认识NO病理生理意义及药理学效应时,应当注意NO的生成来源效应部位和生成量等因素的影响。此外,体内L-Arg/NO生成途径是多步骤的复杂过程,认识其病理生理变化,不应仅关注NO的生成量和 NOS活性改变,还应当全面分析病理情况下机体精氨酸代谢、血浆L-Arg水平、L-Arg跨细胞膜转运、细胞内L-Arg库(pool)参与、NOS、NO生成辅助因子、L-Arg/NO生成的各个环节的变化等。NO的生物学效应不仅取决于NO生成,还依赖于NO的失活、效应细胞鸟苷酸环化酶的敏感性以及其它氧自由基相互作用等。NO作为内源性信号分子之一,与其它信号分子如激素、细胞因子、生长因子、活性多肽神经递质调质等共同调节体内多种生理功能。

一氧化氮的生理功能

一氧化氮的生理功能主要为以下几个方面:

1、缓解动脉粥样硬化

精氨酸在体内转化为NO,减慢动脉粥样硬化斑块在血管壁的沉积,防止脂肪等粘附于血管壁,抑制其增厚,防堵塞保护血管,同时降血压和胆固醇,缓解动脉硬化。

2、预防心脏病

精氨酸在体内转化为NO,一方面松弛血管以确保心脏足够血供,另一方面抑制血栓形成,降低卒中和心脏病发病率,同时调节血压,减轻心脏负担,预防心脏病。

3、调节血压

与体内其他任何因素相比,NO能更好的松弛血管平滑肌,舒张血管,使血流更易通过,从而起到降低血压、稳定血压,使人体各个脏器受到更好的营养供应。

4、改善微循环,预防脑卒中和脏器衰竭

NO可有效防止血栓形成和避免动脉斑块附着,对预防卒中有良好效果。精氨酸作为NO前提物质,提供充足NO松弛微小血管,全面改善血液循环,预防脏器衰竭。

5、调节血糖

精氨酸作为人体代谢生物因子的载体,能诱导、刺激肾上腺素的生成,具有平缓降血糖、减少脂肪酸生成的作用。NO能有效调节血糖过高,使血糖降至正常水平。

一氧化氮在人体内四个重要生理过程中的作用

人体内有四个重要的生理过程:血管紧张度调节、凝血过程、炎症反应和氧化作用。每一过程在机体内均发挥着积极或消极的作用。NO在人体这四个重要的生理过程中都发挥着重要作用。

1、血管紧张度的调节

血管紧张度的调节有利于降低血压。

(1)血管紧张度调节的益处

如果血管平滑肌不能有效地收缩和舒张血管将会产生什么后果呢?其结果是无法调节血流。收缩压是指心室收缩时泵出血液对动脉壁产生的压力。相反,舒张压是指心室舒张时血液对血管壁的压力,此时为心室收缩和射血做准备。如果没有足够的血管紧张度,将导致血管不能有效地收缩和舒张,我们体内的血液将无法循环。

(2)血管紧张度调节和血管收缩的害处

如果血压升高,表明血管被收缩或阻塞。如果血液不能正常流动,内皮细胞迟早将被完全迫坏。一旦影响一氧化氮的生成,患心脏病和卒中的危险将大大提高。

(3)一氧化氮的作用

通过促进体内血液循环,NO能够保护血管平滑肌组织,从而防止有害的血管收缩,同时保护内皮细胞致使血压不会太高。

2、凝血过程

NO防止过度凝血的机制与降低血压的机制不同。NO能够阻止卒中的病因—血小板聚集和细胞碎片形成,这些碎片易在血流形成斑块。

(1)凝血过程的益处

在正常情况下,凝血是机体重要的生理过程。如果你被割伤或刺破了手,这时不仅损害了皮肤,而且损伤了皮下血管。当开始出血时,机体的凝血机制立即发挥作用。血小板聚集并粘附在一起,形成止血栓堵塞血管破裂口,最终结痂愈合。

(2)凝血过程的害处

如果血管壁被损伤—那可能因为动脉壁有斑块形成—此时血小板开始成簇地再损伤部位聚集。如果局部形成血栓或破裂的异常血凝块进入血流,最终将阻塞或阻止血液流动,诱发心脏病和卒中。当血栓发生在冠状动脉时,称之为冠脉血栓;当血栓发生在脑血管时,即脑血栓。

(3)一氧化氮的作用

NO通过保证心血管系统的规律泵血,以维持血管和动脉壁的清洁。不正常的血管和动脉就像尼龙绳,可吸附外来有害物质,而NO的血管网络作用就像特氟隆,可使斑块和血小板脱落,抑制、延长或阻止在初始位置形成血栓。

3、炎症反应

动脉粥样硬化的形成是一个渐进地动态炎性过程,需经历数年才形成斑块。NO在这个过程的早期即能发挥作用预防动脉壁增厚和脂质的沉积,防止动脉粥样硬化症形成。

(1)炎症反应的益处

在可控水平内,炎症反应常常不是坏事,而是机体内对抗感染的一种重要方式,像一支强大的军队参加保卫祖国的战争,机体的免疫或防御系统能抵御外来者的侵袭,防止感染和疾病的发生。

(2)炎症反应的害处

当炎症过程变为慢性并累及动脉时,将促进动脉粥样硬化的形成。具有正常杀菌作用的细胞开始对抗机体。当血管内发生炎症反应时,这一过程必须被阻止。

(3)一氧化氮的作用

如果血管内膜的内皮细胞以任何形式被破坏,血液中的其他细胞、单核细胞和白细胞可透过血管壁,聚集和渗透至平滑肌层。这些细胞释放一种叫做炎症介质的化学物质,引发平滑肌的炎症反应,导致动脉粥样硬化过程中斑块的形成、发展,并最终阻碍血液流动。

一旦斑块在动脉形成,欲在形成部位避免其损害比预防发生要困难的多。NO能起到关键的预防作用。一旦斑块在动脉内形成后,体积增加、变脆并随时破裂,当发生与脑动脉或冠状动脉时可出现卒中和心脏病。

同时,斑块能损伤内皮细胞生成NO的能力,增加更多斑块形成的可能性。这是一个使人生命处于危险境地的恶性循环。在NO的帮助下,抑制斑块聚集非常重要。事实上,除了最大限度的生成NO外,可能没有更好的方法来维持动脉的清洁和弹性。

4、氧化作用

心血管研究人员把越来越多的注意力集中于被称之为“氧化应激”的研究方面。当然,氧气对生命本身是必不可少的,从呼吸到维持心脏跳动,在每个环节都极其重要。当机体利用氧时,在氧化过程中产生一些产物,这些产物可能有利也可能有害。NO可以防止氧化应激。

(1)氧化的益处

如果没有氧化过程,机体的细胞将不能利用葡萄糖为我们提供能量。

(2)氧化的害处

机体氧化的有害产物被称为自由基,自由基通过中和一氧化氮而损害机体。不仅易导致心血管疾病的发生,而且导致机体的老化,从皮肤起皱到骨质疏松。

尽管氧化与机体的正常生化过程相联系,有时候在这一过程中也产生自由基。当这种情况发生时,这种氧化应激明显地对人体有害,损害正常细胞和组织,包括动脉壁的细胞和组织。自由基能损伤内皮细胞。例如,当低密度脂蛋白(坏胆固醇)被氧化时,它的化学结构发生变化并浸润动脉壁,严重损伤内皮细胞,虽然内皮细胞有一定程度的自我修复能力,但持续的氧化应激能破坏有利于自我修复的时机。

(3)一氧化氮的作用

NO能使有引发心血管疾病发生的氧化应激降到最低。氧化应激是一个复杂但非难以克服的因素。当大量存在的自由基未被清除之前,它们会抑制机体生成一氧化氮。当机体处于氧化应激时,机体比正常产生较少的NO。抗氧化剂对改善这种情况有帮助。机体的抗氧化剂类似清道夫。

一氧化氮的作用部位

 NO的主要作用部位是皮内细胞。在血管内皮细胞生成NO的同时,身体其他部位也能生成。尽管内皮细胞是NO的主要生成部位,但某些神经细胞也能生成NO。例如,刺激支配阴茎海绵体的神经时,激活NOS,可立即生成NO,NO进入阴茎平滑肌,使其舒张。随着阴茎平滑肌的舒张,阴茎血管血容量增加,阴茎勃起。这一领域的研究为“伟哥”的研制奠定了基础。

大脑和肺脏的神经细胞也能生成NO。当肺脏神经细胞释放NO时,气道舒张,即支气管扩张。在大脑中,与改善学习和记忆、影响人们行为相关区域的脑神经细胞也可以产生NO。

另一个生成NO的重要部位是白细胞。这些细胞大小和形态不同,调节着机体的免疫系统。这些细胞能够杀死多种外源行致病微生物,从细菌到病毒到寄生虫。作为该防御系统的一部分,这些白细胞能够生成大量的NO,这些NO有助于杀伤病原微生物。

四、一氧化氮与疾病

NO对多种疾病有益,从癌症到消化系统疾病,从结核到学习障碍。因为NO作为信号分子遍及整个神经系统,所以它能在心脏、肺、肾、大脑、生殖器和其他器官之间传递信息。虽然NO发挥作用时间短,但正常的内皮细胞可不断地生成更多的NO。

NO在常温下为气体,具有脂溶性是使它在人体内成为信使分子的可能因素之一。它不需要任何中介机制就可快速扩散通过生物膜,将一个细胞产生的信息传递到它周围的细胞中,主要影响因素是它的生物半衰期。NO具有多种生物功能的特点在于它是自由基,极易参与与传递电子反应,加入机体的氧化还原过程中。分子的配位性又使它与血红素铁和非血红素铁具有很高的亲合力,以取代O2和CO2的位置。据研究报道,血红蛋白-NO可以失去它附近的碱基而变成自由的原血红素-NO,这就意味着自由的碱基可以自由地参与催化反应,自由的蛋白质可以自由地改变构象,自由的血红素可以自由地从蛋白中扩散出去,这三种变化中的任何一个或它们的组合,将在鸟苷酸环化酶的活化过程中起重要作用。NO的生物学作用和其作用机制研究方兴未艾,它的发现提示着无机分子在医学领域中研究的前景。

NO起着信使分子的作用。当内皮要向肌肉发出放松指令以促进血液流通时,它就会产生一些NO分子,这些分子很小,能很容易地穿过细胞膜。血管周围的平滑肌细胞接收信号后舒张,使血管扩张。

在泌尿及生殖系统疾病中的作用

NO作为NANC 神经元递质,在泌尿生殖系统中起着重要作用,成为排尿节制等生理功能的调节物质,这为药物治疗泌尿生殖系统疾病提供了理论依据。

现已证明在人体内广泛存在着以NO为递质的神经系统,它与肾上腺素能、胆碱能神经和肽类神经一样重要。若其功能异常就可能引起一系列疾病。

在神经系统疾病中的作用

有关L-Arg → NO途径在中枢神经系统(CNS)方面的研究认为,NO通过扩散,作用于相邻的周围神经元如突出前神经末梢和星状胶质细胞,再激活GC从而提高水平cGMP水平而产生生理效应。如NO可诱导与学习、记忆有关的长时程增强效应(LTP),并在其LTP中起逆信使作用。

连续刺激小脑的上行纤维和平行纤维可引起平行纤维细胞的神经传导产生长时程抑制(LTD),被认为是小脑运动学习体系中的一种机制,NO参与了该机制。

在外周神经系统也存在L-Arg → NO途径。NO被认为是非胆碱能、非肾上腺素能神经的递质或介质,参与痛觉传入与感觉传递过程。

在胃肠疾病中的作用

NO在胃肠神经介导胃肠平滑肌松弛中起着重要的中介作用,在胃肠间神经丛中,NOS和血管活性肠肽共存并能引起非肾上腺素能非胆碱能(NANC)舒张,但血管活性肠肽的抗体只能部分消除NANC的舒张,其余的舒张反应则能被N-甲基精氨酸消除。

在免疫系统疾病中的作用

研究结果表明,NO可以产生于人体内多种细胞。如当体内内毒素或T细胞激活巨噬细胞和多形核白细胞时,能产生大量的诱导型NOS和超氧化物阴离子自由基,从而合成大量的NO和H2O2,这在杀伤入侵的细菌、真菌等微生物和肿瘤细胞、有机异物及在炎症损伤方面起着十分重要的作用。

目前认为,经激活的巨噬细胞释放的NO可以通过抑制靶细胞线粒体中三羧酸循环、电子传递细胞DNA合成等途径,发挥杀伤靶细胞的效应。

免疫反应所产生的NO对邻近组织和能够产生NOS 的细胞也有毒性作用。某些与免疫系统有关的局部或系统组织损伤,血管和淋巴管的异常扩张及通透性等,可能都与NO在局部的含量有着密切的关系。

在心血管系统疾病中的作用

NO是调节心血管系统功能的重要细胞信使分子。NO的抗血小板、调节血管紧张度等功能在心血管疾病,如冠心病、心力衰竭、动脉粥样硬化、血栓形成等的发生发展中起着重要作用。NO通过对内皮细胞及微循环的作用来实现对血管的保护作用。NOS的活性及基因多态性的改变都影响着心血管疾病的发生发展。

 

参考资料

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