羟丙甲纤维素空心胶囊的原料来源于植物非动物源，完全隔离了动物源原料可能引发的疫病残留问题，符合天然、绿色、安全的健康理念，具有低含水量和性能稳定的优势非常适合吸湿性强和对水分敏感药物的充填。

一、性质稳定

羟丙甲纤维素空心胶囊的原料羟丙甲纤维素属于纤维素类衍生物，没有明胶中氨基酸的交联反应风险，不易与填充物发生相互作用，性质稳定，便于存储和运输。

二、安全性好

羟丙甲纤维素空心胶囊使用的是植物来源的纤维素类原料，无动物胶原蛋白和脂肪，无动物源原料可能引发的疫病残留问题，不易滋生微生物，不含防腐剂，无氯乙醇残留（不需环氧乙烷灭菌)，无过敏源，安全性好。

三、含水量低

羟丙甲纤维素空心胶囊含水量低，非常适合吸湿性强和对水分敏感药物的充填。

四、被多国药典收载

羟丙甲纤维素作为一种常用的药用辅料，被各药典收载，在药物制剂广泛应用，被美国FDA认可为一般安全性原料(G.R.A.S)。羟丙甲纤维素空心胶囊已被中国药典(2020年版)、美国药典(USP)、欧洲药典(EP)收载，已在欧美及东南亚地区广泛使用。

五、羟丙甲纤维素空心胶囊与明胶空心胶囊比较

疯牛病及口蹄疫等疫病的发生和传播使得人们开始对动物源性的产品产生担忧。明胶最常用的原料是牛和猪的骨与皮，其风险渐渐为人们关注。

另外，随着胶囊剂品种的增加，其内容物的多样性也逐渐使人们认识到，明胶空心胶囊与一些具有特殊性质的内容物存在相容性问题。比如，含醛基或在一定条件下反应生成醛基的内容物，可能会导致明胶的交联反应(Cross-linking)；还原性强的内容物，可能会与明胶发生美拉德反应(Mailard Reaction)；吸湿性强的内容物会使明胶囊壳失水，失去原有的韧性。

上述明胶空心胶囊的安全性和稳定性问题使得新型囊材的开发受到更多关注。为了降低空心胶囊原料的安全性和稳定性风险，业内专家不断研究和开发合适的植物源性囊材。羟丙甲纤维素空心胶囊应运而生。

(一)使用的原料比较

明胶空心胶囊和羟丙甲纤维素空心胶囊使用的原料不同。

明胶空心胶囊主要成分为优质药用明胶，明胶来源于动物皮、筋、骨中的胶原蛋白，是从动物结缔组织或表皮组织中的胶原部分水解来的蛋白质。

羟丙甲纤维素空心胶囊主要成分是2-羟丙甲纤维素，通常由植物水解制得的纤维素，经醚化制成。

由于宗教信仰(犹太教、伊斯兰教等)、饮食习惯(素食主义)、崇尚绿色自然的需求和对动物源性的疾病(疯牛病)的防范，植物胶囊在全球的使用量在逐年上涨。

目前，国内已形成规模化生产的植物空心胶囊主要是羟丙甲纤维素空心胶囊，所以目前国内的空心胶囊主要为明胶空心胶囊和羟丙甲纤维素空心胶囊。

(二)含水量比较

羟丙甲纤维素空心胶囊含水量比明胶空心胶囊低约60%。

明胶空心胶囊的含水量一般为12.5%～17.5%。因此，明胶空心胶囊无论在生产、运输、贮存还是使用过程中都应把环境的温度、湿度控制在一个合适的范围内，才能保证其质量。合适的温度为15℃～25℃，相对湿度为35%～65%。

羟丙甲纤维素空心胶囊含水量较低，一般为4%～5%，比明胶空心胶囊的含水量低约60%。 在长期贮存时与环境中的水分交换，会使羟丙甲纤维素空心胶囊在规定包装中的含水量有所升高，但5年内不会超过9%。

在20℃～25℃及RH 40％～60％条件下，明胶空心胶囊囊壳的含水量约为13％～15％，而在此条件下羟丙甲纤维素空心胶囊囊壳的含水量约为4％～6％。明胶空心胶囊囊壳的含水量低于10％时会变脆，而羟丙甲纤维素空心胶囊囊壳的含水量即使达到1％时也不会变脆。

含水量过高对湿敏感性药物稳定性的影响很大。吸湿性强的内容物，若采用明胶空心胶囊，水分会从囊壳向内容物迁移，囊壳水分下降会变硬变脆，从而导致崩解延迟，而采用羟丙甲纤维素空心胶囊则无此现象。

含水量低的特点使得羟丙甲纤维素空心胶囊适合于吸湿性或水分敏感性内容物的填充，以延长产品的保质期。

(三)韧性和脆碎性比较

羟丙甲纤维素类空心胶囊具有高韧性、无脆碎的特点。

明胶空心胶囊必须有规定的含水量。因为如果低于这一规定的含水量，明胶空心胶囊会发生明显的脆碎。无任何添加物的普通明胶空心胶囊在水分含量为10%时，就有10%以上的脆碎风险；当水分持续降低至5%时，明胶空心胶囊则会出现100%的脆碎。

相比而言，羟丙甲纤维素空心胶囊的韧性和脆碎性要好得多，即使环境湿度低，也能保持良好的性能。

明胶空心胶囊放置在高湿度的环境下，囊壳吸水后会变软，变形，甚至塌陷。而羟丙甲纤维素类空心胶囊即使在高湿度条件下也可保持较好的形态和性能。

因此，羟丙甲纤维素空心胶囊对环境的适应性很强，当产品的销售区域覆盖多种气候带或者储存条件相对较差的时候，羟丙甲纤维素空心胶囊的这一优势尤为显著。

(四)囊壳化学结构稳定性比较

羟丙甲纤维素空心胶囊的化学稳定性强。

明胶空心胶囊的交联反应是胶囊制剂遇到的棘手问题。由于内容物的醛基与明胶中氨基酸的氨基发生反应形成网状结构，造成囊壳在体外溶出条件下难以溶解，从而影响药物的释放。羟丙甲纤维素是一种纤维素类衍生物，化学惰性，与大多数物质相容性极好。因此，羟丙甲纤维素空心胶囊没有交联反应的风险，化学稳定性较高。

明胶内残存赖氨酸，邻近的赖氨酸残基氧化脱氨生成乙醛基团，及醛胺缩合反应生成吡啶环并发生交联作用，因此采用明胶作为囊材，其胶囊在放置过程中有崩解延迟现象。

而羟丙甲纤维素为纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚，化学性质稳定，不会发生交联作用，故不会有崩解延迟现象。

此外，内容物中含醛、还原糖基类化合物及维生素C等的一些基团会和明胶中的氨基或羧基发生反应，及影响囊壳的崩解又影响药物稳定性，因此该类药物不适合采用明胶空心胶囊。

明胶中含有羧基和氨基等基团，所以囊壳会有静电作用，在药物填充过程中，囊壳易发生黏连和易吸附内容物。而羟丙甲纤维素空心胶囊囊壳静电作用小或无静电作用。

(五)包衣性能比较

明胶空心胶囊与羟丙甲纤维素空心胶囊的包衣性能不同。

羟丙甲纤维素空心胶囊的表面比明胶空心胶囊的粗糙，与大多数肠溶包衣材料的亲和力明显高于明胶，包衣材料附着的速度和均匀度明显优于明胶，尤其是体帽结合部包衣的可靠性显著提高。明胶不宜使用乙醇等易使明胶变形的有机溶剂，而羟丙甲纤维素化学惰性，既可进行水性包衣，又可进行乙醇等有机溶剂包衣。体外溶出度检测显示，羟丙甲纤维素空心胶囊包衣后胃内的渗透率更低，在肠道中有良好的释放。羟丙甲纤维素良好的包衣性能，使其在制备缓控释包衣型胶囊剂和靶向制剂时有较明显的优势。羟丙甲纤维素空心胶囊在胶囊整体包衣上显示出独特的优势。

(六)添加剂比较

明胶空心胶囊与羟丙甲纤维素空心胶囊的添加剂不同。

明胶空心胶囊主要成分是蛋白质，所以易滋生繁殖细菌和微生物，生产过程中需添加防腐剂和抑菌剂，这样就可能会在胶囊上有残留，且成品包装前还需选用以环氧乙烷方式灭菌，以保证胶囊的微生物控制指标。

而羟丙甲纤维素空心胶囊在生产过程中不需要加入任何防腐剂，并无需环氧乙烷灭菌。

(七)贮存和运输条件比较

明胶空心胶囊与羟丙甲纤维素空心胶囊的贮藏条件不同。

经试验证明，羟丙甲纤维素空心胶囊在低湿条件下几乎不变脆，不产生静电，在高湿条件下性状依然稳定，在所有气候带内贮藏都没问题，运输更没问题。而明胶空心胶囊则易在高湿条件下发生粘连，低湿条件下失水硬化或脆碎，对贮藏环境的温度、湿度和包装材料的依赖性强，甚至对运输都有较高的要求，尤其在夏季需要冷藏车才可以保证胶囊的质量。

明胶空心胶囊的存储条件是温度15℃～25℃，相对湿度40%～60%，有严格的限制。因为明胶胶囊在低温低湿的环境下有碎裂的可能，在高温的环境下受热收缩变形，在高湿的环境下会吸水变形，所以明胶空心胶囊的仓储环境需考虑空调控制环境温湿度，在阴凉处贮藏。

羟丙甲纤维素空心胶囊在低温、低湿的环境下能够保持其原 有特性，在高温高湿的环境下，特性优于明胶胶囊，可以在常温条件下贮藏，有利于存储和运输。

六、讨论

在新药研发中尽早对新化合物实体进行有效筛选就能有效地降低成本。为此，世界空心胶囊制造业相应开发了适合于啮齿类动物试验的临床前胶囊(PCcaps®)；适合于生产供临床试验用胶囊样品的精密微量充填设备(Xcelodose®)，以及适合大规模临床试验的临床双盲胶囊(DBcaps®)等全系列产品，以支持降低研发成本，提高研发效率。

此外，胶囊有不同大小的型号超过9种，为药物剂量的设计提供了多重选择。制剂技术及相关设备的发展，也使得胶囊剂适合于更多特殊性质的化合物，如难溶于水的化合物。分析表明，通过高通量筛选和组合化学获得的新化合物实体有50%难溶于水(20μg/mL)，胶囊剂能够满足这些化合物制剂的需求。因此，在新药研发中，胶囊剂是口服固体制剂的优选剂型。

与片剂相比较，硬胶囊剂的生产车间具有工艺设备少、空间利用率高、布局更合理、生产过程检验次数少、质控参数少、所需操作人员少、交叉污染风险低、制备工艺简单、生产工序少、所需辅料单纯、成本低等优势。据权威专家估计，硬胶囊剂的综合成本比片剂要低25%～30%。

随着胶囊剂的蓬勃发展，对空心胶囊的要求也越来越高，明胶空心胶囊存在的各种问题严重制约了胶囊剂的发展，特别是胶囊型吸入粉雾剂的发展。

自1997年起，Capsugel在世界各地成功上市Vcaps®(羟丙甲纤维素)和Npcaps®(普鲁兰多糖)植物源性空心胶囊，克服了明胶空心胶囊存在的问题，在很多方面比明胶空心胶囊有较明显优势，特别是在保证制剂质量方面具有显著优势，在制药领域得到广泛应用，为硬胶囊剂和胶囊型吸入粉雾剂的研发提供了良好的条件。

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