补体是一种血清蛋白质，存在于人和脊椎动物血清及组织液中，不耐热，活化后具有酶活性，可介导免疫应答和炎症反应，可被抗原-抗体复合物或微生物所激活，导致病原微生物裂解或被吞噬。可通过经典途径、旁路途径和凝集素途径三条既独立又交叉的途径激活补体。

补体过度活化与多种疾病有关。研究发现，在抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（AAV）、狼疮性肾炎（LN）、糖尿病肾病、膜性肾病等肾脏疾病中均存在补体系统的参与。

最初关于补体在肾脏疾病中的认识局限于受累的肾脏有补体成分的沉积和疾病活动时血循环中补体水平的改变。现在认为补体系统参与了肾脏疾病的各个方面，包括各种类型的肾小球肾炎、慢性肾衰及移植排异，它也被认为可以加速慢性肾功能损害。故针对各种分子和通路的补体抑制剂也应运而生。

一、补体的组成

脊椎动物血液或新鲜制备的血清中存在的血清蛋白质系统，由血浆补体成分、可溶性和膜型补体调节蛋白、补体受体等30余种糖蛋白组成，是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统，或多分子系统，包括可溶性蛋白、膜结合性蛋白和补体受体，故称为补体系统。根据补体系统各成分的生物学功能，可将其分为补体固有成分、补体调控成分和补体受体（CR）。

二、补体的功能

补体系统可通过3条既相对独立又相互联系的途径被激活，从而发挥调理吞噬、裂解细胞、介导炎症、免疫调节和清除免疫复合物等多种生物学效应，包括增强吞噬作用，增强吞噬细胞的趋化性；增加血管的通透性；中和病毒；细胞溶解作用；免疫反应的调节作用等。

补体C3（C3）和补体C4（C4）在血清中的含量高于其他补体分子，二者在完成补体系统的多种功能中具有十分重要的作用，实验室测定C3对于疾病的诊断、治疗和病因探讨具有重要作用。

C3正常参考值为0.9～1.8 g/L，C3增高常见于各种传染病、急性炎症和组织损伤、急性肾炎、肝癌等，类风湿性关节炎患者正常或略有升高。C3降低常见于：免疫复合物（IC）引起的增殖性慢性肾小球肾炎（MPGN）、急性链球菌感染后肾小球肾炎（AGN）、狼疮性肾炎、反复性感染、皮疹、肝炎、肝硬化等严重肝脏疾患和关节疼痛等。

C4正常参考值为0.1～0.4 g/L，C4增高常见于各种传染病、急性肾炎、组织损伤、多发性骨髓瘤等。C4降低常见于免疫复合物引起的肾炎、系统性红斑狼疮、病毒性感染、狼疮性症候群、肝硬化、肝炎等。

三、补体系统与疾病

补体系统主要通过两条途径参与人类疾病的发生。补体编码基因的结构异常可使补体蛋白产物缺乏，导致补体激活障碍，从而引发严重的病理后果。其次，补体系统激活，也可导致某些免疫性疾病（超敏反应及自身免疫病）的发生。

（一）补体固有成分的遗传性缺陷

补体两条激活途径的固有成分包括C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、P因子、D因子等，均可能出现遗传性缺陷。C3缺乏可导致严重的、甚至是致死性的脓性细菌感染。C2与C4缺乏与自身免疫性疾病有关，其机制可能是由于经典途径激活受阻，导致循环IC不能被有效地清除。

在主要组织相容性复合体（MHC）中，缺陷的补体等位基因与某些病理性免疫应答基因连锁。此外，组成攻膜复合物的补体固有成分也可出现遗传性缺陷。C5、C6、C7、C8和C9成分缺乏的患者不能形成MAC，因此不能有效地溶解外来微生物。

（二）补体调节蛋白的缺陷

1、C1抑制物（C1INH）缺陷

C1抑制物缺陷可引起遗传性血管性水肿，属常染色体显性遗传。

2、I因子和H因子缺乏

旁路途径可溶性调节蛋白缺乏十分罕见。I因子或H因子缺乏的患者由于液相C3转化酶生成失控，血浆C3被完全耗竭，循环IC清除发生障碍。患者常伴有肾小球肾炎。

3、膜结合补体调节蛋白缺乏

阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）患者的红细胞和其他细胞不能表达膜结合调节蛋白，以致自身细胞表面C3转化酶及MAC的形成失控，导致细胞溶解加剧。红细胞对膜结合调节蛋白的缺乏特别敏感，导致PNH患者出现反复发作的血管内溶血。

（三）补体受体缺陷

红细胞表面CR1表达减少可导致循环系统中过度活化的补体清除障碍，从而导致某些自身免疫性疾病（如SLE）的发生。另外，白细胞粘附缺陷（LAD）患者CR3、CR4的β链（CD18）基因突变，导致CR3与CR4缺失，临床表现为反复发作的化脓性感染。

四、补体激活途径

（一）经典途径

补体在溶菌或溶血反应时被激活的过程中，11种成分可分为3个功能单位，即①识别单位：包括C1q、C1r、C1s；②活化单位：包括C2、C3、C4；③膜攻击单位：包括C5、C6、C7、C8和C9。同一功能单位的补体成分彼此间有化学亲和性，激活后可相互结合在一起，共同执行使细胞溶解这一生物学功能。因此，补体的经典激活途径可分为识别、活化和膜攻击3个阶段。这3个阶段一般在靶细胞膜的3个不同部位进行。补体在激活过程中C2、C3、C4、C5均分别裂解成2个或2个以上的片段，分别标以a、b等符号，如 C3a、C3b、C3c等。其中C2b、C3b、C4b、C5b直接或间接结合在靶细胞上，以固相的形式参与溶细胞过程，C3a、C5a游离在液相。补体在激活过程中， C5、C6、C7经活化后还可聚合成 C567，并与C3a、C5a一起发挥特殊的生物学功能。

参与补体经典激活途径的成分包括C1-C9。按其在激活过程中的作用，人为地分成三组，即识别单位（Clq、Clr、Cls）、活化单位（C4、C2、C3）和膜攻击单位（C5-C9），分别在激活的不同阶段即识别阶段、活化阶段和膜功击阶段中发挥作用。1、识别阶段

（1）Clq：Clq分子有6个能与免疫球蛋白分子上的补体结合点相结合的部位。当两个以上的结合部位与免疫球蛋白分子结合时，即Clq桥联免疫球蛋白之后，才能激活后续的补体各成分。IgG为单体，只有当其与抗原结合时，才能使两个以上的IgG分子相互靠拢，提供两个以上相邻的补体结合点才能与Clq接触，只有当IgM与抗原结合，发生构型改变，暴露出补体结合部位之后，才能与Clq结合。一个分子的IgM激活补体的能力大于IgG。Clq与补体结合点桥联后，其构型发生改变，导致Clr和Cls的相继活化。

（2）Clr：Clr在C1大分子中起着连接Clq和Cls的作用。Clq启动后可引起Clr构型的改变，在活性的Clr，后者可使Cls活化。

（3）Cls：Clr使Cls的肽链裂解，其中一个片段Cls具有酯酶活性，即CI的活性。此酶活性可被C1INH灭活。

在经典途径中，一旦形成Cls，即完成识别阶段，并进入活化阶段。

2、活化阶段

CI作用于后续的补体成分，至形成C3转化酶（C42）和C5转化酶（C423）的阶段。

（1）C4：C4是CI的底物。在Mg2 存在下，CI使C4裂解为C4a和C4b两个片段，并使被结合的C4b迅速失去结合能力。CI与C4反应之后能更好地显露出CI作用于C2的酶活性部位。

（2）C2：C2虽然也是CI的底物，但CI先在C4作用之后明显增强了与C2的相互作用。C2在Mg2 存在下被CI裂解为两个片段C2a和C2b。当C4b与C2a结合成C4b2a（简写成C42）即为经典途径的C3转化酶。

（3）C3：C3被C3转化酶裂解在C3a和C3b两个片段，分子内部的疏酯基（-S-CO-）外露，成为不稳定的结合部位。硫酯基经加水分解，成为-SH和-COOH也可与细菌或细胞表面的-NH2和-OH反应而共价结合。因此，C3b通过不稳定的结合部位，结合到抗原抗体复合物上或结合到C42激活C3所在部位附近的微生物、高分子物质及细胞膜上。这点，对于介导调理作用和免疫粘附作用具有重要意义。C3b的另一端是个稳定的结合部位。C3b通过此部位与具有C3b受体的细胞相结合。C3b可被I因子灭活。C3a留在液相中，具有过敏毒素活性，可被羟肽酶B灭活。

3、膜攻击阶段

C5转化酶裂解C5后，继而作用于后续的其他补体成分，最终导致细胞受损、细胞裂解的阶段。

（1）C5：C5转化酶裂解C5产生出C5a和C5b两个片段。C5a游离于液相中，具有过敏毒素活性和趋化活性。C5b可吸附于邻近的细胞表面，但其活性极不稳定，易于衰变成C5bi。

（2）C6-C9：C5b虽不稳定，当其与C6结合成C56复合物则较为稳定，但此C5b6并无活性。C5b6与C7结合成三分子的复合物C5b67时，较稳定，不易从细胞膜上解离。

C5b67即可吸附于已致敏的细胞膜上，也可吸附在邻近的，未经致敏的细胞膜上（即未结合有抗体的细胞膜上）。C5b67是使细胞膜受损伤的一个关键组分。它与细胞膜结合后，即插入膜的磷脂双层结构中。若C5b67未与适当的细胞膜结合，则其中的C5b仍可衰变，失去与细胞膜结合和裂解细胞的活性。C5b67虽无酶活性，但其分子排列方式有利于吸附C8形成C5678。其中C8是C9的结合部位，因此继续形成C5-9，即补体的膜攻击单位，可使细胞膜穿孔受损。

C5b、C6、C7结合到细胞膜下时细胞膜仍完整无损；只有在吸附C8之后才出现轻微的损伤，细胞内容物开始渗漏。在结合C9以后才加速细胞膜的损伤过程，因而认为C9是C8的促进因子。

（二）旁路途径

旁路激活途径与经典激活途径不同之处在于激活是越过了C1、C4、C2三种成分，直接激活C3继而完成C5至C9各成分的连锁反应，还在于激活物质并非抗原抗体复合物而是细菌的细胞壁成分—脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物质。旁路激活途径在细菌性感染早期，尚未产生特异性抗体时，即可发挥重要的抗感染作用。

1、生理情况下的准备阶段

在正常生理情况下，C3与B因子、D因子等相互作用，可产生极少量的C3B和C3bBb（旁路途径的C3转化酶），但迅速受H因子和I因子的作用，不再能激活C3和后续的补体成分。只有当H因子和I因子的作用被阻挡之际，旁路途径方得以激活。

（1）C3：血浆中的C3可自然地、缓慢地裂解，持续产生少量的C3b，释入液相中的C3b迅速被I因子灭活。

（2）B因子（fB）：液相中缓慢产生的C3b在Mg2 存在下，可与B因子结合形成C3bB。

（3）D因子（fD）：体液中同时存在着无活性的D因子和有活性的D因子（B因子转化酶）。D因子作用于C3bB，可使此复合物中的B因子裂解，形成C3bBb（C3转化酶）和Ba游离于液相中。C3bBb可使C3裂解为C3a和C3b，但实际上此酶效率不高亦不稳定，H因子可置换C3bBb复合物中的Bb,使C3b与Bb解离，解离或游离的C3b立即被I因子灭活。因此，在无激活物质存在的生理情况下，C3bBb保持在极低的水平，不能大量裂解C3，也不能激活后续补体成分。但是这种C3的低速度裂解和低浓度C3bBb的形成，具有重大意义。可比喻为处于“箭在弦上，一触即发”的状态。

（4）P因子（fP）：备解素，与C3bBb结合形成C3bBbP（C3转化酶）。

2、旁路途径的激活

旁路途径的激活在于激活物质（例如细菌脂多糖、肽聚糖；病素感染细胞、肿瘤细胞，痢疾阿米巴原虫等）的出现。激活物质的存在为C3b或C3bBb提供不易受H因子置换Bb，不受Ⅰ因子灭活C3b的一种保护性微环境，使旁路激活途径从和缓进行的准备阶段过渡到正式激活的阶段。

3、激活效应的扩大

C3在两条激活途径中都占据着重要的地位。C3是血清中含量最多的补体成分，这也正是适应其作用之所需。不论在经典途径还是在旁路途径，当C3被激活物质激活时，其裂解产物C3b又可在B因子和D因子的参与作用下合成新的C3bBb。后者又进一步使C3裂解。由于血浆中有丰富的C3，又有足够的B因子和Mg2，因此这一过程一旦被触发，就可能激活产生显著的扩大效应。有人称此为依赖C3Bb的正反馈途径，或称C3b的正反馈途径。

（三）凝集素途径

凝集素途径是补体激活的途径之一，由血浆中甘露聚糖结合凝集素（MBL）或纤维胶凝蛋白（FCN）直接识别多种病原微生物表面的甘露糖、N-乙酰甘露糖、N-乙酰葡萄糖氨、岩藻糖等为末端糖基的糖结构。MBL-MASP复合物与病原体表面糖结构结合，使MASP-1、MASP-2被独立地激活。活化的MASP2发挥其SP活性，裂解C4，所产生的C4b片段共价结合于病原体表面，通过与C2相互作用，使后者也被MASP2裂解，形成C3转化酶C4b2a，继之活化补体CP；活化的MASP1能直接裂解C3产生C3b，在fD和fP的作用下，形成C3转化酶C3bBb或C3bBbP，并产生C5转化酶C3bBb3b，激活补体AP。

（四）新发现的激活途径

1、备解素途径

备解素激活途径的过程：fP特异性识别→非共价结合于靶细胞表面→招募体液中的C3b和fB→形成C3bBP→在fD作用下生成C3bBbP。

2、蛋白酶解途径

某些蛋白酶或因子可以直接激活补体。MΦ（诱导性）和PMN（组成性）表达膜型丝氨酸蛋白酶，可裂解C3、C5产生C3a、C5a，在补体介导的T细胞免疫调节中起重要作用。

五、肾脏疾病

肾脏疾病主要有急性肾损伤（AKI）和慢性肾病（CKD）两大类。

（一）急性肾损伤

急性肾损伤是一组临床综合征， 是指突发（1～7d内）和持续（>24h）的肾功能突然下降，定义为血清肌酐（SCr）至少上升0.5mg/dl，表现为氮质血症、水电解质和酸碱平衡以及全身各系统症状，可伴有少尿（<400ml/24h或17ml/h）或无尿（<100ml/24h）。

我国每年新发AKI约140～290万病例，住院死亡率为8.8%～12.4%。

根据病变部位和病因不同，急性肾损伤可分为肾前性、肾性和肾后性三大类，各有不用的病因和发病机制。

1、肾前性急性肾损伤

由于肾前性因素使有效循环血容量减少，肾血流灌注不足引起肾功能损害，肾小球滤过率减低，肾小管对尿素氮、水和钠的重吸收相对增加，使血尿素氮升高、尿量减少、尿比重增高、尿钠排泄减少。

2、肾性急性肾损伤

按发病原因，病理改变可表现为：

（1）肾血管疾病：动脉内膜增厚、血管壁增厚和巨噬细胞浸润、纤维化以及血管腔不可逆性闭锁；

（2）肾脏微血管：溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜，恶性高血压，高黏血症等；

（3）肾小球疾病：伴有肾小球大量新月体形成的急进性肾小球肾炎和严重塌陷性肾小球疾病；

（4）急性间质性肾炎：常由各种药物过敏反应所致；

（5）缺血和中毒性急性肾小管坏死：肾前性损伤因素持续存在不缓解，肾毒性药物等。

3、肾后性急性肾损伤

见于各种原因引起的急性尿路梗阻。肾脏以下尿路梗阻，使梗阻上方的压力升高，甚至出现肾盂积水。因肾实质受压，致使肾脏功能急骤下降，又称为急性梗阻性肾病。

（二）慢性肾病

人体的肾脏可以过滤血液中的废物和多余的液体，形成尿液后排出体外。慢性肾病（CKD）是因各种原因导致的肾脏损伤或肾功能下降，持续3个月以上，包括肾小球滤过率（GFR）＜60ml/min或病理损伤，血液、尿液、影像学检查异常等，出现肾脏损伤标志（白蛋白尿、尿沉渣异常、肾小管相关病变、组织学检查异常及影像学检查异常）或有肾移植病史，伴或不伴肾小球滤过率（GFR）下降；或不明原因GFR下降（＜60 ml/min）≥3个月。

1、流行病学

近年来，慢性肾病，尤其是终末期肾脏疾病（ESKD）患者的发病率、住院率均有明显升高，严重威胁着人类的健康。

随着糖尿病、高血压、肥胖等的发病率增加，人口老龄化，我国CKD的发病率也明显增加。近年来的流行病学调查资料显示，我国CKD的患病率为9.4%～12.1%，需要密切治疗的慢性肾病患者约1900万，终末期慢性肾病患者约290万。

2、慢性肾病分类

临床中，诊断为肾小球肾炎、隐匿性肾炎、肾盂肾炎、过敏性紫癜肾炎、红斑狼疮肾炎、痛风肾、IgA肾病、肾病综合征、膜性肾病、肾病综合征、糖尿病肾病、高血压肾病、多囊肾等，当这些肾病的发病迁延难愈，时间超过三个月，病人尿液和相关的血液指标出现异常，肾脏病理学、影像学发现异常，或肾脏的肾小球有效滤过率低于60%，都可统称为“慢性肾病”。慢性肾病如未能及时有效救治，导致病情恶化进展，则随病程迁延，慢性肾病患者将发展成为慢性肾功能不全、肾衰竭，最终形成尿毒症。

根据病因，慢性肾病分为原发性和继发性两大类。原发性慢性肾病主要有肾小球肾炎、IgA肾病、膜性肾病、肾小球硬化、囊性肾病等。继发性慢性肾病主要有糖尿病肾病、高血压肾病、自身免疫性肾病、痛风病等。

3、慢性肾病分期标准

根据国际公认的美国肾脏基金会指定的指南，按照肾小球滤过率（GFR），临床将慢性肾脏病分为5期，其中，3～5期为慢性肾衰竭（CRF），简称慢性肾衰，是各种慢性肾脏疾病持续进展的结局，以肾功能减退，代谢产物潴留、机体内环境失衡为主要表现。5期即为俗称的“尿毒症”，若未及时治疗可危及生命。

1期：特征为GFR正常或升高，GFR≥90。

2期：特征为GFR轻度降低，GFR60～89。

3a期：特征为GFR轻到中度降低，GFR45～59。

3b期：特征为GFR中到重度降低，GFR30～44。

4期：特征为GFR重度降低，GFR15～29。

5期：特征为终末期肾病（ESRD），GFR＜15或透析。

六、阵发性夜间血红蛋白尿症

阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）是指由于红细胞的后天获得性缺陷，对激活补体异常敏感的一种血管内慢性溶血，临床上表现与睡眠有关的、间歇发作的血红蛋白尿为特征，可伴有全血细胞减少或反复血栓形成。

PNH是一种获得性疾病，从来没有先天发病的报道（先天性CD59缺乏除外），也没有家族聚集倾向。致使造血干细胞发生病变的确切原因尚不清楚。本病是一种获得性多能造血干细胞疾病，致病因素可能有化学、放射线或病毒感染等，致病染色体突变，发生异常干细胞株，其增殖、分化生成的红细胞、粒细胞和血小板都有共同缺陷。

PNH是一种由于1个或几个造血干细胞经获得性体细胞PIG-A基因突变造成的非恶性的克隆性疾病，PIG-A突变造成糖基磷脂酰肌醇（GPI）合成异常，导致由GPI锚接在细胞膜上的一组膜蛋白丢失，包括CD16、CD55、CD59等，临床上主要表现为慢性血管内溶血，造血功能衰竭和反复血栓形成。

2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，阵发性睡眠性血红蛋白尿症被收录其中。

七、C3肾小球肾病

C3肾小球肾病（G3C）是一种新近认识的疾病，其临床表现缺乏特征性，免疫病理以C3沉积为主，电镜观察肾小球毛细血管袢内皮下电子致密物沉积。目前尚无有效治疗手段，其发病机制有待进一步深入研究。

近年来，有专家明确提出C3肾小球肾病可作为一类疾病的总称，包括致密物沉积病、C3肾小球肾炎、家族性Ⅲ型膜增生性肾小球肾炎和CFHR5肾病等。

八、IgA肾病

IgA肾病是最为常见的一种原发性肾小球疾病，是指肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主，伴或不伴有其他免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积的原发性肾小球病。病变类型包括局灶节段性病变、毛细血管内增生性病变、系膜增生性病变、新月体病变及硬化性病变等。其临床表现为反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，可伴有不同程度蛋白尿，部分患者可以出现严重高血压或者肾功能不全。

IgA肾病的病因不明，原发性IgA肾病，由肾脏本身疾病引起。继发性IgA肾病由肾脏以外的疾病引起，如紫癜性肾炎、HIV感染、血清阴性脊柱关节炎、肿瘤、麻风病、肝脏疾病、家族性IgA肾病等。

IgA肾病无特殊治疗方法，临床根据病人不同表现及病程，采用不同措施，目的是保护肾功能，减慢病情进展。

九、膜性肾病

膜性肾病是一个病理形态学诊断名词，是导致成人肾病综合征的一个常见病因，其特征性的病理学改变是肾小球毛细血管袢上皮侧可见大量免疫复合物沉积。临床表现为肾病综合征（大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿、高脂血症），或无症状、非肾病范围的蛋白尿。目前，针对膜性肾病尚无特异性治疗药物。

膜性肾病按发病原因可分为特发性和继发性膜性肾病。

特发性膜性肾病大多与抗磷脂酶A2受体抗体相关，抗磷脂酶A2受体抗体与足细胞上的相应抗原结合，形成原位免疫复合物，继而通过旁路途径激活补体，形成C5b-9膜攻击复合物，损伤足细胞，破坏肾小球滤过屏障，产生蛋白尿。

继发性膜性肾病继发于很多系统性疾病，如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，乙肝病毒感染，以及药物、毒物、肿瘤或环境因素等，引起继发性膜性肾病的药物主要有一些金制剂、汞、青霉胺、布洛芬、双氯芬酸等。

十、肾小球硬化

肾小球硬化是以肾小球病变的一种病理形态学特点。病变特征是肾小球毛细血管袢发生的硬化性改变。肾小球硬化是各种肾脏疾病进展的后期表现。

各种肾脏疾病包括遗传性肾炎、IgA肾病和非IgA系膜增生性肾炎、继发性肾脏疾病如糖尿病肾病等，反流性和梗阻性肾病、急性和慢性间质性肾炎、马兜铃酸肾病、系统性血管炎、狼疮肾炎等，多囊肾、尿酸性肾病、高血压肾损害、多发性骨髓瘤肾损害等均可导致肾小球硬化，目前尚无特异性治疗药物。

十一、囊性肾病

囊性肾病是指在肾脏出现单个或多个内含液体的良性囊肿性肾脏疾病。自B超和CT应用以来，囊性肾病称为临床上常见的一种肾脏疾病。囊性肾病以单纯性肾囊肿最常见，其次为多囊肾，后者病变广泛可导致肾功能受损，目前尚无特异性治疗药物。

单纯性肾囊肿是最常见的囊性肾病，系后天形成，随年龄增加，发病率增加。

多囊肾系肾脏出现无数囊肿的遗传性肾病。按发病年龄分为成年型和婴儿型。成年型为常染色体显性遗传，父母有一方患病，子女有50%可能发病；父母均患病，则子女发病率增加到75%。婴儿型多囊肾是常染色体隐性遗传，父母双方均有致病基因才能使其子女发病，发病概率为25%。

肾髓质囊性病与先天性发育异常或遗传有关，症状和预后差异很大。

囊肿性肾发育不良是儿童中最常见的肾囊性病变，单侧最常见，也可为双侧，患肾失去正常形态和功能，常伴输尿管梗阻。

终末期肾衰竭，长期血液透析或腹膜透析的患者易发生获得性肾囊肿病。

其他较少见的囊性肾病包括：肾盂肾盏囊肿、肾淋巴血管瘤、肾门和肾周围假囊肿等。

十二、糖尿病肾病

糖尿病肾病（DN）是最主要的糖尿病微血管并发症之一，是指糖尿病导致的慢性肾脏病，是慢性肾脏病和终末期肾脏病（肾衰竭）的重要原因。

临床上常表现为大量蛋白尿、高血压、水肿等症状，肾功能检查常表现为尿白蛋白及肾小球滤过率（GFR）下降。部分患者可出现贫血现象，且常合并其他微血管并发症，如糖尿病视网膜病变等。

糖尿病肾病因国家、地区而异，大部分西方国家，糖尿病已成为终末期肾病（ESRD）的主要原因。糖尿病肾病在终末期肾病患者中所占的比例，美国为42.8%，德国为36.1%，瑞典为25%，澳大利亚为22%，日本为28%。中国糖尿病肾病在终末期肾病患者中占15%。

糖尿病肾病是糖尿病病人最重要的合并症之一。我国的发病率亦呈上升趋势，目前已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。由于其存在复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末期肾脏病，往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手，因此及时防治对于延缓糖尿病肾病的意义重大。

糖尿病肾病发病机制不清。目前认为系多因素参与，在一定的遗传背景以及部分危险因素的共同作用下致病。

糖尿病肾病是糖尿病全身微血管病性合并症之一，因此发生糖尿病肾病时也往往同时合并其他器官或系统的微血管病如糖尿病视网膜病变和外周神经病变。1型糖尿病病人发生糖尿病肾病多在起病10～15年左右，而2型糖尿病病人发生糖尿病肾病的时间则短，与年龄大、同时合并较多其他基础疾病有关。

根据糖尿病肾病的病程和病理生理演变过程，糖尿病肾病分为肾小球高滤过和肾脏肥大期、正常白蛋白尿期、早期糖尿病肾病期（又称持续微量白蛋白尿期）、临床糖尿病肾病期、终末期肾衰竭五期。

以上分期主要基于1型糖尿病肾病，2型糖尿病肾病则不明显。

蛋白尿与糖尿病肾病进展关系密切。微量白蛋白尿不仅表示肾小球滤过屏障障碍，同时还表示全身血管内皮功能障碍并发现其与心血管并发症密切相关。

糖尿病肾病的肾病综合征与一般原发性肾小球疾病相比，其水肿程度常更明显，同时常伴有严重高血压。由于本病肾小球内毛细血管跨膜压高，加之肾小球滤过膜蛋白屏障功能严重损害，因此部分终末期肾衰竭病人亦可有大量蛋白尿。

目前，尚无针对糖尿病肾病的特异性治疗药物。依据糖尿病肾病的不同病期，临床上主要采取控制血糖、控制血压、饮食疗法、终末期肾脏病的替代治疗、器官移植。

十三、高血压肾病

高血压肾病系原发性高血压引起的肾脏结构和功能损害，分为良性高血压肾硬化症和恶性高血压肾硬化症。前者是由于良性高血压（≥140/90毫米汞柱）长期作用于肾脏所致，后者指在原发性高血压基础上发展为恶性高血压（舒张压>130毫米汞柱）后引起的肾脏损害。高血压和肾损害如果同时存在，会互为因果，互相加重。

肾脏本身用于过滤体内毒素，通过尿液排出多余的水和钠盐，同时防止蛋白，血细胞等漏出血管。高血压使得血管内血液压力增高，导致蛋白漏出至尿液里，蛋白一旦漏出会对肾脏的滤网系统造成破坏。高血压长久控制不佳，造成的结构破坏难以逆转，就会逐渐出现肾功能损害，甚至慢性肾衰竭，其最后严重的阶段为尿毒症。

良性高血压肾硬化症患者年龄多在40～50岁以上，高血压病史5～10年以上。早期仅有夜尿增多，伴微量白蛋白尿，继之出现蛋白尿（一般为+至++），部分患者可出现少量红细胞尿。高血压可导致其他脏器并发症：动脉硬化性视网膜病变、左心室肥厚、脑卒中。病程进展缓慢，少部分渐发展成肾衰竭，多数肾功能常年轻度损害和尿常规异常。

恶性高血压肾硬化症恶性高血压，舒张压>130毫米汞柱，血尿（显微镜下血尿甚至肉眼血尿），蛋白尿，甚至少尿无尿，化验肾功能血肌酐迅速升高，短期内就可发展至尿毒症。常伴随恶性高血压其他脏器损害，如头痛、嗜睡、抽搐、昏迷、视物模糊、视力下降甚至失明、心脏扩大，心衰。

目前，高血压肾病的主要治疗方法是严格控制血压。

十四、痛风

痛风是因血尿酸水平过高导致尿酸结晶沉积在关节内而引发的一种疾病，沉积的结晶导致关节内和关节周围出现疼痛性炎症发作。

痛风石是痛风的特征性临床表现，常见于耳廓、跖趾、指尖、掌指、肘等关节、跟腱、髌骨滑囊等处。

痛风与嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，主要临床特征为血尿酸升高、反复发作性急性关节炎、痛风石，可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。

痛风见于世界各地，受地域、民族、饮食习惯影响。目前我国痛风的患病率为1％～3％，随着人类平均寿命的延长、饮食及生活方式的改变，这一数据呈逐年上升趋势。

国家风湿病数据中心（CRDC）网络注册及随访研究的阶段数据显示，截至2016年2月，我国痛风患者平均年龄为48.28岁（男性47.95岁，女性53.14岁），逐步趋年轻化，男女比例为15∶1，超过50％的痛风患者为超重或肥胖。流行病学研究表明高尿酸血症与CKD进展至终末期肾病相关

根据病因不同，可将痛风分为原发性、继发性、特发性共三类，其临床表现相似。

痛风是一种常见且复杂的关节炎类型，各个年龄段均可能罹患本病，男性发病率高于女性。痛风患者经常会在夜晚出现突然性的关节疼，发病急，关节部位出现严重的疼痛、水肿、红肿和炎症，疼痛感慢慢减轻直至消失，持续几天或几周不等。当疼痛发作时，患者会在半夜熟睡中疼醒，有患者描述疼痛感类似于大脚趾被火烧一样。最常发病的关节是大脚趾（医学术语：第一跖骨），但发病的关节不限于此，还常见于手部的关节、膝盖、肘部等。发病的关节最终会红肿、发炎，水肿后组织变软，活动受限，最后影响日常生活。这些症状会反复出现，所以一旦关节出现强烈、突然的疼痛后，就要及时看医生，做好症状管理和预防。

痛风如果没有及时治疗，拖延的后果是疼痛感将越来越强，让人难以忍受。如果这时候发烧了，就说明已经出现了炎症。不仅如此，关节本身也会受到损害，严重的会发生肾结石甚至是肾衰竭，危及生命。

痛风是一种单钠尿酸盐（MSU）沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属代谢性风湿病范畴。痛风可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。

作为一种慢性晶体性关节炎—痛风，高尿酸血症是痛风发生的基础。遗传因素影响痛风和高尿酸血症发生和发展的全过程，单基因遗传病可能影响尿酸代谢通路上的关键酶，SNP则可导致尿酸转运蛋白的差异以及炎症反应的程度。高尿酸血症和尿中尿酸过于饱和，使尿酸盐沉积到肾小管管腔或间质中，导致急性炎性反应。

痛风可伴发肥胖症、高血压病、糖尿病、脂代谢紊乱等多种代谢性疾病。肥胖是痛风的主要危险因素之一，不同体重指数（BMI）的痛风患者有着不同的临床特点，需要针对不同病人给与个体化治疗。

痛风患者常出现痛风石。在患者耳郭、关节周围、肌腱、软组织等周围皮下可见。痛风石是淡黄色或白色大小不一的隆起或赘生物，质地偏硬，类似石子。在身体的各个部位尤其是四肢形成的痛风石，不仅严重影响肢体外形，甚至会导致关节畸形、功能障碍、神经压迫、皮肤破溃、窦道经久不愈，须接受手术治疗。

对于痛风主要有药物治疗法和饮食治疗法两种方法。治疗痛风的药物主要有控制尿酸、血糖、血压、血脂的药物，非甾类抗炎药、糖皮质激素等，但目前药物治疗方法使用较少；饮食疗法是比较普遍和健康的治疗方法。

 

十五、非典型溶血性尿毒症综合征

非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）是一种以微血管病性溶血性贫血、急性肾损伤和血小板减少三联征为主要临床特点的综合征。与产志贺毒素大肠埃希杆菌（STEC）感染所致的典型HUS不同，aHUS患者的主要致病机制为补体旁路途径异常活化。aHUS发病率约为7/1000000，可以通过对症支持、药物、血浆置换、肾移植手术等治疗改善预后。

aHUS是一种补体失调性疾病，补体调控蛋白H因子、以及膜辅助蛋白和血清补体固有成分（B因子、补体C3）的基因突变都可参与其发病，病情易反复，预后很差，25%的患者在急性期死亡，50%以上发展为终末期肾病。

aHUS的主要病因是由于原本保护人体免受外来微生物攻击的补体系统发生失衡所致，在正常情况下，补体系统的长期活化受到一系列“开关”（补体抑制因子）的严密控制。在aHUS患者中，一个或多个此类“开关”由于基因突变而丧失了功能，造成患者永久性地失去抑制补体系统活化的能力，导致补体系统的长期活化引起严重的临床后果。

长期活化的补体会损伤体内缺乏补体抑制因子的细胞，继而在整个循环系统内引起炎症反应。血管管腔内侧的内皮细胞出现损伤、肿胀，中性粒细胞与其他发炎细胞会因此聚集至受损部位（血管内皮细胞），引起小血管炎症。缺乏补体抑制因子的血小板同样会被补体直接激活，导致整个脉管系统中广泛出现多发性血栓。血栓与炎症反应阻断了身体各血管中的血流，减少了器官和细胞的血液供应，因而形成缺氧状态，导致器官损害及功能衰竭，包括脑、肾脏、心脏和胃肠道等。总结非典型溶血性尿毒症综合征的最主要特点有三：微血管溶血性贫血、血小板减少及肾功能衰竭。

先天性或获得性补体旁路途径异常活化是aHUS的主要致病机制，多数患者有补体相关因子的基因突变，部分患者因感染、药物、自身免疫性疾病、遗传性钴胺素C代谢缺陷等引起。

aHUS的临床表现主要包括微血管性溶血性贫血、急性肾损伤、血小板减少的经典三联征。常有严重高血压。20%的患者可有肾外表现，如神经、心脏及消化道等系统受累。

aHUS的治疗方法主要包括对症支持治疗、药物（依库珠单抗是人源化C5单克隆抗体，有减轻血管内皮损伤、血栓形成和肾损伤的效果）治疗、血浆置换、肾移植手术等。

传统上可供选择的治疗aHUS患者的方式仅限于支持治疗：血浆置换/输注治疗（须于诊断后24小时内立即施行，但有些特殊情况的病童可能因病情发展而无法使用血浆置换治疗，而长期使用血浆置换治疗的患者，也可能出现疗效受限的情形。但此治疗对于MCPmutation的病患并无治疗效果）、免疫抑制剂治疗（但对此类病患效果有限，除了CFHautoantibodies的病患，可以合并血浆置换疗法进行治疗）、肾功能衰竭患者接受透析治疗、肾功能衰竭患者接受肾脏移植治疗、肝-肾联合移植。

aHUS患者即便接受了最佳的支持治疗，仍有半数以上的患者在首次出现aHUS临床表现后的一年内进展至死亡、需长期接受肾脏透析治疗、或发生永久性肾脏损害。新型药物补体抑制剂依库丽珠单抗（eculizumab）是针对疾病的发病机制发挥作用，抑制补体系统异常活化，控制疾病进程，降低致死率和致病率来改变患者的生活，该药物已于2011年获得美国FDA核准许可使用于aHUS。

十六、重症肌无力

重症肌无力（MG）是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病，临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳，活动后症状加重，经休息后症状减轻。患病率为77～150/100万，年发病率为4～11/100万。女性患病率大于男性，约3：2，各年龄段均有发病，儿童1～5岁居多。

重症肌无力的发病原因分两大类，一类是先天遗传性，极少见,与自身免疫无关；第二类是自身免疫性疾病，最常见。发病原因尚不明确，普遍认为与感染、药物、环境因素有关。同时重症肌无力患者中有65%～80%有胸腺增生，10%～20%伴发胸腺瘤。

重症肌无力病人发病初期往往感到眼或肢体酸胀不适，或视物模糊，容易疲劳，天气炎热或月经来潮时疲乏加重。随着病情发展，骨骼肌明显疲乏无力，显著特点是肌无力于下午或傍晚劳累后加重，晨起或休息后减轻，此种现象称之为“晨轻暮重”。

重症肌无力的治疗主要是胆碱酯酶抑制剂（对症治疗的药物，治标不治本，不能单药长期应用，用药方法应从小剂量渐增。常用的有甲基硫酸新斯的明、溴吡斯的明）、免疫抑制剂 （常用的免疫抑制剂为肾上腺皮质类固醇激素、强的松、甲基强的松龙等、硫唑嘌呤、环抱素A、环磷酸胺、他克莫司等）、血浆置换（通过将患者血液中乙酰胆碱受体抗体去除的方式，暂时缓解重症肌无力患者的症状，如不辅助其他治疗方式，疗效不超过2个月）、静脉注射免疫球蛋白 （人类免疫球蛋白中含有多种抗体，可以中和自身抗体、调节免疫功能。其效果与血浆置换相当）、胸腺切除手术（患者90%以上有胸腺异常，胸腺切除是重症肌无力有效治疗手段之一。适用于在16～60岁之间发病的全身型、无手术禁忌证的重症肌无力患者，大多数患者在胸腺切除后可获显著改善。合并胸腺瘤的患者占10%～15%，是胸腺切除术的绝对适应证）。

十七、黄斑病

黄斑病变不是一个独立的疾病，而是导致视网膜黄斑区发生病理改变的一组疾病的统称，有导致视力发生不可挽救损害的风险。

黄斑区是视网膜的一个重要区域，位于眼后极部，主要与精细视觉及色觉等视功能有关。

正常情况下，外界物体光线进入眼内，投影在黄斑区中心凹处，可形成清晰精确的像。一旦黄斑区出现病变，可表现为中心视力下降、视物扭曲变形、视野中心暗点等。部分黄斑病变可致盲，极大影响患者生活质量。

黄斑病变是眼科常见可致盲的疾病之一，不同类型黄斑疾病发病特征、好发人群不同。

中心性浆液性脉络膜视网膜病变：主要发生于 20~45 岁的青壮年。

年龄相关性黄斑变变（ARMD）：患者多为 50 岁以上，性别上无明显差异，然而却与种族有关，一般认为白人患病率明显高于有色人种。

黄斑囊样水肿：多见于视网膜静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变、慢性葡萄膜炎、眼外伤以及眼内手术（如白内障术后）患者。

近视性黄斑变性：多发于高度近视者。

特发性黄斑裂孔（IMH）：发病年龄多为 60~70 岁，女性明显多于男性。

特发性黄斑部视网膜前膜：多见于 50 岁以上人群，随年龄增加发生率增多。

临床上黄斑病变常见以下类别：中心性浆液性脉络膜视网膜病变；特发性脉络膜新生血管（ICNV）；年龄相关性黄斑变性（ARMD），又称老年性黄斑变性；近视性黄斑变性；

黄斑囊样水肿（CME）；黄斑裂孔；黄斑视网膜前膜。

年龄相关性黄斑变性（AMD）是引起严重的、不可逆性视力损伤的主要原因。该病可从早期AMD进展为中期AMD（iAMD），并最终进展为晚期AMD。近十年来，AMD影响了全球大约30%的老年人，多发生于50岁以上人群，偶发于40～50岁人群。流行病学调查显示，AMD致盲者约占全球盲人的8.7%，全球约有3000万AMD患者，每年约有50万人因为AMD而致盲。我国50岁以上人群早期AMD的患病率在1.7%～9.5%之间，晚期AMD的患病率在0.2-1%之间。AMD患病率随年龄增长而增高。人口老龄化将导致AMD患病率显著增加。晚期AMD是一种严重疾病，临床迫切需要改善晚期AMD伴随的视功能损伤及延缓AMD进展的药物。AMD已成为新药研发的热点领域。

目前，AMD的发病机制尚不完全清楚，一般认为是遗传因素与环境因素交互作用的结果。衰老、代谢减缓以及氧化损伤等导致Bruch膜增厚以及脂褐素沉积，玻璃膜疣形成，并产生慢性炎症刺激进而形成早期AMD。随着病程发展，炎症等反应不断放大，可导致中期AMD。早期AMD患者5年内进展至晚期AMD的风险较低，但是处于中期AMD阶段的患者进展为晚期的风险则大幅提高，甚至可出现地图样萎缩（GA）。晚期AMD可表现为累及黄斑中心的地图样萎缩（GA）、或以脉络膜新生血管形成（CNV）、出血、渗出为特征的新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）。

临床尚无延缓AMD进展及用于继发于AMD的地图样萎缩的治疗选择。新生血管性AMD的治疗包括光动力疗法（PDT）、激光光凝术、玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物、手术（如视网膜下膜取出新生血管膜、黄斑转位术等）等，治疗的选择取决于病变的不同类型和不同阶段。光动力疗法和激光治疗仅可作为保留视力的治疗手段。抗VEGF药物可以稳定并一定程度提高新生血管性AMD患者的视功能。

年龄相关性黄斑变性治疗的首要目标是改善视功能或最大限度地减少患者视功能的丧失或延缓进展。此外，还包括提高疗效、减轻患者治疗负担及增加依从性。AMD存在着巨大的未被满足的临床治疗学需求。

十八、视神经脊髓炎谱系疾病

视神经脊髓炎（NMO）是视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘病变。该病由Devic（1894）首次描述，其临床特征为急性或亚急性起病的单眼或双眼失明，在其前或其后数日或数周伴发横贯性或上升性脊髓炎，后来本病被称为Devic病或Devic综合征。资料显示NMO占所有脱髓鞘病的1%～22%，在西方国家比例偏低，在非高加索人比例偏高。

有一些发病机制与NMO类似的非特异性炎性脱髓鞘病，其NMO-IgG阳性率亦较高。Wingerchuk将其归纳并提出了视神经脊髓炎谱系疾（NMOSD）概念。 2010年，欧洲神经病学联盟（EFNS）将NMOSD明确定义，特指一组潜在发病机制与NMO相近，但临床受累局限，不完全符合NMO诊断的相关疾病。

对于急性期的NMOSD，需要使用大剂量的激素冲击治疗，这样可以缩短病程，改善愈后。对于处于缓解期的NMOSD，主要是以免疫抑制剂为主，常见的药物有环磷酰胺。

十九、补体与肾脏疾病的关系

补体是非特异性免疫的系统的主要成分之一，亦参与获得性免疫的初始阶段，由固有成分、调节成分和补体受体组成。补体激活途径主要有三种：抗原抗体复合物结合Clq启动激活经典途径；甘露糖集合凝集素（MBL）直接结合细菌启动激活MBL途径；由病原微生物等提供接触表面、从C3开始激活旁路途径。

固有成分中参与经典激活途径的有C1、C2、C4；参与MBL途径的有MBL和丝氨酸蛋白酶；参与旁路途经的有P、D、B因子等；C3、C5～C9为三种途径所共有。

调节成分包括Cl抑制物、I因子、H因子、C4结合蛋白等。补体受体主要有CRl～5、C2aR、C3aR和C4aR。补体被激活后其片段与细胞受体相结合，通过信号传导激活细胞。

生理情况下，大多数血清补体成分以酶前体形式存在，补体激活过程是一系列放大连锁反应。C3是裂解补体活化的中心事件，三条主要途径均借此继续补体活化的级联反应，产生一系列具有生物学效应的补体蛋白片段和终末产物—膜攻击复合体（MAC），直接介导细胞溶解破坏。

此外，补体活化产物C3b与靶细胞共价结合发挥调理、吞噬作用，抑制IC形成并促进单核吞噬细胞系统清除IC；C1q介导吞噬凋亡细胞；C3a、C5a化学趋化炎细胞聚集并释放血管活性物质，导致血管通透性增加、炎细胞浸润；C3a、C3b降低抗原特异性淋巴细胞刺激阈值引起T细胞增殖；MAC刺激肾实质细胞释放炎症因子和致纤维化因子。补体激活属宿主的免疫防御反应，但异常活化可造成组织器官损伤。

肾脏是肝外合成补体的主要场所，肾固有细胞局部几乎可产生全部补体成分，且炎症期间产生补体能力明显增强。补体相关性肾病的发生、发展主要与补体过度活化或调节异常有关，移植肾缺血再灌注（I/R）损伤亦有补体成分参与。

补体调节蛋白既可为血浆蛋白（如补体H因子），也可为细胞表面的蛋白（如蛋白MCP，CD46），部分血浆蛋白（如补体H因子）也可以附着在细胞表面发挥补体调节作用。补体调节蛋白可以调节补体系统的激活，包括限制补体成分的消耗、保护人体正常细胞免受补体活化产物的攻击、调控具有生物学活性的补体片段的生成，从而调控炎症和免疫反应。如果补体调节蛋白功能异常则可造成补体的异常活化、补体成分过度消耗、自身正常的细胞乃至器官受到攻击、释放的大量炎症反应介质诱发免疫炎症反应，从而造成机体损害。

肾脏是补体异常活化最易受累的器官之一，多种肾小球肾炎可见异常补体活化证据，包括:肾炎、急性链球菌感染后肾炎（APSGN） 、膜增生性肾小球肾炎（MPGN）、膜性肾病和IgA肾病等。近年来随着对补体活化和调节蛋白的认识的提高，又发现补体异常活化在ANCA相关小血管溶血尿毒综合征（HUS）和C3肾炎等疾病中发挥了重要作用，以补体成分作为干预靶点的治疗措施也应运而生。

H因子是血清中抑制C3转换酶（C3bBb）的重要补体调节蛋白，由20个短一致重复片段（SCR）构成。H因子的N末端通过结合C3b抑制补体活化，而C末端可与内皮细胞结合从而保护血管细胞免受补体活化产物的攻击。研究发现H因子基因突变或者自身抗体形成可影响其功能，其N末端异常可导致MPGN、C3肾炎等，而C末端异常可引起不典型HUS。

血清中的C3肾炎因子即为C3转换酶的IgG型抗体，通过延长C3转换酶的半衰期而延缓转换酶的灭活，从而造成C3的过度消耗和补体持续活化，相关疾病见于MPGN如致密物沉积病（DDD）和APSGN等肾脏疾病。

虽然ANCA相关小血管炎（AAV）在循环和肾组织水平未见明显补体活化的证据，但近期发现补体旁路途径的活化参与了发病机制，成为重要研究进展之一。在MPA患者肾活检组织、血液和尿液中均发现了补体旁路途径活化的客观证据、证实C5a及其受体在AAV发病机制中发挥了重要作用。针对补体C5a受体的临床试验证实了阻断C5a受体的临床价值。

补体在肾脏病免疫炎症发病机制中的作用已经再次成为研究热点，开展更为深入的研究不但利于了解相关疾病的病生理背景，还有可能为基于补体活化的治疗提供潜在干预靶点

研究发现，在抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（AAV）、狼疮性肾炎（LN）、糖尿病肾病、膜性肾病等肾脏疾病中均存在补体系统的参与，与补体过度活化

（一）抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（AAV）

由于AAV具有寡免疫复合物沉积的特性，人们曾认为补体系统不参与其发生发展。但最新研究证实，AAV患者活动期血浆C3a、C5a、Bb等补体成分的水平明显高于缓解期，且Bb水平与血沉、肾小球新月体比例及伯明翰血管炎活动性评分显著相关，表明AAV患者存在补体系统替代途径的活化。

（二）狼疮性肾炎（LN）

补体系统与LN的关系复杂，增殖型LN伴多种免疫球蛋白及补体沉积。内皮下补体活化导致炎细胞浸润、炎症反应及肾小球结构破坏，循环免疫细胞与过敏毒素接触。C1q、C1r、C1s、C2及C4等经典途径补体成分缺失预示可能发生LN，其中C1q缺失引起凋亡细胞吞噬清除受损、免疫耐受异常，自身免疫反应加重。

近1/3的系统性红斑狼疮患者体内抗Clq抗体阳性，与LN的发生相关，敏感度及特异度均>90%。早期经典途径补体成分对LN具有保护性作用，但C5代谢产物可能直接损伤肾小球。

LN患者疾病活动期经尿液排出C5a和MAC，用阻断C5裂解的单克隆抗体处理LN大鼠后，肾小球炎症显著减轻、生存期延长。LN患者肾组织内MBL沉积阳性者尿蛋白更多，提示MBL途径参与LN肾损伤。

（三）膜性肾病

完好的基膜可避免补体代谢产物与循环炎细胞接触、发生细胞介导的免疫损伤。抗磷脂酶A2受体抗体与补体成分沉积于基膜上皮侧引发特发性膜性肾病。

当补体活化终末产物MAC插入足细胞膜，后者通过改变自身结构将MAC排人尿液后结构复原，期间激活蛋白酶、氧自由基及细胞因子，双层磷脂结构的机械性改变和上述活性物质可造成足细胞凋亡、产生蛋白尿，此过程受补体级联反应调控。动物模型中，在不影响抗体沉积的情况下抑制MAC形成可避免足细胞损伤和蛋白尿产生，可见补体可导致足细胞损伤。

（四）糖尿病肾病

补体活化片段C3a、C5a及终末产物MAC具有致炎作用，参与组织损伤。糖尿病患者体内糖基化作用增强，血清糖基化蛋白可激活补体，糖尿病肾病患者肾组织中MAC沉积增多，表明存在补体过度活化。

Fonpied等研究表明果糖赖氨酸、甘露糖能够与血清MBL竞争结合，MBL与果糖赖氨酸结合后激活补体系统，而敲除MBL的糖尿病肾病模型小鼠肾组织损伤减轻，提示MBL途径参与糖尿病肾病的发展。

（五）补体调节异常

非典型溶血性尿毒症综合征（aHus）和C3肾病以补体调节异常为发病的关键环节。

1、非典型溶血性尿毒症综合征（aHus）

aHuS是由于补体替代途径调节异常引起的微血管病性溶血性贫血、急性肾损伤和血小板减少。先天或获得性抑制蛋白H因子、I因子缺乏或编码C3及B因子基因突变，产生病理性C3转化酶，该C3转化酶功能过强导致内皮受损、肾内微血栓形成。

aHUS患者最常见的基因学异常为H因子基因突变，通过结构改变影响H因子与细胞表面结合，使H因子调节补体的功能丧失。内皮细胞表面补体活化增强，为形成血小板微血栓创造条件，导致微血栓形成。

2、C3肾病

根据电子致密物沉积部位膜增生性肾小球肾炎（MPGN）分为三型：I型以内皮下沉积为主，Ⅲ型以上皮侧沉积为主，Ⅱ型又称致密物沉积病，表现为致密物在基膜内沉积。三种MPGN光镜表现相似，均可有补体C3沉积，I型和Ⅲ型由抗体激活补体经典途径引发，受免疫球蛋白调节。

自身免疫病、感染、慢性肝病、新生物等形成的异常蛋白作为抗原诱导抗体产生。单克隆抗体或IC沉积于肾小球，通过clq代谢产物化学趋化白细胞和MAC介导细胞损伤，白细胞产生细胞因子和蛋白酶刺激细胞增殖和基质增生。

C3肾病为免疫荧光仅C3阳性、不伴免疫球蛋白沉积的肾小球肾炎，可分为C3肾小球肾炎和致密物沉积病（DDD），前者中亦包括仅由补体级联反应失调、不伴抗体沉积且无经典补体途径活化的MPGNI型和Ⅲ型。

补体调节异常所致的MPGNⅢ型与上皮侧及内皮下致密物沉积有关。DDD为补体替代途径调节异常所致，其组织学改变存在异质性，仅25%的肾活检标本存在经典膜增生性改变。80%的患者可检出C3肾炎因子，结合C3bBb并使其耐受H因子的调节。

DDD患者亦存在H因子基因突变引起的H因子缺陷。此外，基因突变导致不受H因子调节的C3转化酶形成，造成替代途径过度活化，C3水平下降。能够激活C5转化酶的肾炎因子通过持续刺激C5代谢可导致补体活化失调、产生大量MAc造成肾小球损伤，与低补体血症和上皮侧沉积物密切相关。

（六）补体与移植肾损伤

补体系统在移植器官的非免疫学及免疫学损伤中均起到重要作用。

1、移植器官的非免疫学及免疫学损伤

移植肾不可避免受到非免疫学及免疫学损伤损伤。供体死亡、器官摘除及冷却血导致氧自由基产生，再灌注过程中细胞膜、脂质、蛋白及DNA等受损，影响移植肾功能。移植器官的非免疫学及免疫学损伤以细胞死亡、内皮细胞通透性增强、基因转录改变为特点。移植器官的非免疫学及免疫学可导致替代途径过度活化。细胞膜表面出现新表型直接刺激C3代谢。

移植术后供肾C3的表达量与移植物存活时间缩短有关，细胞毒性反应与细胞死亡产物可能产生针对细胞膜新表型的抗体激活经典途径，直接抑制C3能够减轻细胞损伤。

MBL沉积于移植器官的非免疫学及免疫学损伤模型小鼠肾小管上皮细胞，MBL基因敲除鼠移植器官的非免疫学及免疫学损伤明显改善，降低血清MBL浓度可减轻肾小管损伤、中性粒细胞及巨噬细胞聚集，减少趋化因子释放，从而保护肾功能，改善移植肾远期预后，MBL途径亦具有重要作用。

2、受体介导排斥反应

经典补体激活途径在受体介导的排斥反应中发挥重要作用。供体特异性抗体沉积于移植肾内刺激Clq代谢，管周C4d染色阳性已成受体介导排斥反应的诊断标准之一，C4d沉积情况有助于判断预后。

3、细胞介导排斥反应

目前对补体在细胞介导排斥反应中的作用知之甚少。补体的三条通路均产生C3a和C5a，两者结合于抗原提呈细胞和T细胞，刺激T细胞增殖活化。研究发现C5a受体缺陷限制受体T细胞对同种抗原的适应性反应。动物模型显示在缺乏经典途径或MBL途径活化的情况下亦可出现细胞介导的排斥反应，提示替代途径可能在其中发挥重要作用。

（七）IgA肾病

IgA肾病（IgAN）是较常见的原发性肾小球肾炎，其免疫病理特征是以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积。补体替代途径和凝集素途径的活化与IgAN发生有关。以往的全基因组关联分析（GWAS）提示H因子和CFHR的单核苷酸多态性与IgAN相关，CFHR3和CFHR1缺失的个体发生lgAN的风险可降低40%。IgAN患者尿液中H因子、C5b-9水平与血清肌酐、尿NAG酶、尿β2微球蛋白、尿蛋白、硬化的肾小球比例呈正相关，提示H因子和C5b-9可作为IgAN肾损伤的标志物。此外，替代途径中的B因子是C3转化酶的重要组成部分。已有的研究提示B因子的基因多态性位点及基因突变可能引起其功能异常。北京大学第一医院的研究提示B因子基因rs117314762位点与lg8AN发病的遗传易感性相关。

二十、补体因子B

补体因子B（FB）是一种不耐热的β球蛋白，50℃ 30分钟即可失活。它可被D因子裂解为Ba、Bb两个片段，Bb与C3b结合构成旁路途径的C3转化酶。

FB是补体旁路活化途径中的一个重要成分，是C3激活剂前体，是补体旁路活化途径中的一个重要因子。FB主要由肝脏和巨噬细胞合成。它是参与补体旁路活化的重要成分，参与机体防御，在组织和细胞损伤和炎症过程中均起重要作用。

FB单向免疫扩散法的正常值为0.10～0.40g/L。增高见于某些自身免疫性疾病、肾病综合征、慢性肾炎、恶性肿瘤等；减低见于肝病、急性肾小球肾炎、自身免疫性溶血性贫血等。

二十一、补体因子B抑制剂—LNP-023

补体是先天免疫系统的关键组成部分，参与机体的特异性和非特异性免疫机制，表现为抗微生物防御反应，免疫调节及介导免疫病理的损伤性反应，是体内一个重要的效应系统和效应放大系统，其活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应。而补体C3是补体系统中含量最高的成分，是系统的核心组件，根据触发条件不同，C3的激活途径被分为3种（经典、替代和凝集素途径），3种路线都会汇聚在C3转化酶（一种丝氨酸蛋白酶）对C3的酶切。

C3被酶切产生过敏毒素C3a和C3b片段，从而启动补体系统。补体系统主要引发的是C3依赖性的调理作用、过敏毒素介导的炎症细胞募集和通过产生攻膜复合物（MAC）的细胞裂解。而替代途径（AP）充当另外两个途径的扩增环，免疫失调时AP可能会导致许多疾病，诸如老年性黄斑变性、C3肾小球病等。

AP的激活依赖于FB的酶切，FB是一种胰蛋白酶样丝氨酸水解酶，它可以与C3b结合，被FD切割产生C3bBb，一种含FB催化亚基（Bb）的C3转化酶复合物。它可以切割C3以产生更多的C3b，从而放大这个反应。第二个C3b可以与C3转化酶复合物结合产生C5转化酶复合物C3bBbC3b，从而将底物特异性的从C3转移到C5，并导致MAC和过敏毒素C5a的产生。而无论是游离状态还是作为复合物的一部分，FB活性位点均为非活性构象，因此现有的FB共价抑制剂均缺乏特异性，不能区分活性和非活性的FB。

为了解决这个问题，诺华公司研究人员设计了一种采用眼镜蛇毒因子（CVF）蛋白：Bb复合物作为C3转化酶的稳定替代物，基于Elisa的方法对化合物库进行筛选。CVF是眼镜蛇毒中主要的抗补体成分，其作用机制就是与FB结合，在FH作用下切割C3，从而消耗C3。CVF:Bb复合物仍然具有切割C3的活性，而切割产物之一的C3a则通过Elisa的方法进行检测。

经过初步筛选和结构优化，研究团队最后拿到了高效的FB抑制剂LNP-023，其抑制FB的LC50值仅为0.01μM，并且拥有非常好的选择性，对经典途径或凝集素途径影响很小 （LC50约100μM），并且在小分子用量远低于内源FB浓度时，与MAC的抑制仍具有良好的相关性，因此研究人员认为这些小分子药物不会被大量的无活性的FB结合。以上实验均在生理条件下进行。

最后研究人员在小鼠上进行了药理学研究，结果显示对多种AP异常疾病，小分子LNP-023均可以显著抑制AP，即可以在体外和体内都可以抑制FB，对于包括关节炎症、原发性膜性肾炎有非常好的药用潜力。

研究结果表明，LNP-023是一种首创的（first-in-class）、口服、强效、选择性、补体因子B（FB）抑制剂，能直接、可逆、高亲和力结合人的补体因子B。补体因子B是人体免疫系统补体旁路的一部分。目前，LNP-023处于临床开发，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）以及补体系统受累且存在严重未满足需求的多种肾脏疾病，包括IgA肾病、补体3肾小球病（C3G）、非典型溶血性尿毒综合征、膜性肾病。

在PNH中，LNP-023作用于C5末端通路的上游，不仅可以防止血管内溶血，也可以防止血管外溶血。通过靶向内在的病理生理学，LNP-023可能比目前的护理标准具有治疗优势。目前，诺华公司也正在开展另一项II期研究（NCT03896152），以评估LNP-023作为单药疗法治疗未接受过C5抑制剂（anti-C5 naive）的PNH患者，并计划在今年晚些时候启动III期研究。在美国和欧盟，LNP-023被授予了治疗PNH和C3G的孤儿药资格（ODD）。

二十二、LNP-023最新研究进展

（一）用于阵发性夜间血红蛋白尿II期临床研究进展

2020年08月10日，诺华公司在2020年欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）在线年会上公布了LNP-023治疗阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）II期临床研究（NCT03439839）的新数据。

LNP-023是一种首创的（first-in-class）口服、强效、选择性、补体因子B（FB）抑制剂。PNH是一种罕见的危及生命的血液疾病，其特征是补体驱动的溶血、血栓形成和骨髓功能受损，导致衰弱症状，可严重影响患者的生活质量。

会上公布的结果显示，在虽然接受补体C5抑制剂Soliris（eculizumab）治疗但仍活跃溶血、贫血、需要输注红细胞的PNH患者中，LNP-023作为Soliris的附加疗法，显著改善了血液学反应、提高了血红蛋白水平。停止使用Soliris且继续使用LNP-023作为单药疗法治疗，10例患者中有7例维持了血红蛋白水平、疾病活动的生物标志物没有恶化、也没有突破性溶血的迹象或症状。

研究的首席调查员、意大利那不勒斯费德里克二世大学教授兼血液学和BMT部门负责人Ospedale Moscati表示：“这项研究显示，在尽管接受标准护理抗补体药物但仍然贫血并依赖输血的PNH患者中，口服LNP-023治疗可避免输血、提供有意义的临床受益。这些数据清楚地表明，LNP-023可以控制这种疾病的溶血机制，有潜力改变PNH的治疗模式。”

诺华全球药物开发负责人兼首席医疗官John Tsai表示：“这些II期阳性结果很有希望，并为进一步评估口服LNP-023作为PNH潜在的单药疗法和护理标准铺平了道路。我们将继续在这种疾病中开发LNP-023，同时探索其在其他一系列与补体系统有关的疾病中的应用。”

此次会上公布的II期研究（NCT03439839）是一项多中心、开放标签、序贯2队列试验，旨在评估LNP023在虽然接受C5补体抑制剂Soliris（eculizumab）治疗但仍存在活跃溶血、需要输注红细胞的PNH患者（队列1：n=10）中的安全性、有效性、耐受性和药代动力学/药效学。研究主要目的是评估LNP-023添加至标准护理（Soliris）治疗在第13周对减少溶血的作用。该研究中，LNP-023治疗13周后，患者可进入长期研究扩展期，在该治疗期中包括根据研究者的判断修改或停止Soliris治疗的可能性。

会上公布的数据显示，在虽然接受Soliris治疗但仍存在活跃溶血的PNH患者中，LNP-023治疗改善了血液学反应和疾病活动的生物标志物。将LNP-023添加至Soliris治疗，患者乳酸脱氢酶（LDH，血管内溶血的生物标志物）水平显著降低、血红蛋白（Hb）水平显著改善。

与单用Soliris治疗的基线值相比，LNP-023使Hb水平增加了2.87 g/dL（p＜0.001）。除了2例患者外，其余患者（80%）在未输血的情况下，实现Hb水平≥12 g/dL。而在LNP-023治疗前之前，所有患者都需要输注红细胞。

迄今为止，在至少6个月的稳定LNP-023附加治疗后，根据研究者的判断，有7例患者（70%）已经停止使用Soliris，并继续使用LNP-023作为单一治疗。重要的是，所有接受LNP-023单药治疗的患者的血红蛋白（Hb）水平保持不变，疾病活动的生物标志物没有变化，也没有突破性溶血的迹象或症状。

LNP-023也显示出良好的安全性和耐受性，没有严重的治疗相关感染或血栓栓塞事件。在所提供数据的截止日期之后，1例在研究开始时有严重淋巴细胞减少症的参与者，由于淋巴增生性疾病的严重不良事件（AE）而停止治疗。最常见的不良事件是头痛、失眠、鼻炎和鼻漏。

（二）靶向C3肾小球病（C3G）根本病因

2020年10月11日，欧洲药品管理局（EMA）授予诺华公司研发的强效选择性补体因子B抑制剂iptacopan（LNP-023）治疗C3肾小球病（C3G）的优先药物资格（PRIME）。

PRIME是EMA在2016年3月推出的一个快速审批项目，与美国FDA的突破性药物资格（BTD）项目相似，旨在加速医药短缺领域重点药品的审评进程，尽早使患者受益。入围PRIME的实验性药物，将在临床试验及药品开发方面获得EMA的大力支持，以加速真正创新药物的开发及审批，来满足对有前景新药的医疗需求。获得PRIME资格的药物，必须有初步临床证据和非临床证据表明该药与现有治疗药物相比能够实质性改善病情。

C3G是一种极其罕见和严重的原发性肾小球肾炎，以补体调节失调为特征。该病在世界范围内的年发病率为百万分之1～2，在美国约有10000例、欧洲约有10500例、日本约有3200例、中国约有32000例。C3G通常在青少年和青年成人中被诊断出来，该病预后很差，约50%的患者在10年内发展为终末期肾病（ESRD），50～70%的患者在肾移植术后复发。

诺华公司将在2020年10月22日至25日举行的美国肾脏病学会（ASN）2020年年度会议上介绍iptacopan（LNP-023）治疗C3G的II期研究中期分析结果。

除了C3G外，iptacopan（LNP-023）也正在平行开发，用于治疗补体系统受累、存在显著未满足需求的其他一些肾脏疾病，包括IgA肾病（IgAN）、非典型溶血性尿毒症综合征、膜性肾病。此外，诺华公司也在研究iptacopan（LNP-023）治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的疗效。

根据2020年8月10日在欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）大会上公布的II期阳性数据，诺华计划2020年12月开始实施一项随机、阳性药物对照、开放标签III期试验，以评估iptacopan（LNP-023）对PNH患者（尽管接受抗C5抗体治疗）的疗效和安全性。

在许多补体驱动的疾病中，iptacopan（LNP-023）有潜力成为第一个延缓疾病进展的替代途径抑制剂。根据II期临床试验的初步数据，iptacopan（LNP-023）已被美国FDA和欧盟EMA授予治疗C3G的孤儿药资格（ODD）。

二十三、IgA肾病补体异常研究进展

IgA肾病（IgAN）是指肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主的一种原发性肾小球疾病。系膜区沉积的IgA主要为多聚体IgA1，多聚体IgA1与抗聚糖抗体形成免疫复合物进而激活补体系统。补体系统在lgA肾病发病机制中主要涉及替代途径和凝集素途径发挥重要作用。替代途径产物H因子、因子B及凝集素途径产物甘露糖结合凝集素（MBL）、纤维胶凝蛋白Ficolin、甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶等参与形成系膜区免疫沉积物，它们在疾病中的作用尚未阐明。通过抑制补体激活以治疗IgA肾病具有一定潜力，目前已经开展了一系列相关的临床试验。

IgA肾病在1968年首次报道，是全世界最常见的原发性肾小球肾炎类型，占原发性肾小球肾炎的45.3%。IgA肾病作为一种良性疾病是过去的普遍认识，但越来越多的长期随访研究表明，IgA肾病预后差，大约40%的IgA肾病患者在发病20年后进入终末期肾病（ESRD）。目前IgA肾病最广泛接受的发病机制是多重打击学说，该学说提示补体激活贯穿于IgA肾病发生发展的全过程。且近年来全基因组关联研究（GWAS）发现IgA肾病的易感基因位于补体活化的调控区域。补体系统在IgA肾病的作用逐渐引起了人们的重视，是目前研究的热点。

（一）补体在IgAN致病机制中的作用

补体由广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的蛋白质组成，参与破坏或清除病原微生物，但过度激活也会作用于机体自身导致疾病发生，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。已知的补体激活途径包括补体经典途径、补体替代途径和补体凝集素途径。

目前尚无证据表明IgA肾病存在补体经典途径的活化，且已经有体外研究表明IgA肾病不能激活经典补体途径。Clq沉积作为经典途径激活的证据，RITSUKO等发现IgA肾病Clq沉积率为2%-17%，C1q沉积可能仅作为一种非特异性染色，而不是IgA肾病经典途径激活始动标记物。目前国际IgA肾病网络协助组和肾脏病理学会组成的工作组认为，IgA肾病患者肾组织出现明显C1q时，需考虑狼疮肾炎。

1、替代途径

替代途径是IgA肾病中最常见的补体活化途径。ONDA等研究发现超过90%的IgA肾病患者肾组织中存在C3沉积，30%～90%存在补体因子H（CFH）、IgA、C3共同沉积，且IgA肾病患者循环中也存在显著升高的B因子、P因子。CFH是存在于血浆中的一种蛋白质，是补体C3活化重要的负性调节因子。MIYAZAK1等最早证实了IgA肾病患者肾小球中存在CFH沉积。补休H因子相关蛋白（CFHR，包括CFHR-1、CFHR-2、CFHR-3、CFHR-4和CFHR-5）与CFH在序列上高度同源。目前认为CFHR可能与CFH竞争C3b相同结合位点，且CFHR1、CFHR2和CFHR5是CFH的竞争性拮抗剂。有研究发现1号染色体1932的CFH基因位点与IgA肾病易感性显著相关，并针对20612个个体进行荟萃分析证实CFHR1和CFHR3缺失变异具有遗传保护性，单个等位基因遗传缺失将疾病风险降低了26% （优势比=0.74），而两个等位基因遗传缺失将疾病风险降低了45% （优势比=0.55）。MEDJERAL-THOMAS等最早报道了IgA肾病中循环CFHR-5水平升高。ZHU等1对1126例lgA肾病患者及153名健康人进行比较，发现较高循环CFHR-5水平与较低估计肾小球滤过率、高血压以及严重Oxford-T和Oxford-C评分相关，并证明循环CFHR-5水平是IgA肾病进展独立危险因素。B因子是替代途径激活和扩增基本蛋白酶。B因子异常可能使替代途径"扩大化"引起自体攻击，造成自身组织损伤而导致自身免疫性疾病。翟亚玲等发现补体B因子基因rs1 17314762位点与IgA肾病发病的遗传易感性相关,但并没有证实B因子可作为预后的危险因素。

2、凝集素途径

甘露糖结合凝集素（MBL）是凝集素途径的启动因子，是一种存在于人体血清中的糖蛋白，ROOS等最早证明了IgA能够通过结合MBL，活化凝集素途径，25%的IgA肾病中存在MBL沉积、且MBL肾小球沉积与系膜增生、毛细血管外增殖、肾小球硬化等更严重的组织学损伤相关。随着遗传学和分子生物学逐步深入研究，GORGI等认为MBL多态性能调节IgA肾病患者中的IgA聚集。早期研究证明循环MBL水平主要受MBL2基因第1外显子、启动子区域和5'-非翻译区变异的影响。最近SHI等进一步证实启动子区域的单核苷酸多态性（SNP）能有效地影响进展型IgA肾病患者MBL的含量。OUYANG等研究发现MBL-2中的rs1800450与ESRD以及血清MBL水平的增加相关，并证实了MBL缺乏的IgA肾病患者疾病进展风险增加，并报道了包含rs1800450-AA的单倍型显著增加IgA肾病患者ESRD风险。但IgA肾病与MBL变异之间的关联并没有在非中国人队列中得到证实。PIRULLI等对160例lgA肾病患者的研究发现MBL多态性似乎与意大利患者IgA肾病的易感性和严重程度无关。这是否与IgA肾病的种族差异有关值得进一步探索。

与MBL相似，Ficolin也可引起补体活化。早有报道Ficolin-2 （L-ficolin）可能参与IgA介导的肾病并激活补体，且肾脏Ficolin-2沉积阳性IgA肾病患者有更严重的组织学损害。据报道L-ficolin功能活性受基因FCN2的影响，但在对FCN2中rs7851696位点研究中没有发现该位点变异与临床病理指标之间有任何显著关联。

（二）IgA肾病相关补体抑制剂

补体系统异常活化及其产物是介导肾脏免疫炎症的关键因素，补体异常活化及其产生的过敏毒素是研究的热点，是疾病防治的新方向。付金容等发现在心肌的缺血再灌注中，补体1抑制剂可抑制补体关键蛋白C3的合成，调节缺血心肌炎性反应，从而保护缺血心肌。而对于IgA肾病，目前也建立了多种在补体激活的各个位点进行抑制性阻断的临床试验。

1、抗CS单克隆抗体Eculizumab

Eculizumab是一种选择性地抑制C5的重组单克隆抗体，能防止C5a释放和膜攻击复合物（MAC）形成。目前，Eculizumab已被批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿和非典型溶血性尿毒症综合征。有3例lgA肾病患者在接受其他免疫抑制治疗效果欠佳后采取Eculizumab治疗。ROSENBLAD等及RING等均发现使用Eculizumab后肾功能有短暂改善。但由于在使用Eculizumab之前均使用了其他免疫抑制剂治疗，肾功能改善是否归因于Eculizumab尚不明确，不能排除使用Eculizumab时之前大量治疗恰好正起作用。HERZOG等使用Eculizumab治疗同种异体移植物是失败的。虽然目前对Eculizumab适应证、剂量、监测和最佳时间方面均没定论，但可认为使用Eculizumab与暂时性肾功能和蛋白尿稳定以及停药后疾病进展有关。

2、C5受体抑制剂Avacopan

Avacopan是一种选择性C5a受体抑制剂，通过与C5a受体结合以对抗补体依赖性炎症的小分子。相对Eculizumab，Avacopan不影响C5b和MAC形成，而C5b-9对脑膜炎奈瑟菌等病原菌有防御作用。目前已经有两项Avacopan治疗活动性ANCA相关血管炎（AAV）的II期临床试验，发现Avacopan与大剂量皮质激素具有类似的疗效，且没有检测到特定的不良反应。对此，JAYNE等认为Avacopan可能是糖皮质激素的有效替代品。ZHANG等认为抑制C3和C5受体可能是治疗IgA肾病有潜力的干预措施，研究发现IgA肾病小鼠实验模型与正常小鼠相比，缺乏C3和C5受体的小鼠有较少蛋白尿、系膜IgA沉积、系膜基质扩张和细胞增生。目前一项II期临床研究正在进行，旨在对接受最大剂量RAAS阻断剂的IgA肾病患者给予Avacopan，探讨减少蛋白尿的安全性、耐受性和有效性（NCT02384317）。

3、C3抑制剂Compstatin

Compstatin作为一种环肽于1996年首次发现，通过结合C3和干扰转化酶形成和裂解C3来抑制补体激活，已经有体外和体内实验证明Compstatin类似物是安全有效的。APL-2是Comstatin的聚乙二醇衍生物。目前有一项II期临床研究研究APL-2治疗IgA肾病、狼疮性肾炎、原发性膜性肾病或C3肾小球疾病患者的效果（NCTO3453619）。

4、抗MASP-2的单克隆抗体OMS721

甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2 （MASP-2）是凝集素途径关键成分，靶向MASP-2可以减少肾小球凝集素途径的激活。OMS721是一种抗MASP-2的单克隆抗体。目前有一项II期安慰剂对照双盲随机研究正在招募中，旨在评估OMS721在超过1g/d蛋白尿的lgA肾病患者中的安全性和有效性（NCT03608033）。

5、因子B抑制剂-LNP023

IgA肾病患者的血清因子B水平升高可能与B细胞激活和黏膜免疫有关。目前有一项IIa/IIb 临床试验正在分析针对的是口服小分子可逆因子B抑制剂LNP023治疗IgA肾病90d所引起蛋白尿减少（NCT03373461）。

6、反义抑制剂

反义技术主要是通过干扰基因的解旋、复制、转录，mRNA的剪接加工、输出和翻译等各个环节以调节细胞的生长、分化。第一种反义药物Vitravene在1998年获批于治疗巨细胞病毒视网膜炎的艾滋病患者。目前已经进行了许多反义药物相关的临床试验，包括用于治疗癌症、病毒感染、自身免疫性疾病和过敏性哮喘等，有研究表明，因子B反义寡核苷酸（ASO）能引起肝脏mRNA和血浆因子B显着降低。有一项尚未开始招募的II期临床试验，旨在评价补体因子B mRNA反义抑制剂lonis-Fb-LRx的有效性和安全性，并评价Ionis-Fb-LRx对IgA肾病患者血浆因子B水平影响（NCTO4014335）。RNA干扰（RNAi）是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA诱发的同源mRNA高效特异性降解现象，具有特异性剔除或关闭特定基因表达的功能。Cemdisiram （ALN-CC5）作为一种合成RNAi，可以抑制肝脏C5产生。目前一项II期双盲随机安慰剂对照试验正在招募中，主要是评估Cemdisiram对蛋白尿>1 g/d的IgA肾病患者的安全性和有效性（NCTO3841448）。

综上所述，目前补体异常在IgA肾病发病机制方面的研究取得了进展，也证实了替代途径及凝集素途径的参与及补体成分发挥重要作用，因此补体水平靶向治疗成为了迫切需求，然而各补体抑制剂的有效性及安全性在各临床试验中尚未得到证实，有待进一步研究。

二十四、补体用于治疗肾脏疾病的挑战和展望

补体系统在肾脏疾病的发生进展中发挥重要作用。由于补体系统在肾脏疾病发生中的作用机制，近年来研究者们探索采用补体抑制剂药物治疗补体相关性肾脏病，包括补体调控蛋白的重组产物，如可溶性补体受体1即属于此类药物，可通过抑制C3、C5转化酶形成抑制补体系统。第一个获得批准在临床应用的补体治疗药物是依库丽珠单抗（Eculizumab），它是人源化重组抗C5单克隆抗体，可特异性的结合补体C5，阻断C5a的释放和C5b-9的形成。已有Eculizumab成功治疗C3肾小球病、aHUS的案例，进一步深入探讨其作用机制可为将来预防、治疗肾脏疾病提供新的解决方案。

补体抑制剂的应用虽然为炎性疾病治疗提供了途径，但长期抑制也会产生感染等不良反应。因此，如何选择靶向特异性最佳的补体作用位点仍然是治疗所面临的挑战。

 

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