药源性疾病（DID）是指由药物诱发的疾病，属于医源性疾病的一种。具体是指在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中出现与用药有关的人体功能异常或组织损伤所引起的一系列临床症状，是药物不良反应的后果。

药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关、与药品应用有因果关系的有害反应，是机体对药品作用产生的非期望的回应。

药物警戒是有关不良反应或任何其他可能与药物相关问题的发现、评估、理解和预防的科学与活动。

药物警戒作为一项行为，实际上与人类一样久远。很久以前，当人们试图改善影响人类疾病的结果时，也已经在试图了解和限制不同治疗的消极结果，这种行为可以视为一种初始的药物警戒活动。由此可见，生命科学、医学、药学等学科的不断发展，不断地促进药物警戒的发展，使药物警戒成为一种科学与活动。而药物不良反应以及由药物不良反应导致的药源性疾病，是药物警戒的一项重要工作，因此，深入了解药源性疾病，充分发挥药物警戒在预防和控制药源性疾病中的作用显得十分重要。

一、药源性疾病概述

药源性疾病是指在药物使用过程中，如预防、诊断或治疗中，通过各种途径进入人体后诱发的生理生化过程紊乱、结构变化等异常反应或疾病，是药物不良反应的后果。

药源性疾病可分为两大类，第一类是由于药物副作用、剂量过大导致的药理作用或由于药物相互作用引发的疾病。这一类疾病是可以预防的，其危险性较低。第二类为过敏反应或变态反应或特异反应。这类疾病较难预防，其发生率较低但危害性很大，常可导致病人死亡。

影响药源性疾病的因素一方面与病人本身状况有关，如年龄、营养状况、精神状态、生理周期、病理状况等。另一方面与医药人员在用药过程中不当有关，如过量长期用药、不恰当使用药品、多种药品的混用等。药源性疾病一般不包括药物极量所引起的急性中毒。

药源性疾病的发展与药物品种的日益增多密切相关。药物引起的损害，也和其他病因引起的损害一样，有其流行病学特点。有潜伏期、发病机制、组织学改变、临床表现及不同预后等。由药物引起的各种疾病，如心律失常、弥漫性肺炎、肺纤维化，暴发型肝炎、慢性活动性肝炎，肾病综合征或肾功能衰竭、皮炎、再生障碍性贫血、溶血性贫血、精神错乱、消化道出血和癌症等，均为明确的病症。

二、药物作用的两重性

在临床治疗，中许多药物既有对人体疾病的治疗作用，又有对人体造成损伤的副作用。因此，如果用药不当，这种副作用发生率就会不断上升，从而导致人体新的疾病，这就是所谓的“药源性疾病”。例如，一些抗生素类药物，使用不当时，可损害人体的肾脏、肝脏、视听神经等；一些利尿药也可造成低血钾症；一些安眠药则可造成人对该类药的依赖性等。即便是中药，这种情况仍然存在，不过相对少些。例如，洋地黄，就有人发生过洋地黄中毒。由此可见，用药治病时，在用药剂量、服用间隔时间等方面一定要遵医嘱，不可自作主张，随心所欲的服用，否则会造成严重后果。

三、药源性疾病的危害

人们对药源性疾病的认识经历了一个漫长的过程。早在1870年～1890年，人们就成立了委员会，调查氯仿麻醉导致猝死的原因。经了解才弄清楚了氯仿麻醉猝死的原因是氯仿增强心肌对茶酚胺的敏感性，造成心律不齐而死。1922年，有人报道因使用砷凡钠明治疗梅毒时而造成黄疸。1937年，美国有107例死于磺胺酏剂，后来发现酏剂的溶液里含有二乙烯乙二醇，因制药工人不了解这个化合物的毒性，导致错误的使用，该事件促进美国FDA对新药审批和上市后的管理。

20世纪40年代，以青霉素为代表的多种抗生素研制成功与广泛应用，在抗感染发挥重要作用的同时，也出现了过敏性休克、第八对脑神经损害、肾损害肾、肾损害和骨髓抑制等严重药源性事件。20世纪60年代，肾上腺皮质激素在临床上广泛应用，药源性疾病又进一步展扩大。特别是20世纪60年代的反应停事件，在欧洲就发生了8000多例畸形婴儿的“药害”灾难。20世纪70年代，心得宁上市4年左右，发现它能引起奇特而严重的“眼一粘膜一皮肤”综合征，有的患者失明，有的因腹膜纤维化导致肠梗阻而死亡。以上两起突出事件引起极大的震惊，人们对药源性疾病的严重性有了进一步的认识和警惕。

随着上市药品的不断增加以及药物滥用、不合理用药等，药源性疾病的发生、发展也日益增多。据不完全统计，因药源性疾病而住院的病人占住病人的3%～5%，10%～20%的住院病人可能发生药源性疾病，约有0.24%～2.9%的住院病人死亡与药源性疾病密切相关。

四、药源性疾病分类

（一）病因学分类

从病因学角度，药源性疾病可分为A、B两种基本类型：

1、A型

A型药源性疾病是由药物本身或/和其代谢物引起，是由药物的固有作用增强和持续发展的结果。其特点是剂量依赖性、能够预测，发生率较高，但死亡率较低。

2、B型

B型药源性疾病是指与药物固有作用无关，而与人体的特异体质有关的药源性疾病。此类药物的性疾病的特点是与用量剂无关，难以预测，常规的毒理学筛选不易发现，发生率低，但死亡率高。

（二）病理学分类

从病理学角度，药源性疾病分为功能性病变、器质性病变两种类型：

1、功能性病变

功能性病变是指器官的解剖结构并未发生明显病变，但其功能出现紊乱。如抗胆碱和神经节阻断药可引起无力性肠梗阻，利血平引起心动过缓等。

2、器质性病变

器质性病变是指从解剖形态上可以观察到的疾病表现，与非药源性疾病无明显差别，也无特异性，因此，鉴别诊断不能仅仅根据病理检查结果，还应主要依靠药源性疾病诊断要点。常见的药源性疾病器质性病变主要有炎症型（如各型药物性皮炎）、增生型（如苯妥英钠引起皮肤萎缩、皮肤变薄、表皮乳突消失）、血管型（如药物变态反应引起的血管神经性水肿）、血管栓塞型（如血管造影剂引起的血管栓塞）、赘生型（如药物致癌变）等。

（三）根据临床用药实际情况分类

关于药源性疾病分类，目前尚无完全合理的分类方法，综合各种观点，根据临床用药的实际情况，大致可分四类。

1、量效关系密切型。

2、量效关系不密切型。

3、长期用药致病型。

4、药后效应型。

这样的分类既符合药理学和毒理学的量效关系这一基本概念，同时又考虑到药物对机体的影响和机体对药物的处理过程及毒理学的问题，因此这种分类法是比较合理。

五、药源性疾病发生发展的主要影响因素

药物源性疾病的发生和发展与药物、患者和使用密切相关，影响因素主要有以下几个方面：

（一）患者因素

1、年龄因素

婴幼儿机体发育尚不完全，肝、肾功能较差，药物代谢酶活性不足，肾的滤过及分泌功能较低，影响药物的代谢消除；加以婴幼儿的血浆蛋白结合药物的能力低，其血浆游离药物浓度较高，容易发生药源性疾病。例如，新生儿的灰婴综合征是由于新生儿肝酶发育不全，肾脏排泄功能较弱，氯霉素在体内蓄积所致。

老年人容易发生药源性疾病是由于肝、肾功能降低导致药物的代谢清除率降低，使药物的半衰期延长；老年人的血浆蛋白如果降低25%，即可影响药物与血浆蛋白的结合，使血浆游离型药物增多。再加上老年人用药品种多，用药的时间长，所以老年人容易发生药源性疾病。如老年人应用普萘洛尔，因肝功能减退和血浆蛋白含量降低，可诱发头痛、眩晕、低血压等不良反应。

肝、肾功能损伤患者易发生药源性疾病。

2、性别因素

女性的生理因素与男性不同，妇女在月经期或妊娠期，对泻药和刺激性强的药物较敏感，有引起月经过多、流产或早产的危险。另外，女性服用的口服避孕药，对其他药物代谢有时有显著影响，特别是抗精神失常药，如口服避孕药可使阿米替林的清除率下降、半衰期延长。药物的吸收、代谢受月经期的影响，常规剂量的避孕药和地西泮在月经期服用则药理效应更强。

3、遗传因素

药源性疾病个体间的差异显著，可能与遗传因素有关。例如，异烟肼的代谢酶N-乙酰转移酶，个体间差异很大。慢乙酰化者服用后，异烟肼的半衰期为2～4.5h，血浆浓度为5pg/ml；快乙酰化者服用后，则分别为45～110min及1pg/ml。慢乙酰化型在黄种人中约占10%～20%，在美国白人及黑人中约占50%。苯妥英钠由羟化酶代谢，苯妥英钠在羟化酶正常人群中，其半衰期为30～40h。正常人的日剂量为600mg，而羟化酶缺乏者300mg/天即可引起明显的神经毒性。假胆碱酯酶有遗传性缺陷的患者，在用去极化性神经肌肉阻断剂琥珀胆碱时不能及时分解琥珀胆碱，机体产生长时间的肌肉松弛，可产生用药后呼吸暂停，甚至达数小时。

近年来，人类基因研究进展迅速，由于人类个体间基因存在变异，所以药源性疾病的个体差异可以从遗传学得到解释。

4、基础疾病因素

疾病既可以改变药物的药效学，也能影响药物的药代动力学。慢性肝病、肾病患者，由于药物的代谢和清除率降低，血药浓度增高、半衰期延长，容易出现药源性疾病。肾病患者由于清除减慢，服用呋喃妥因，血药浓度升高，可引起周围神经炎。肝病患者由于肝功能减退，可使主要通过肝脏代谢的药物血药浓度升高，引起药源性疾病。例如，肝硬化患者使用利多卡因，可引起严重中枢神经系统疾病。

5、过敏反应

过敏反应是一种抗原抗体的免疫反应，与药品的药理作用无关。过敏体质患者使用常规剂量或极小量的药品，就能出现剧烈的免疫反应，使细胞释放组胺、5-羟色胺、缓激肽、慢反应物等介质，导致一系列呼吸道、心血管系统、皮肤黏膜及胃肠道的过敏反应。药物过敏反应可以是单一系统反应，也可以是多系统损害，表现为过敏反应症候群。皮肤和呼吸道反应是临床上最常见的药物过敏反应。其严重程度不一，可以很轻，也可以致死。抗生素、磺胺、非甾体抗炎药、抗癫痫药等许多药品都可引起过敏反应。

6、不良生活方式

如饮酒、吸烟等不良习惯，可能对药源性疾病有影响。例如，饮酒可加速某些药物的代谢转化，使其疗效降低。少量饮酒可使消化道血管扩张，增加药物的吸收，而导致不良反应。此外饮酒可致肝功能损害，影响药物的代谢，使许多药物的不良反应增加。再如，口服避孕药或绝经期后激素替代疗法所致的心肌梗死，在吸烟的妇女中发生的危险性加大。

（二）药物因素

1、与药理作用有关的因素

（1）药品的副作用

药品的毒副作用是指适应证之外的、与治疗目的无关的其他药理作用所致的疾病。例如，麻黄碱用于治疗哮喘时，可引起兴奋作用。阿托品治疗胃痛时引起口干、散瞳、便秘等副作用。

（2）药物本身作用

药物本身的作用，例如：

①细胞毒性抗肿瘤药，能干扰肿瘤细胞，也能影响正常组织；

②降糖药引起的低血糖；

③抗高血压药引起的低血压。

（3）药品的毒性反应

药品不毒副反应是指药品引起的机体生理、生化功能异常或组织结构病理变化。药品的毒性作用一般是药理作用的延伸，能影响一个系统或多个系统（神经、消化、心血管：泌尿、血液及皮肤等系统）。如氨基糖苷类抗生素（链霉素、卡那霉素、庆大霉素）可致第八对颅神经损伤，使听力减退或造成永久性耳聋。这种药源性疾病受患者的个体差异、病理状态或合并用药的影响。

（4）药品的继发反应

药品的继发反应是指药品的间接反应。如服用异烟肼治疗结核病，可引起维生素B6缺乏，造成周围神经病及贫血。长期使用广谱抗生素，可改变肠道的菌群关系，造成菌群失调，导致二重感染；噻嗪类利尿药引起的低血钾，使患者不耐受强心苷地高辛。服用减肥药奥利司他引起的脂溶性维生素的缺乏。

（5）药品的后遗效应

药品安后遗效应是指停药后，药品的残留生物效应。后遗效应有的较短，如第一天晚间服用安眠药后，第二天起床后的宿醉状；有的较长，如肾上腺皮质激素的长期使用后，患者的肾上腺皮质功能一时不能恢复，停药后遇应激情况，仍然需要继续使用。

（6）药品的致癌作用

药品的致癌作用是指用药导致的癌症。致癌作用潜伏期长，往往有数年至数十年，且和药品的剂量及使用时间有关。肿瘤化疗药多有引起癌症的潜在风险，其中以药物相关性白血病最常见。该病潜伏期长，一旦发作，生存期短。

（7）药品的致畸作用

药品的致畸作用是指药品引起胚胎或胎儿的发育障碍，包括死亡、畸形、发育迟缓及功能异常等。器官发生期（受精后的3周到3个月）是药物致畸的敏感期。如沙利度胺（反应停）事件，曾引起近万例畸胎。育龄妇女使用异维A可能导致严重的致畸作用。

（8）药品的致突变作用

药品的致突变作用是指药物引起的遗传性损伤（点突变到染色体畸变）。如1968年曾有人报道，17例接受不同抗精神药品治疗的患者，染色体损伤水平升高。其中尤以用氯丙嗪、奋乃静、麦角二乙胺为甚。再如抗肿瘤药环磷酰胺、白消安、环己亚硝脲等引起正常细胞的染色体损伤。

2、药物相互作用因素

（1）药物配伍变化

两种或两种以上的注射剂混合时，可发生某些物理或化学反应而产生沉淀。值得注意的是，有时沉淀不明显，导致严重ADR发生。

溶解度小的药物在生产注射液时需使用增溶剂，如氢化可的松注射液用50%乙醇做溶剂，当与其他注射剂混合时，由于乙醇被稀释，氢化可的松可析出不易察觉的沉淀，引起不良反应。

（2）药代动力学相互作用

①影响吸收

两种或两种以上药品同时使用，如果其中一种药物能影响胃排空，就可能影响其他药物抵达肠道的时间，延缓或加速其他药品的吸收。

②影响分布

不同药物与血浆蛋白的结合力不同。当两种药物或两种以上药物合用时，结合力强的药物可把结合力弱的药物置换出来，使游离型药物的比例增高，引起不良反应。如氟西汀和华法林或洋地黄毒苷同服，氟西汀与血浆蛋白的结合力强，可取代与血浆蛋白结合的华法林或洋地黄毒苷，使华法林或洋地黄毒苷的游离血浆浓度升高，超出安全范围引起药源性疾病。

③影响代谢

两种或两种以上药品联合使用，如果其中一种药物抑制其他药物的代谢酶，则会造成其他药物积累， 药效增强，可能导致药源性疾病发生。反之，如果一种药诱导其他药物的代谢酶，则会造成其他药物的血药浓度降低，疗效减弱。

④影响排泄

许多药物由肾小管以主动转运方式排泌入原尿液中。有些药物具有竞争排泌作用，占据排泌通道，而阻碍其他药物的正常排泄。

（3）药效学相互作用

①改变组织或受体的敏感性

一种药物可改变组织或受体对另一种药物的敏感性。例如，排钾利尿药可降低血钾浓度，增加心脏对强心苷的敏感性，两种药合用容易发生心律失常。长期服用胍乙啶，使肾上腺素受体的敏感性增强，故长期服用胍乙啶的患者，按推荐剂量使用肾上腺素或去甲肾上腺素时，它们的升压作用加强。

②对受体以外部位的影响

这种相互作用与受体无关。如麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗抑郁药、抗惊厥药可加强催眠药的作用。

3、药物制剂因素

（1）药物制剂过程中使用的赋形剂、溶剂、稳定剂或染色剂等因素引发的药源性疾。

（2）药物副产物、药物降解产物所致的药源性疾病。

（3）污染物、异物所致的药源性疾病

由于污染物引起的药源性疾病以生化制品及生物制品较多，如：

①血液制品引起的艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。据报道，丙型肝炎病毒的传播的主要途径为血液传播，包括输血、使用血液制品、静脉吸毒及血液透析等。

②输液中颗粒物引起的药源性疾病主要有肺部异物肉芽肿。

4、药物使用因素

除上述诸多因素外，药物性损害尚与药物使用不当有关。用药剂量过大，疗程过长，滴注速度过快，用药途径错误，配伍不当，重复用药，忽视用药注意事项和禁忌证等均可诱发药物性损害。例如，庆大霉素的神经肌肉阻滞作用与其血药浓度有关，故中国药典规定该药用于肌内注射或静脉滴注，不得静脉注射，如果直接静脉注射则易引起呼吸抑制。

六、常见的药源性疾病

（一）药源性胃肠道损害

非甾体抗炎药物常引起消化系统疾病，布洛芬、吲哚美辛、萘普生、吡罗昔康、酮洛酸、阿司匹林等，都曾有引起胃出血、胃穿孔、十二指肠溃疡穿孔、大便潜血的报道。即使环氧化酶-2抑制剂塞来昔布等，理论上能够避免胃肠出血的新品种，也不能完全避免。其他如呋塞米、依他尼酸、利血平、吡喹酮、维生素D等亦可诱发消化道溃疡及出血。

有些药物由于对胃肠黏膜或迷走神经感受器有刺激作用，能引起恶心呕吐，如硫酸亚铁、抗酸药、吡喹酮、丙戊酸钠、氨茶碱都可引起恶心、呕吐、偶致腹泻。抗癌药物如氮芥、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等也可引起恶心呕吐。

有些药物能引起肠蠕动减慢甚至肠麻痹，如抗精神病药氯丙嗪类、丙米嗪、阿米替林、氯氮平、多塞平；抗组胺药、阿托品、东莨菪碱、苯海索等；有些药物能引起便秘或腹泻。如被美国FDA批准的治疗腹泻型肠易激综合征的阿洛司琼，上市后不久即出现了26例局部缺血性结肠炎，包括4例死亡。

（二）药源性肝损害

咪唑类抗真菌药（酮康唑、氟康唑、伊曲康唑）有导致肝功能异常、中毒性肝炎、肝衰竭等症状的报道。灰黄霉素也有引起肝功能衰竭的报道。

抗结核药也屡有导致肝病的报道，如异烟肼引起的黄疸发生率为0.1%～1%，对氨基水杨酸约为0.3%～5%；利福平混合型黄疸发生率约为5%～10%。吡嗪酰胺可引起肝炎、肝坏死，甚至导致死亡。

羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀钙都能导致肝酶升高或肝炎，在美国的PDR中被列入说明书的警告栏中。

沙坦类抗高血压药氯沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦和缬沙坦等的肝毒性也屡见报道，氯沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦和缬沙坦等。因此美国FDA考虑在沙坦类药物的说明书中增加肝毒性的警告。

其他如水杨酸类、对乙酰氨基酚、乙醇、奎尼丁、甲基多巴等，很多药物都有可能引起肝病。

曲格列酮由于出现了肝衰竭的报道而被有些国家撤销。其上市的同类药，如吡格列酮、罗格列酮也受到影响，因为它们都属于胰岛素增敏剂，故使人担心肝毒性是否为这类药物的共同反应。

（三）药源性肾损害

有些磺胺类药品由于乙酰化结晶产物沉积而引起血尿、疼痛、尿闭等，如磺胺甲基嘧啶、磺胺异恶唑。一些增效剂（如复方磺胺异恶唑）结晶沉积而导致肾功能损害。

氨基糖苷类药物有直接肾毒性，这类药物98%～99%从肾小球滤过，并以原型从尿中排除，肾毒性的原因在于此类药物具有高度的内脏亲和性，在肾皮质中浓度高，残留时间长，半衰期达109h，在肾组织的蓄积使肾单位功能广泛紊乱，肾小球滤过率下降，肾浓缩功能下降，肾近曲小管呈退行性病变。由于该类药物抑制生物膜上磷脂酶A和磷脂酶C的活性，使正常的膜脂代谢发生障碍，膜脂成分发生改变，膜结构改变将影响膜的通透性及其功能。另外，由于溶酶体膜的通透性增加或膜破裂，其内部多种水解酶释放出来，可引起细胞的坏死，肾衰竭。这些毒性作用与药物剂量及在皮质的蓄积浓度有关。由于肾小管是肾脏代谢的活跃部位，故更易受损，主要引起肾小管坏死。由于肾脏是以整体起作用，故可继发影响肾小球的滤过功能。氨基糖苷类药物促发肾损害除与疗程和总药量密切相关外，还受机体多种因素影响，如年龄超过60岁、血容量减少、代谢性中毒、有肝病基础、低血钾或同时应用头孢菌素均为危险因素，甚至口服、腹腔及膀胱灌洗均可在肾功能减退时导致药物蓄积造成肾毒性。

氨基糖苷类抗生素肾毒性大小的顺序为：新霉素>阿米卡星>庆大霉素>妥布霉素>奈替米星>链霉素。

肾脏毒性临床最早表现为尿浓缩功能减退及轻度蛋白尿、血尿。后期出现肾小球滤过率降低。氨基糖苷类药物主要引起非少尿型急性肾衰竭，常伴有肾性失钾和失镁，可引起低钾血症和低镁血症。通常在用药数日即可有血肌酐增高，但大多数不严重，故可被忽略。个别也可呈重症少尿型急性肾衰竭，并需透析。

抗病毒药物阿昔洛韦在高浓度快速滴注或口服大剂量的失水患者，可因阿昔洛韦水溶性差，输罐液过少析出结晶，阻塞肾小管、肾小球，造成肾衰竭，肾功能不正常的患者和婴儿排泄功能低，需减少药量。阿昔洛韦可引起肾小管阻塞而引起急性肾衰竭。

非甾体抗炎药物导致的肾脏损害，由于这类药物抑制肾脏的环氧酶，从而使前列腺素合成障碍，遂引起多种肾损害。如肾小球滤过率下降、急性肾衰竭、钠潴留或尿潴留等。这类药物包括丙酸衍生物类（如布洛芬）、吲哚乙酸衍生物类（如吲哚美辛）、吡唑酮衍生物（如羟基保泰松）及水杨酸类（如阿司匹林）等几乎都能导致肾损伤。

血管收缩药物去甲肾上腺素、甲氧胺、苯肾上腺素等，因可产生肾血管痉挛而致急性肾衰竭、少尿或无尿。

顺铂主要于近端小管的S-3段上被浓缩，但远端小管集合管也可受到损伤，并呈剂量依赖性。顺铂在近端小管细胞聚集，导致线粒体损伤，抑制ATP酶的活性和溶质的转运，自由基介导的细胞膜损伤，可发生尿酶增高，失钾、失镁和肾小管坏死。顺铂引起的肾损害一般是可逆的，但大剂量或连续用药也可产生不可逆性肾小管坏死。顺铂持续缓慢滴注，并在输注前、后12h给予氯化钾的足量的生理盐水和呋塞米，使尿量保持不少于100ml/h，可降低顺铂所致肾小管坏死的发生率。

含有马兜铃酸的中药引致肾损害的主要特点是肾间质纤维化，从而可引起急、慢性肾小管间质性病变。可表现为急、慢性肾衰竭。慢性肾衰竭时可伴或不伴肾小管性酸中毒。在马兜铃酸引致的肾损害中以慢性肾衰竭最为多见，急性肾衰竭相对较少，而且部分急性肾衰竭可演变为慢性肾衰竭。

其他可引起肾损伤的药有：含汞制剂、白消安、利福平、糖皮质激素、促皮质激素、甲睾酮、苯丙酸诺龙、丙酸睾酮等。

（四）药源性血损害

可引起再生障碍性贫血的药物包括：氯霉素、保泰松、吲哚美辛、阿司匹林、对乙酰氨基酚、环磷酰胺、甲氨蝶呤、羟基脲、金诺芬、氯喹、甲氟喹、阿的平、苯妥英钠、甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶、卡比马唑等。

可引起溶血性贫血的药物有：苯妥英钠、氯丙嗪、吲哚美辛、保泰松、甲灭酸、氟灭酸、奎尼丁、甲基多巴、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、维生素K、异烟肼、利福平、对氨基水杨酸、氨苯砜、氯喹、阿的平、伯氨喹、磺胺类等。

可引起粒细胞减少症的药物有：氯霉素、锑制剂、磺胺类、复方阿司匹林、吲哚美辛、异烟肼、甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶、氯氮平等。

可引起血小板减少症的抗肿瘤药有：阿糖胞苷、环磷酰胺、白消安、甲氨蝶呤、巯嘌呤等。另外氢氯噻嗪类利尿药亦可引起血小板减少。有些药能引起血小板减少性紫癜，如利福平、阿苯达唑等。

（五）药源性神经损害

氯丙嗪及其衍生物的锥体外系反应发生率高。此外利血平、氟哌啶醇、五氟利多、甲基多巴、左旋多巴、碳酸锂、甲氧氯普胺和吡罗昔康等也可致锥体外系反应。

可引起癫痫发作的药物有：中枢神经兴奋药物中的哌醋甲酯、茶碱、咖啡因、安非他明、可卡因、麻黄碱等；几乎所有的抗精神病药包括佐替平、锂盐、氯氮平、吩噻嗪类、抗抑郁药氯丙米嗪及马普替林；抗心律失常药如利多卡因、美西律，抗菌药如异烟肼、两性霉素B等；抗疟药如氯喹、乙胺嘧啶、奎宁。此外抗组胺药、驱虫药、麻醉药、抗肿瘤药都可能引起癫痫发作。

可引起听神经障碍（主要为耳聋）的药物有：有氨基糖苷类、奎宁、氯喹、水杨酸类及依他尼酸等。

七、药源性疾病是药物警戒的重要内容

药物性疾病的发生率不断增加，对人民的健康带来了很大的危害。现在许多国家已将药源性疾病与其他主要疾病一样，提到了重要的议事日程上来，建立了相应法规和药物警戒管理机构，近年来，国内监督药源性疾病的专著和杂志不断涌现，反映了人们对药源性疾病和药物警戒的重视程度，研究药源性疾病是临床药学和药物警戒的重要内容之一，对于保证临床的安全用药和合理用药具有重要的理论意义和实际意义。

临床上的不合理用药包括药物滥用、选药不当和误用。药物警戒工作者应当教育医生，在选药前，首先应当全面考虑用药物治疗的利和弊，不应只看到药物治疗的有利一面，还应认真地考虑到病人的机体状态、年龄和性别，特别要全面分析病人的心血管功能、肝和肾脏功能以及神经系统功能状态等病理生理基础，还要充分了解所采用药物是否会造成心、肝、肾和神经系统等重要器官的不良反应。用药的目的必须是对病人的益多于害，如氯霉素治疗伤寒极其有效，尽管它可引起再生障碍性贫血，但发生率低，其危害性比伤寒本身为小，故可采用。

药物警戒工作者应当教育医生，在选药时还须考虑合并用药的问题，合并用药的原则是为了获得疗效的协同或对副反应的拮抗，不合理的用药往往增加多药并用所致新的药源性疾病。实践证明，疗效的协同作用多见于抗生素、抗癌药和抗高血压药等合并用药，在少数情况下，合并用药的目的是拮抗副反应的发生。此外，在选药时还有一个剂型选择的问题，特别是口服剂型一定要对被选择的药物的药代动力学和生物利用度有充分了解。如苯妥英钠用乳糖作赋形剂，若医生不了解不同剂型对药物药代动力学和生物利用度的影响，就容易发生苯妥英钠中毒。

八、药物警戒在药源性疾病防治中的作用

药物警戒是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。通过对安全风险信号的监测、分析、评估，采取风险控制和风险最小化措施，防控药源性疾病。

（一）药物警戒统计学信号检测在防控药源性疾病中的作用

药物警戒（PV）中信号检测的目的在于发现药物和突发事件之间的未知因果关系。统计方法用于检测信号和补充传统药物警戒方法。研究显示，统计信号检测（SSD）需要关于影响SSD质量和有效性的不同设置的决策。分析不同周期和反复讯号标准对信号检测质量及信号验证工作负荷的影响，测试将信号阔值转换为事件个数的影响。

使用阈值事件个数（N） ≥3、比例报告比值比≥2和Chi2≥4计算不成比例报告的信号（SDRs） 。使用不同周期（季度vs每月）、反复讯号标准和N≥3 vs N≥5，回顾地模拟循环SDR的计算和验证。

将周期从季度改为每月，工作负荷增加46.6% （0%信号损失） 。更具限制性的反复讯号标准减少36.3% （0%信号损失） ~74.1% （50%信号损失）的工作负荷。对于N≥3，最有效的每月SSD反复讯号标准减少36.3%的工作负荷，比SSD更早检测出全部真实信号。 N≥5，减少13.8%~21.4%的工作负荷（0%信号损失）。

在药物警戒活动实践中，信号检测和验证是循环的周期性工作。一些真实信号仅根据反复讯号得以发现。研究结果表明，反复讯号标准具有高信号检测质量和高效率。使用每月SSD，可以实现真实信号潜在的早期检测。

（二）数据挖掘在药物警戒中的应用

信号的产生和分析是药物警戒的关键环节。随着自发呈报系统数据库中数据的逐渐增加，现有的常规分析方法已不能满足药物警戒的要求。因此，数据挖掘技术对于药源性疾病信号的生成十分必要。用于药物警戒信号生成的数据挖掘有多种方法，但目前尚无金标准，需要结合具体数据及实际情况选择，当前普遍使用的数据挖掘方法是频数法和贝叶斯法。

通过数据挖掘所产生的信号，只能说明在数据间的关联性。至于药品与不良反应、药源性疾病之间是否存在因果关系，还需要药物警戒专家进行评估、判断。

（三）药源性疾病的诊断

药源性疾病与病理性疾病的临床表现基本一致，各系统器官都可受累，异常病理体征与受累器官损害程度一致，检查和判定指标相同，其中最多见的是过敏反应，药物过敏引发的各型皮疹、哮喘、休克等都与其他过敏性疾病体征一样。

药源性疾病发生于用药之后，因此用药时间与发病时间的关系对于诊断有重要意义。患者的病史和用药史、临床表现、病理学检查、生化检验等资料是诊断的依据。对疑为药源性疾病的病例要有详细的记录。在诊断中要考虑排除药物以外其他因素可能造成的假象。如有可能，还要设法从多种用药中找到导致药源性疾病的药物。可根据药物特殊的临床病理类型确定，如氯丙嗪引起的肝细胞胆管型肝病血清转氨酶值升高不明显，但碱性磷酸酶值明显升高，胆固醇也明显升高。也可采用“除激发”与“再激发”方法来确定，即停药可使疾病停止发展；再次用药又可使疾病再次发生。但再激发可能给病人带来危险，应慎用。

药源性疾病的机体易感因素主要有遗传、性别、年龄等，应注意排查。因此，在疾病诊疗中，除了病理性疾病的诊断，还须进行以下药源性疾病的诊断：

1、追溯用药史

医师除应认真仔细地询问病情外，还应仔细地了解患者的用药史，这是诊断药源性疾病不可或缺的环节和数据。

2、确定用药时间、用药剂量和临床症状发生的关系

药源性疾病出现的迟早因药而异，青霉素致过敏性休克在用药后几秒钟内出现。药源性肝炎大约在用药后一个月内出现。因而，可根据发病的时间迟早推断诱发药源性疾病的药物。一些药源性疾病的轻重随剂量变化，剂量加大时症状加重，剂量减少时症状减轻。因而，可根据症状随用药剂量增减而加重或减轻的规律判断致病药物。

3、询问用药过敏史和家族史

特异体质的患者，可能对多种药物发生不良反应，甚至家族成员也曾发生过同样反应。了解患者的用药过敏史和家族史对诊断药源性疾病有帮助。患者应主动告诉医生药物过敏情况及过敏史。

4、排除药物以外的因素

只有注意排除原发病、并发症、继发症、患者的营养状况以及环境因素的影响后，才能确诊药源性疾病。

5、致病药物的确定

应根据用药顺序确定最可疑的致病药物，然后有意识地停用最可疑药物或引起相互作用的药物。根据停药后的症状变化情况，对药源性疾病进行确诊。

6、必要的实验室检查

依据药源性疾病的临床特征，检查患者的嗜酸性粒细胞计数、皮试、致敏药的免疫学检查、监测血药浓度或ADR的激发试验等；根据病情检查患者受损器官系统及其受损程度，如体格检查、血液学和生化学检查、器官系统的功能检查、心电图、理化检查、影像学检查等。

7、流行病学的调查

有些药源性疾病只能通过流行病学调查方能确诊。如霍乱患者使用庆大霉素后出现急性肾衰竭，由于霍乱本身容易导致肾衰竭，所以难于确定肾衰竭是否和庆大霉素有关。流行病学调查显示，用过庆大霉素的患者肾衰竭的发病率是未用患者的5倍，从而确定了霍乱患者使用庆大霉素可导致急性肾衰竭。

（四）药源性疾病的处理原则

药源性疾病的处理原则是若怀疑出现的病征是由药物所引起、而又不能确定为某种药物时，如有可能，应首先是停止使用所有药物。这样做不但可能及时防止药物继续损害机体，而且有助于诊断。停药后，临床症状减轻或缓解常可提示疾病为药源性。此后根据病情采取治疗对策。由于药源性疾病多有自限性特点，停药后无需特殊处理，待药物自体内消除后，可以缓解，症状严重时须进行对症治疗，如致病药物很明确，可选用特异性拮抗剂。若是药物变态反应，应将致病药物告病人防止日后再度发生。

（五）药源性疾病的治疗原则

对于药源性疾病应以预防为主，最大限度地减少其发生率，

一旦确定药源性疾病，应及时处理，尽快停药，及早救治，及时采取加快药物排泄、减少药物吸收、使用拮抗性解毒药物及对症治疗药物等措施，使药源性疾病对患者的损害最小化，保证患者生命安全。

（六）药源性疾病的预防

对于一种疾病的治疗，可能有多种药物可供选择，如何选择合适的治疗药物，应从预防药源性疾病的角度出发，既要考虑治疗效果，又要保证患者用药安全，权衡获益/风险。合理用药是预防药源性疾病最有效的办法，药物警戒在预防药源性疾病中发挥重要作用。

1、高度重视药源性疾病的危害

药源性疾病给人民的健康带来了很大危害。要充分认识到，药物不单是治疗的一种手段，也是一种致病因素，如果对其致病作用认识不足，不加以科学管理，它将成为社会公害，应当将药物警戒、预防药源性疾病作为药品监督管理的一项重要工作。在疾病诊断过程中，要重视药源性疾病的评判，及时排除药物的危害；在用药过程中，要严密观察药物反应，及时采取有效措施处置药源性疾病，将药物安全风减少到最低限度。

2、提高临床安全用药管理水平。

3、加强药物安全性信息的收集和交流。

4、提高合理用药水平

滥用和误用药物是引起药源性疾病的主要原因，如果能合理用药，则大多数药源性疾病是可以避免的。如何做到合理用药，下列几点必须考虑。

（1）用药要有明确的指征，对症用药，切忌随意用药。选药不仅要对适应证，还要排除禁忌症。

（2）选用药物时要权衡利弊，尽量做到个体化给药，并要注意用法用量。

（3）用药品种要合理，应避免不必要的联合用药，还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物不良相互作用。要有目地联合用药，可用可不用的药物尽量不用，争取能用最少品种的药物达到治疗目的。

（4）联合用药时要排除药物之间相互作用可能引起的不良反应，合理配伍，避免不必要的联合用药。

（5）临床治疗使用一种药物有效的就不要联用多种药物，尤其是静脉输液加药时要注意，要坚持宁少勿多，宁精勿滥的合理用药原则。

（6）根据所选药物的药理作用特点，即药理药效学与药代动力学规律，制定合理的用药方案。

（7）应用新药须预先熟悉其药理药效学与药代动力学知识，切忌盲目使用。

（8）了解患者的过敏史和药物不良反应史，特别关注有过敏倾向和特异体质的患者。

（9）老年人病多，用药品种也多，应提醒老年患者可能出现的不良反应。

（10）婴幼儿，特别是新生儿，对药物的反应不同于成年人，其用药剂量应按照体重或体表面积计算，用药期间应严密观察。

（11）孕妇用药应特别谨慎，尤其是妊娠初期的3个月内应尽量避免使用药物，若用药不当，可能致胎儿畸形。

（12）肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良影响的药物外，还应适当减少用药剂量。

（13）应用对器官有损害的药物时，须按照规定进行相关器官的检查。

（14）使用毒性药物时，要注意患者的年龄、体质、病情及营养状况等，对孕妇、产妇、哺乳期妇女、老年人以及肝肾功能减退、特异性体质患者，要尽量选用高效、低毒的药物，对肝肾有损害的药物应当慎用，或选择能替代的药物。如果必须使用毒性较大的药物，应权衡利弊，并将用药期间可能发生的不良反应告知患者，在用药期间如果出现不良反应，患者应当及时告诉医生，以便及时处理。

（15）用药过程中，应注意观察药物不良反应的早期症状或迟发反应，以便及时停药和处理。

（16）加强药物警戒工作，加强临床药师对临床的药学服务。临床药师应深入临床一线，及时为临床医师、临床护理及患者提供正确的药学信息，协助制定合理的给药方案，实施全面药学监护。

5、加强药源性疾病监管

药源性疾病监管的主要目的是保证患者使用药物安全有效。药源性疾病的防控是药物警戒的一项重要工作。因此，必须尽快提高药物警戒管理能力和水平，加强新药临床研究和上市后药物警戒管理。

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