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铁死亡（Ferroptosis）是一种新近发现的由脂质过度氧化引起的程序性细胞死亡。其主要机制是在二价铁或酯氧合酶的作用下，通过催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡。研究发现铁死亡在多种癌症发生发展中均表现活跃，这为研发新的肿瘤治疗方法提供了思路，但铁死亡的具体调控机制目前尚不十分明确。

近期，德克萨斯大学安德森癌症中心的研究团队发现，线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）在抑制铁死亡（ferroptosis）中起着重要的作用。该研究在《Nature》杂志发表，题为：DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer。

已有研究发现谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是抑制铁死亡的关键靶点之一。科学家在研究GPX4活性的过程中发现一种线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）在铁死亡中发挥重要作用。在具有低GPX4表达的肿瘤细胞中，DHODH活性会明显降低，DHODH的失活会广泛诱导线粒体中脂质过氧化物的积累和铁死亡激活，抑制肿瘤生长。为进一步阐明DHODH在调节铁死亡中的作用，研究人员在多项临床试验中使用DHODH抑制剂进行测试，结果发现在低GPX4表达的肿瘤中，DHODH抑制剂可以有效地诱导铁死亡，并抑制肿瘤的生长。

这项研究确定了线粒体中DHODH介导的铁死亡抑制机制，并提出了在癌症治疗中针对铁死亡的治疗策略。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03539-7