软组织肿瘤是起源于间叶组织位于软组织内的肿瘤，主要是运动系统的软组织（如肌肉、韧带、骨膜、脂肪等）肿瘤，是除骨骼、淋巴造血组织和神经组织以外的所有非上皮性组织（包括纤维组织、脂肪组织、平滑肌组织、横纹肌组织、脉管组织以及各种实质脏器支持组织）的肿瘤。患者多以肿块、疼痛等为主要表现，全身症状少见。良性软组织肿瘤称为瘤，恶性者称为肉瘤。软组织肿瘤可发生在任何年龄的任何部位的软组织，但以青壮年多见，发生于躯干者最多。

良性软组织肿瘤一般无需治疗。治疗重点一般在软组织肉瘤，对于此类肿瘤，早期发现和早期治疗是治疗成败的关键，正确制定首次治疗方案是获得理想疗效的第一步。目前恶性肿瘤的治疗需要多学科的综合，治疗前根据临床表现和影像学资料正确判断病情，合理、有序地选择手术、放疗、化疗等各种手段，方能有效彻底根除原发肿瘤。

一、流行病学

软组织肿瘤无传染性，可广泛发生于各类人群，无特殊好发人群。良性软组织肿瘤的年发病率估计达到3000/100万，软组织肉瘤的年发病率约为30/100万。

二、临床表现

软组织肿瘤患者在几周或几个月的时间后才觉察到无痛性进行性增大的肿块，发热、体重下降及一般的不适等，全身性症状则少见。临床上较少发生但很重要的是低血糖症，常伴发于纤维肉瘤。

软组织肿瘤无论良性或恶性，持续生长均有可能造成疼痛，引起患者不适。恶性软组织肿瘤持续发展可引起病理性骨折等并发症，并可弥漫性生长，危及生命。

三、分类

软组织肿瘤是一组高度异质性的肿瘤，其种类繁杂、形态多样，诊断极富挑战性。软组织肿瘤亚型多样，目前约70多种分类，常见脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、上皮样肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、透明细胞肉瘤等。不同分类的软组织肿瘤，其预后、发生年龄、发生部位均有差异。如龙头性皮纤维肉瘤，清晰纤维瘤病等预后较好；隆突性皮肤纤维肉瘤预后相对较好；纤维瘤多好发于孕期妇女，以复发为主，但预后较好，如果发生在特殊部位，应采取手术结合放疗等治疗措施。

WHO软组织肿瘤分类（第5版，2020）：

（一）脂肪细胞肿瘤

1、良性

主要有脂肪瘤、肌内脂肪瘤（软骨样脂肪瘤、脂肪瘤病、弥漫性脂肪瘤病、多发对称性脂肪瘤病、盆腔脂肪瘤病、类固醇脂肪瘤病、艾滋病毒脂肪代谢障碍、神经脂肪瘤病）、脂肪母细胞瘤（局限性脂肪母细胞瘤、弥漫性脂肪母细胞瘤）、血管脂肪瘤（细胞性血管脂肪瘤）、肌脂肪瘤、软骨样脂肪瘤、梭形细胞脂肪瘤、非典型梭形细胞/多形性脂肪瘤、冬眠瘤。

2、中间性（局部侵袭性）

主要有非典型性脂肪瘤性肿瘤。

3、恶性

主要有脂肪肉瘤（高分化）、脂瘤样脂肪肉瘤、炎性脂肪肉瘤、硬化性脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤（上皮样脂肪肉瘤）、粘液样多形性脂肪肉瘤。

（二）成纤维细胞/肌成纤维细胞性肿瘤

1、良性

主要有结节性筋膜炎（血管内筋膜炎、颅筋膜炎）、增生性筋膜炎（增生性肌炎、骨化性肌炎和指趾纤维骨性假瘤、缺血性筋膜炎）、弹力纤维瘤、婴儿纤维性错构瘤（结肠纤维瘤病、幼年性玻璃样变纤维瘤病）包涵体纤维瘤病、腱鞘纤维瘤、增生性成纤维细胞瘤、肌成纤维细胞瘤、钙化性腱膜纤维瘤（EWSRI-SMAD3阳性纤维母细胞瘤，新出现）、血管肌成纤维细胞瘤、富细胞血管纤维瘤、血管纤维瘤NOS、项型纤维瘤、肢端纤维粘液瘤、Gardner纤维瘤。

2、中间性（局部侵袭性）

主要有孤立性纤维性肿瘤（良性）、掌/跖纤维瘤病、韧带样型纤维瘤病、腹外硬纤维瘤、腹部纤维瘤病、脂肪纤维瘤病、巨细胞成纤维细胞瘤。

3、中间性（偶有转移性）

主要有隆突性皮肤纤维肉瘤NOS、色素性隆突性皮肤纤维肉瘤、纤维肉瘤性隆突性皮肤纤维肉瘤（黏液性隆突性皮肤纤维肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤伴肌样分化、斑块样隆突性皮肤纤维肉瘤、孤立性纤维性肿瘤NOS（脂肪形成（脂肪瘤性）孤立性纤维性肿瘤、富巨细胞性孤立性纤维性肿瘤）、炎性肌成纤维细胞性肿瘤（上皮样炎性肌成纤维母细胞肉瘤）、肌纤维母细胞肉瘤、CD34阳性浅表成纤维细胞瘤、黏液炎性成纤维细胞肉瘤、婴儿纤维肉瘤。

4、恶性

主要有孤立性纤维性肿瘤（恶性）、纤维肉瘤NOS、黏液性纤维肉瘤（上皮样黏液性纤维肉瘤）、低度恶性纤维黏液样肉瘤、硬化性上皮样纤维肉瘤。

（三）所谓的纤维组织细胞性肿瘤

1、良性

主要有腱鞘巨细胞肿瘤NOS、腱鞘巨细胞肿瘤（弥漫型）、深部良性纤维组织细胞瘤。

2、中间性（偶有转移性）

主要有丛状纤维组织细胞瘤、软组织巨细胞瘤。

3、恶性

主要有恶性腱鞘巨细胞瘤。

（四）血管性肿瘤

1、良性

主要有血管瘤NOS、肌内血管瘤、动静脉血管瘤、静脉型血管瘤、上皮样血管瘤（细胞性上皮样血管瘤、非典型上皮样血管瘤）、淋巴管瘤NOS（淋巴管瘤病）、囊性淋巴管瘤、获得性簇状血管瘤。

2、中间性（局部侵袭性）

主要有卡波西型血管内皮瘤。

3、中间性（偶有转移性）

主要有网状血管内皮瘤、乳头状淋巴管内血管内皮瘤、混合性血管内皮瘤（神经内分泌性混合性血管内皮瘤）、卡波西肉瘤（经典型惰性卡波西肉瘤、非洲地方性卡波西肉瘤、艾滋病相关性卡波西肉瘤、迟发型卡波西肉瘤）、假性肌瘤（类上皮肉瘤样）血管内皮细胞瘤。

4、恶性

主要有上皮样血管内皮瘤NOS（上皮样血管内皮瘤伴WWTR1-CAMTA1融合、上皮样血管内皮瘤伴YAP1-TFE3融合）、血管肉瘤。

（五）周细胞性（血管周细胞性）肿瘤

1、良性和中间性

主要有血管球肿瘤NOS、血管球瘤、血管球肌瘤、血管球瘤病、恶性潜能不确定性血管球肿瘤、肌周细胞瘤、肌纤维瘤病、肌纤维瘤、婴儿性肌纤维瘤病、血管平滑肌瘤。

2、恶性

主要有恶性血管球瘤。

（六）骨骼肌肿瘤

1、良性

主要有横纹肌瘤NOS、胎儿型横纹肌瘤、成人型横纹肌瘤、生殖道型横纹肌瘤。

2、恶性

主要有胚胎性横纹肌肉瘤NOS、胚胎性横纹肌肉瘤（多形）腺泡状横纹肌肉瘤、多形性横纹肌肉瘤NOS、梭形细胞性横纹肌肉瘤（先天性梭形细胞横纹肌肉瘤伴VGLL2/NCOA2/CITED2重排、MYOD1-突变梭形细胞性/硬化性横纹肌肉瘤、骨内梭状细胞横纹肌肉瘤伴TFCP2/NCOA2重排、外胚层间叶瘤。

（七）胃肠道间质瘤

（八）软骨-骨性肿瘤

1、良性

主要有软骨瘤NOS（软骨母细胞瘤样软组织软骨瘤）。

2、恶性

主要有骨外骨肉瘤。

（九）周围神经鞘肿瘤

1、良性

主要有神经鞘瘤NOS、原始神经鞘瘤、细胞性神经鞘瘤、丛状神经鞘瘤（上皮样神经鞘瘤、微囊/网状神经鞘瘤）、神经纤维瘤NOS（原始神经纤维瘤、细胞性神经纤维瘤、非典型神经纤维瘤）、丛状神经纤维瘤、神经束膜瘤NOS（网状神经束膜瘤、硬化性神经束膜瘤、颗粒细胞瘤NOS、神经鞘黏液瘤、孤立性局限性神经瘤（丛状孤立性局限性神经瘤）、脑膜瘤NOS（良性蝾螈瘤/神经肌肉性胆管瘤）、混杂性神经鞘瘤（神经束膜瘤/神经鞘瘤（神经鞘瘤/神经纤维瘤、神经束膜瘤/神经纤维瘤。

2、恶性

主要有恶性周围神经鞘膜瘤NOS、上皮样恶性周围神经鞘膜瘤、黑色素性恶性周围神经鞘膜瘤、恶性颗粒细胞瘤、恶性神经鞘瘤。

（十）未确定分化的肿瘤

1、良性

主要有黏液瘤NOS（细胞性黏液瘤）、侵袭性血管黏液瘤、多形性透明变性血管扩张性肿瘤、磷酸盐尿性间叶性肿瘤NOS、良性血管周围上皮样肿瘤、血管平滑肌脂肪瘤。

2、中间性（局部侵袭性）

主要有含铁血黄素沉着性纤维脂肪瘤性肿瘤、上皮样血管平滑肌脂肪瘤。

3、中间性（偶有转移性）

主要有非典型纤维黄色瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤、骨化性纤维黏液样肿瘤、混合瘤NOS、恶性混合瘤NOS、肌上皮瘤NOS。

4、恶性

主要有恶性磷酸盐尿性间叶性肿瘤（NTRK重排的梭形细胞肿瘤，新出现）、滑膜肉瘤NOS、滑膜肉瘤（梭形细胞型）、滑膜肉瘤（双相型）、滑膜肉瘤（低分化型）、上皮样肉瘤（近端或大细胞型上皮样肉瘤、典型样上皮样肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、软组织透明细胞肉瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、增生性小圆细胞肿瘤、肾外横纹肌样瘤、恶性血管周围上皮样肿瘤、内膜肉瘤、骨化性纤维黏液样肿瘤（恶性）、肌上皮癌、未分化肉瘤、梭形细胞肉瘤（未分化）、多形性肉瘤（未分化）、圆形细胞肉瘤（未分化）。

四、软组织肿瘤的诊断

目前，软组织肿瘤分子病理的常规检测工具包括荧光原位杂交（FISH）技术、逆转录聚合酶链反成（RT-PCR）、PCR和Sanger测序法等。FISH操作简便，适用范围广，可以检测染色体片段缺失、扩增、易位等异常，但只是针对大片段改变，分辨率有限，无法确定融合伙伴基因。值得注意的是，同一染色体内易位会导致FISH假阴性的结果，如NTRK1易位大多数发生于同一染色体内，包括LMNA、TPM3、TPR，尤文样小圆形细胞肉瘤中BCOR-CCNB3也是臂内易位，这些类型在进行NTRKI、BCOR分离探针检测时红绿信号分开距离小或几乎不分开，有时会判读为假阴性结果。RT-PCR可以检测融合基因类型及融合位点，但其对样本质量要求较高，需要对已知位点设计引物，灵敏度不高。PCR和Sanger测序法通常用来检测基因突变情况。这些传统分子技术都是对已知基因异常进行检测，而且1次只能关注1个基因。

二代测序在检测未知突变、高通量多位点检测方面是更好的选择，能够弥补传统的分子检测手段的不足。目前在临床肿瘤研究领域主要应用的技术方案包括全基因组测序、全外显子测序、靶向测序和RNA测序。全基因组测序是对肿瘤基因组中的全部基因进行测序，可以同时检测外显子、内含子和调控序列，但其花费较高，且后期还有复杂的数据分析，因此限制了该技术在肿瘤诊断和分型中的应用。全外显子测序是对基因组中的所有外显子进行测序，避开庞大且分析解读困难的内含子和调控序列，减少了数据的复杂性。而靶向测序对一些选定基因的外显子进行测序，通常是对已知致病基因或感兴趣的基因进行测序，测序深度更高，数据更集中有效，变异检测更准确，是目前在肿瘤领域应用最广泛的二代测序方案。以上这3种二代测序手段都是以DNA测序为基础，主要用于检测肿瘤中的基因突变情况，但在检测融合基因方面RNA测序具有更明显的优势，可以检测出已知或未知的融合基因，灵敏度更高。RNA测序不仅可以检测融合基因，还能获得肿瘤的基因表达谱信息，后续还可进行差异表达分析以及功能注释、通路分析，这些发现都可能在未来提供更多的分子检测靶点。

越来越多的分子遗传学异常可以用相对简单经济的免疫组织化学的方法来替代应用，这也在一定程度上减少了在诊断实践中进行广泛的分子检测的需求，但是实际工作中也需谨慎使用。目前可以直接或间接检测肿瘤特异性分子遗传学异常的免疫组织化学检测主要有以下几种形式：检测融合基因相关的蛋白质产物（如未分化小圆形细胞肉瘤中的BCOR和CCNB3，血管肿瘤中的CAMTA1FOSB和TFE3）；与基因突变、缺失和扩增相关的蛋白质产物（如上皮样肉瘤及其相关性肿瘤中SMARCBI和SMARCA4的缺失表达，不典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤中MDM2和CDK4的过表达）；基因表达谱中过表达基因的蛋白质产物（如低级别纤维黏液肉瘤中的MUC4）；与表观遗传学事件相关的免疫组织化学检测（如恶性外周神经鞘瘤中H3K27me3的甲基化缺失）；

遗传性肿瘤易感综合征患者的胚系基因突变相关的免疫组织化学检测（如遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征中的FH缺陷）。

除了分子检测技术的革新,人工智能大数据的时代也已经到来，其相关技术已逐步渗透到医疗领域。人工智能在病理诊断方面的应用主要依靠图像的识别来实现自动化诊断，当前宫颈癌筛查是人工智能在病理诊断中应用最广泛的检测场景，而在组织病理领域现阶段研究的热门是乳腺癌和前列腺癌。但是基于图像识别的人工智能技术受到多种条件影响，如病理样本采集制片、图像数据处理以及图像主观判读。一旦条件稍有偏差，诊断结果或谬以千里。人工智能的应用不应只局限于形态学和数字切片，而应该进一步着眼于分子病理，如基因表达谱特征、表观遗传学信息等，从而减少人为因素的干扰。将组织病理和分子病理数据融合会成为未来人工智能病理的大趋势。

五、软组织肿瘤中的癌基因和抑癌基因

癌基因是指在自然或实验条件下具有诱导恶性转化的潜在活性基因。癌基因在细胞的生长和分化中起了重要的作用。癌基因的一部分属于生长因子受体类，另一些则为逆转录病毒基因。在正常情况下，癌基因的表达受到严格的程序控制，当细胞受到外界致病因素作用，处于静止状态的原癌基因被激话（如功能获得性突变），而发生突变、重排、扩增或其他异常，使基因的调控发生异常，使细胞产生癌蛋白或分泌过多的各型生长因子，使细胞正常的生物学性状发生改变，从而导致细胞恶变。

抑癌基因是存在于正常细胞内、对细胞具有负生长调节作用、能抑制细胞恶性生长的基因。在肿瘤情况下，致癌因子破坏了抑癌基因的正常结构，使其发生等位基因的突变（隐性突变），不能表达正常产物或在蛋白表达水平拮抗抑癌基因产物的活性，细胞生长负调节不能发挥正常的作用，导致细胞恶性生长。

在软组织肿瘤中常见的表达异常的癌基因或抑癌基因主要有

RAS基因家族、蛋白酪氨酸激酶、EWS基因和相关基因、PAX和FKHR基因、SYT基因和SSX基因、神经营养性酪氨酸激酶受体（NTRK）、ASPEL-TFE3基因、12q13-15基因、I型神经纤维瘤基因（NF1）、II型神经纤维瘤基因（NF2）、p53、MDM2、p16、RB1、CHK2、CDKN2A、WT1、SMARCB1、APC、β-catenin、TGF-β1等。

六、软组织肿瘤分子病理诊断指标

目前，临床病理较常用的软组织肿瘤分子诊断指标主要有EWSR1基因断裂、FOXO1基因断裂、SS18基因断裂、MDM2基因扩增、TFE3基因断裂、ALK基因断裂、ETV6基因断裂、FUS基因断裂、USP6基因断裂、SMARCB1纯合子缺失、c-Kit基因突变、PDGFRA基因突变、HMGA2基因断裂等。

软组织肿瘤具有高度异质性，且种类繁多、形态多样，存在临床病理特征相似但驱动基因不同、组织学起源相同但驱动基因不同、驱动基因相同但组织学起源和肿瘤类型不同、相似驱动基因的不同类型肿瘤具有共性等极其复杂的情况，使疾病的诊断和精准治疗极富挑战性。以上列举的部分软组织肿瘤目前常见的分子病理学异常，有些分子病理学指标检测是为病理诊断或分子分型提供依据，有些检测是为临床靶向治疗提供依据。需结合临床病史、病理组织学形态、免疫表型和分子检测指标等进行综合分析，准确进行病理诊断和分型，指导临床精准治疗。

七、融合基因在软组织肿瘤发生发展及表型分化方面的影响

在不断发现肿瘤分子遗传学特征的过程中，还需要解决一个关键问题，即新近发现的融合基因是否是肿瘤转化进展过程中起主要作用的驱动突变。除了重复发生的融合基因外，了解同一肿瘤中的其他突变是否可以解释致瘤特性也很重要。需要在体内和体外模型中进行仔细的功能性的实验评估，以证实其致瘤特性。软组织肿瘤中许多报道的融合基因确实被认为是致癌基因，并且大多数涉及转录因子或激酶类基因。A-B融合基因中一般B为转录因子或激酶类基因，发生融合以后保留了功能区域，在强力启动子的作用下导致高表达，并调控下游信号通路驱动肿瘤的形成。另一方面，有些伙伴基因A本身就是抑癌基因，如CIC基因在产生融合基因的过程中遭遇断裂破坏导致丧失其抑癌功能，从而也成为诱发肿瘤的潜在因素。伙伴基因A的不同也会导致同一种肿瘤产生多种表型差异，如炎性肌纤维母细胞性肿瘤中ALK具有多种伙伴基因，其中RANBP2-ALK型呈现特殊的上皮样亚型，所对应的ALK标记定位于细胞膜，这与大多数ALK定位于细胞质不同，而且此型临床进展快、预后不佳。TFE3基因融合肾细胞癌中不同的TFE3伙伴基因也会产生各自特征性的临床病理特征，并且已被多方归纳总结，病理医师甚至可以根据这些特征性的形态及免疫表型来判断基因亚型。骨外黏液样软骨肉瘤中TAF15-NR4A3型比EWSRI-NR4A3型更具侵袭性，并已在体外实验中得以验证。

八、具有激酶类融合基因的软组织肿瘤

目前，软组织肿瘤出现了越来越多激酶类基因异常相关的肿瘤，相应的可使用激酶抑制剂靶向疗法。目前发现的激酶类融合基因包括NTRK1-3、BRAF、RAF1、ALK、ROS1、RET基因，以及PDGFB/PDGFD、FN1-EGF1融合，也有基因突变、扩增等原因导致激酶的激活，如婴儿纤维性错构瘤EGFR第20号外显子突变等。而在激酶类基因异常相关的软组织肿瘤中，基因融合更多见。这一组肿瘤形态学谱系宽广、恶性程度不一，大多数具有S-100蛋白和CD34的共表达。这些激酶类融合基因与肿瘤不同组织学亚型和预后之间的相关性仍在探索，其特异性仍不确定。分子分型在这一类别的肿瘤中显得尤为重要，不仅可以作为梭形细胞肉瘤具有重叠形态和非特异性免疫表型的分子诊断证据，而且可以帮助筛选出具有靶向治疗潜能的患者。

1、脂肪纤维瘤病样神经肿瘤此类肿瘤是报道的新类型，好发于儿童和年轻人，发生于浅表部位，呈浸润性生长，有时类似于婴幼儿纤维肉瘤。免疫组织化学共表达S-100蛋白和CD34，不表达SOX10。目前所有报道的病例均没有出现转移和死亡。分子遗传学显示该肿瘤大部分存在LMNA/TPM3/TPR-NTRK1基因融合，少部分为激酶ALK和RET融合。恶性外周神经鞘膜瘤样梭形细胞肿瘤同样好发于儿童和年轻人，免疫组织化学共表达S-100蛋白和CD34，SOX10阴性。其发生部位包括软组织、骨和实质性脏器。肿瘤细胞为梭形细胞，可呈现不典型性，以及低到中度的核分裂指数，部分病例可以包含脂肪纤维瘤病样神经肿瘤形态。有限的病例报道显示少部分患者发生转移或死亡。分子遗传学显示该肿瘤大部分存在RAF1、BRAF、NTRK1/2重排。鉴于两者之间的高度相似性，以上2种类型更接近于同一个肿瘤谱系。

2、婴幼儿纤维肉瘤（中胚叶肾瘤）

此类肿瘤常发生于2岁以内,形态为单形性梭形细胞肉瘤，肿瘤细胞密集，常伴有血管外皮瘤样结构和淋巴细胞浸润。免疫组织化学共表达S-100蛋白和CD34。分子遗传学显示该肿瘤存在ETV6-NTRK3融合。患者预后相对较好，对高级别的患者使用NTRK抑制剂拉罗替尼，治疗反应性较好。

LMV-12（HE003）是南昌弘益药业有限公司自主研发的ATP竞争性多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，对c-Met、VEGFR1、VEGFR3、RET、Flt-3、PDGFR-α、PDGFR-β、Tie2、c-Kit、c-Sre有较强的酶活抑制作用，目前正正进行I期临床试验。

 

 

文献资料

1、Soft Tissue and Bone Tumours·WHO Classification of Tumours · 5th Edition World Heath Organization，2020

2、韩安家等，软组织肿瘤分子病理进展，临床与实验病理学杂志，2017，33（7）：709～714

3、王小桐等，新近认识的软组织肿瘤命名和分类的思考，中华病理学杂志，2021，50（5）：442～446

 

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