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炎症与肿瘤

发布时间:2021-10-30 17:17:05 | 来源:【药物研发团队 2021年10月30日】
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炎症是机体对于刺激的一种自我保护性防御反应,是一种基本的病理生理过程,是损伤和抗损伤的因素相互作用的过程,炎症具有双面性。短期的炎症有助于清除致炎物质,促进康复,而长期的炎症则会增加机体的消耗,导致组织器官的损伤。正常的免疫有助于维护身体的稳定,过激的炎症反应会导致患者出现明显不适,甚至加重组织器官的损伤。而过低的炎症会导致疾病的慢性化。

导致炎症的原因,既可以是感染性的因素,也可以是非感染性的因素。感染性因素包括各种病原体,如病源微生物、寄生虫等。非感染性因素包括免疫、肿瘤等。一般情况下,炎症是有益的,因为这是人体的一种防御性反应,但有的时候炎症是有害的,尤其是当炎症的程度比较严重、难以控制时,可以导致组织损伤。

机体受到内外源损伤或感染时,免疫系统激活并招募大量炎性细胞浸润,分泌多种细胞因子与细胞外基质一起构成新的环境,形成急性炎症,以抗感染或修复组织为首要目的,如果启动因素持续存在,炎症将进一步发展为以单核细胞浸润为主的慢性炎症。持续的炎性环境提供了大量改变细胞正常内环境稳定的活性氧簇、活性氮簇、细胞因子、趋化因子和生长因子的炎性介质,其引发的级联反应能够诱导细胞增殖,趋化炎性细胞进一步聚集,导致DNA氧化损伤。这些基因突变的增殖细胞在炎性微环境中继续失控性增殖,修复程序混乱,最终发生癌变。炎症与肿瘤的关系受到广泛关注。

一、炎症与肿瘤关系的发现

炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪。研究发现慢性炎症病灶常继发肿瘤发生,而肿瘤组织活检样本中存在炎症细胞。1800年,GALENUS率先提出炎症和肿瘤相关性的假设,认为肿瘤可以在炎症和损伤的组织中产生。1863年,VICRHOW证实了GALENUS的假设,并观察到肿瘤发展之前可以看到淋巴网状细胞的浸润。之后,他又提出慢性炎症会诱导肿瘤的发生这一假说,引起了肿瘤研究工作者的高度关注。

流行病学研究证实炎症与肿瘤的发生具有相关性,百分之二十五的肿瘤由炎症发展而来。实际上,无论炎症细胞和调节因子是否促进了肿瘤进展,它们都存在于大多数肿瘤的微环境中。随着研究的不断深入,越来越多的证据表明炎症与肿瘤之间存在着密不可分的关系,并且这种关系对肿瘤的预防及治疗都存在着一定的意义。

很多的基础、临床和流行病学的研究已经证实,炎症是一个明确可以导致肿瘤的危险因素。它可能更容易由感染性的媒介所导致,例如,感染了乳头瘤病毒的患者更容易患肛门及生殖器肿瘤,特别是宫颈癌。胃幽门螺杆菌的感染有增加胃癌风险的趋势。慢性乙肝及丙肝,或者肝寄生虫病可增加肝癌风险。自身免疫性疾病,例如自身免疫性肠病,与结肠癌的发病密切相关,又例如空中的刺激性物质,如石棉,PM2.5 等,可显著增加胸膜间皮瘤或者肺癌的风险。这些是典型的炎症导致癌症发病的例子。很显然病原学导致某种特定肿瘤发病的机制并不适用于所有其他癌种。然而,它们本质上的发病机制都是相同的,就是炎症的诱导和维持。

二、炎症相关性肿瘤

研究表明炎症与多种肿瘤的发生、发展相关。根据流行病学对癌症的统计分析发现,由炎症引起的肿瘤占15%左右,如空气中的石棉纤维、PM2.5会显著增加间皮瘤发生的风险,长期吸入硅粉尘、抽烟以及支气管哮喘引起的慢性炎症会诱发肺癌,由幽门螺杆菌引发的胃炎、十二指肠溃疡等与消化道腺癌的形成有关,乙型及丙型肝炎病毒诱发的慢性炎症与肝癌的发生有关等。随着癌症和肿瘤关系研究的进一步加深,与肿瘤相关的慢性炎症逐渐被发现。

三、炎症与肿瘤微环境

当机体受到损伤或病原体入侵时,免疫系统被激活并诱导产生大量的炎症细胞,分泌多种细胞因子(如趋化因子、黏附分子等),在局部形成引发肿瘤的微环境。正常情况下,在组织损伤造成的伤口中,组织再生时会促进细胞增殖,当再生完成时,细胞增殖减少,炎症减弱。当诱发炎症的因素持续存在时,炎症反应会发展为以单核细胞浸润为主的慢性炎症,炎症细胞通过分泌炎症因子、趋化因子、黏附分子等各种细胞因子与细胞外基质形成新的微环境。细胞会继续在这种肿瘤微环境中不断增殖,继而形成肿瘤相关性炎症;而肿瘤相关性炎症又能够反过来促进肿瘤细胞不断地更新与增殖,诱导肿瘤的发展及转移。肿瘤微环境中的炎症对肿瘤有多种促进作用,主要包括:促进肿瘤细胞的增殖及发展,促进新血管生成和新陈代谢、增加血管通透性,破坏适应性免疫反应,改变肿瘤对于激素和化学治疗药物的反应,诱导基质金属蛋白酶的产生从而促进肿瘤细胞的浸润、转移等。因此,炎症对肿瘤的生长及转移发挥着关键作用。

四、炎症与肿瘤的发生、发展

炎症与肿瘤的发生

研究表明,除肿瘤细胞之外约80%的肿瘤组织主要由基质细胞和炎症细胞所构成,因此这些细胞与肿瘤发生、发展之间的关系成为研究热点。研究发现,炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分,主要包括肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。其中,TAM是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群,约占炎症细胞总数的30%~50%,TAM在肿瘤的形成、发展以及转移中发挥着关键作用。曾经认为活化的巨噬细胞具有抗肿瘤作用,如抗原提呈细胞(APC)可以诱导产生抗肿瘤反应。而最新研究表明,TAM从表型和功能上都不同于机体其他组织中的巨噬细胞,TAM通过降低MHC II等蛋白的表达使机体免疫功能受到抑制,同时诱导促血管生成和肿瘤生长介质如血管内皮生长因子(VEGF)的表达。另外的研究发现TAM产生的表皮细胞生长因子(EGF)和集落刺激因子(CSF-1)与种瘤细胞表达的EGF受体、CSF-1受体共同促使恶性肿瘤的转移。

此外,肿瘤微环境中的炎症细胞会分泌产生多种细胞因子、趋化因子以及细胞毒介导物,如TNF-α、ROS、CSF-1、基质金属蛋白酶等。它们可以诱导早期细胞癌变,同时促进肿瘤细胞的浸润与转移。如炎症细胞产生的生长因子和细胞因子,它们能够激活下游不同的转录因子,如NF-κB、AP-1、STAT、SMAD等,并诱导抗凋亡基因的表达和激活细胞周期蛋白,从而促进肿瘤细胞的存活和增殖。而活化的炎症细胞会释放出大量活性氧(ROS)和活性氮(RNS),使机体产生氧化应激反应,导致增殖细胞发生DNA损伤。细胞中各类突变逐渐累积,从而导致癌基因激活及抑癌基因失活。慢性炎症的连续刺激还使机体产生免疫耐受,失去识别并清除突变细胞的功能。以上各种因素的累积最终导致肿瘤的发生。

炎症与肿瘤的生长

单个肿瘤细胞通过细胞增殖和抑制细胞凋亡两种机制形成多细胞的原发性肿瘤,而以上两种机制都能由炎症刺激诱导。炎症细胞分泌的生长因子与肿瘤细胞上的受体结合,上调抗凋亡基因的表达,从面促进肿瘤细胞生存和增殖。同时炎症反应中可以产生一些促进肿瘤发展的靶向化学因子和细胞因子,它们能够通过旁分格和自分泌的方式来发挥作用,以确保不断有炎症细胞被招募至肿瘤微环境中促进种瘤的发生及生长。

1971年,FOLKMAN首先提出了—肿瘤的生长及转移依赖于新血管的形成的假说。随着对肿瘤发病机制的不断研究,这一假说得到证实。肿瘤细胞诱导血管新生,新血管为肿癌的发生、发展提供必需的营养成分。肿瘤发展的早期或者晚期的炎症对肿瘤血管生成具有促进作用,使一些小体积且未活化的肿瘤得到更多的血液供应,继而进入下一个生长期。

目前已经发现了20多种促血管新生因子及其相关因子,其中VEGF是最重要的促肿瘤血管新生因子之一,也是研究得比较透彻的一种。当肿瘤生长至1mm³时,会大量分泌VEGF,诱使瘤体周围生长出非常多的肿瘤新生血管,促进肿瘤的发展,同时肿瘤血管的高通透性使肿瘤易于转移。另外,VEGF还可以通过抑制树突细胞来阻断B细胞和T细胞的抗原提呈,进而使肿瘤产生免疫逃逸,阻碍机体正常的免疫作用,使肿瘤细胞不能被完全清除而得以残存。此外,有研究证实肿瘤微环境中的IL-6、IL-8、EGF等炎性因子通过连续活化NF-κB和STAT3,促进肿瘤细胞中缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达,进而诱导VEGF的异常高表达和促进肿瘤细胞的血管新生,从而促进肿瘤的发展。

促肿瘤转录因子大多数通过多种效应物发挥作用,并被多种转录因子调控,它们在不同类型的细胞中有着不同的作用机制,如NF-κB和STAT3可以激活一些炎症靶基因(COX-2、iNOS等),促进抗凋亡蛋白(Bel-2和Bel-xL)、细胞周期相关蛋白(cyclin D1、D2和B等)的表达。它们也可以表现出另一种潜在的肿瘤诱导机制,能够干扰p53的合成,降低p53介导的基因监督力度,促进肿瘤的生长。

五、炎症与肿瘤的转移

肿瘤转移主要是指肿瘤细胞从原发部位,经淋巴管、血管或体腔等途径,到达其他部位继续生长。临床研究表明,良性肿瘤无转移,恶性肿瘤容易发生转移,而90%的癌症病人死于肿瘤转移。肿瘤转移是恶性肿瘤的生物学特性,是提高肿瘤治疗成效的重大障碍。

研究证实,肿瘤的转移需要肿瘤细胞、免疫细胞、炎症细胞以及间质成分之间相互作用来实现,是一个多步骤、复杂的、连续的主动过程:首先肿瘤细胞会侵入上皮内层/基底膜,到达输出性血管或者淋巴管;炎症细胞会产生一些介质提高肿瘤血管的通透性,加速肿瘤细胞侵入血液;接下来转移初始细胞将遍及整个循环系统中,形成转移灶;最后转移灶与炎症细胞及间质细胞相互作用,促进肿瘤细胞在转移位的生长。

肿瘤的转移与多种炎症相关蛋白(如蛋白水解酶)有关,且炎症细胞也会产生一些转录因子(NF-κB、STAT3等)以及相应的基因产物(IL-8、IL-1、细胞黏附分子、COX-2等)。肿瘤的转移需要多种具有调节上皮细胞-间质细胞转变功能的调控因子,如TGF-B、IL1-1和IL-6等炎症因子,它们能够通过激话NF-κB、STAT3诱导MMP的表达从而促进肿瘤细胞发生侵袭、转移。另外还有一种关键性调控因子Snail,它是上皮细胞中E-钙黏蛋白转录的抑制因子,可抑制细胞间连接,促使肿瘤细胞从原发肿部位转移至其他部位,并开始生长。炎症反应会激活各种朊酶类,它们通过降解细胞外基质从而使肿瘤细胞更易侵入并转移。

六、炎症与肿瘤的共有介质

肿瘤微环境主要是由多种不同蛋白质和细胞组成,其中某些细胞能够分泌出大量生长因子和细胞因子。其中,肿瘤坏死因子α(TNF-α)IL-6、IL-17、IL-12、IL-23、IL-10、转化生长因子-B(TGF-B)、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)等与癌症的发生、发展都有关联。

此外,恶性实体瘤的生长速度常倍超于它们的血液供应速度,使环境中没有足够的氧气和营养成分,从而加强促炎症介质的释放,如IL-1和高迁移率族蛋白B1,与此同时募集大量的炎症细胞,发生肿瘤相关性炎症。新募集的炎性细胞能促进新生血管生成,为残存的肿瘤细胞提供额外的生长因子,故许多实体瘤中几乎均可见到不同程度的炎性细胞浸,这也是肿瘤微环境的一个突出特点。

七、炎性细胞及炎性细胞因子与癌症

巨噬细胞

巨噬细胞是炎症与癌症发生发展的重要桥梁,对肿瘤具有“双刃剑”作用,它存在M1和M2两种极化状态,分别可抑制或促进肿瘤细胞生长。其中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)属于M2型巨噬细胞,是肿瘤微环境主要成分之一,在肿瘤的转移中起关键作用,为治疗肿瘤的潜在靶点。肿瘤转移是需要肿瘤细胞、免疫细胞、炎症细胞等成分相互作用来实现的,而TAMs被激活时可产生生长因子和血管生成因子以及可降解胞外基质的蛋白酶类,还能够刺激肿瘤细胞增殖和促进血管生成,并有利于肿瘤细胞的侵入和转移。可见,TAMs在复杂而连续的肿瘤转移过程中有着不可忽视的促进作用。

淋巴细胞

T细胞对肿瘤细胞具有潜在的杀伤能力,但一情况下肿瘤微环境中的T细胞作用的发挥会受到限制,主要原因是淋巴细胞能浸润肿瘤,对相关的适应性免疫反应有积极的作用,但其中也有一些抑制性T细胞,具有抑制细胞免疫和体液免疫的功能;肿瘤细胞能表达如程序性死亡受体-1(PD-1)免疫检查点分子,其重要功能之一就是对免疫功能有类似汽车的刹车作用,过度表达使免疫功能受到抑制;髓样细胞(巨噬细胞、中性粒细胞、骨髓来源的抑制性细胞)能表达程序性死亡受体-配体1(PD-L1)PD-1与PD-L1结合使T细胞静止,抑制免疫细胞对肿瘤的攻击。

白细胞介素

目前,关于白细胞介素的试验研究主要集中在IL-6,它有增强癌细胞侵袭和转移的作用。特别是乳腺癌,IL-6不仅与其发生的风险、预后有关,而且在控制乳腺癌细胞生长、迁移等方面有促进作用。此外,对IL-6及其家族细胞因子的深入研究,可为研发治疗癌症药物提供基础。

八、炎症诱导癌变的关键介质NF-κB

核转录因子-κB(NF-κB)广泛存在于体内且调节着超过100个与炎症及细胞凋亡有关的基因表达,其导致细胞恶性转化的早期证据来源于NF-κB家族v-rel基因的鉴定,它能激活血管内皮生长因子促进肿瘤血管生成,诱导抗凋亡基因的表达,防止肿瘤细胞凋亡,激活上皮细胞生长而促进肿瘤转移,并与肿瘤细胞耐药性的产生密切相关。

NF-κB通过促进各种炎症细胞因子(IL-6、IL-15、IL-17、I1-8、TNF-α、IL-22、TNF-α)表达,介导慢性炎症与癌症的形成(如结肠癌、前列腺癌、肝癌、淋巴癌等)。

ING4是一种新发现的肿瘤抑制剂,可影响细胞增殖和NF-κB的表达,抑制肿瘤血管生成、肿瘤细胞的侵袭和转移。它能负向调节乳腺癌患者的NF-κB,通过NF-κB/microRNA-155/FOXO3a途径抑制肝癌细胞活性。

九、炎症和癌症的调控分子microRNAs

微小RNA(microRNAs)被视为炎症和癌症的调控分子,因炎症刺激可诱导或抑制microRNAs表达,从而影响细胞增殖、DNA修复、DNA甲基化、细胞凋亡、肿瘤血管生成等病理生理过程。研究发现microRNA-34a分子与癌症干细胞异常分裂密切相关,

促炎症细胞因子IL-6能以STAT3 信号通路依赖性方式诱导microRNA-21的表达,以此促进细胞增殖和抑制细胞凋亡;相反,抑制microRNA-21的表达可抑制癌细胞增殖和侵袭。类似的是,在结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌肿瘤组织中microRNA-21的表达水平显著高于正常对照,其中肝癌表达水平增高5倍。相关研究表明,TNF-α、 IFN-β炎症介质可刺激microRNA-155的表达,而microRNA-155表达可诱导癌的发生。研究发现,炎症刺激可上调microRNA-155表达,促进乳腺细胞增殖和突变;microRNA-155过度表达和炎症环境均能下调WEE 1的表达。鉴于淋巴癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌等多种癌组织细胞均存在microRNA-155过度表达,炎症诱导的microRNA-155可能在癌症中扮演关键角色。可以预见, microRNAs可作为预后不良的非侵入性生物标志物,帮助改进对癌症的诊断和治疗监测。

十、“冷肿瘤”、“热肿瘤”与肿瘤的免疫治疗

很多研究提示抗肿瘤免疫能力仅仅在癌症最初始的阶段存在,并且只对一些特定的肿瘤起作用。有一些观点认为抗肿瘤免疫效应细胞可能可以作为致癌的刺激因子存在。在 20 世纪 70 年代,Prehn 假设免疫效应细胞可能有致癌作用,并且把这种现象命名为“肿瘤发生的免疫刺激理论”。目前已有充分的证据支持炎症的环境可能使导致各种癌症发生的重要危险因素。

人体免疫系统是一道坚固的防线,当人体发生肿瘤时,免疫T细胞可杀伤肿瘤细胞,而T细胞要杀伤肿瘤需要先被激活,再浸润到肿瘤中。激活过程包括肿瘤细胞释放的抗原物质被抗原识别细胞,如DC细胞等摄取,DC细胞释放干扰素等,启动和激活T细胞;浸润过程即为T细胞迁移到肿瘤部位,并浸润到肿瘤中,识别肿瘤并杀伤肿瘤细胞。

人体存在杀伤肿瘤的机制,肿瘤细胞则存在逃避肿瘤的方法:PD-1表达于T淋巴细胞,作用是抑制T淋巴细胞杀伤正常人体细胞;PD-L1是肿瘤细胞表达的配体蛋白,能够和T淋巴细胞的PD-1相结合,抑制T淋巴细胞的免疫识别功能。因此现在应用抗PD-1抗体或者抗PD-L1抗体阻断肿瘤细胞对T淋巴细胞的抑制。但是部分肿瘤病人,对PD-1抗体的反应性较差,PD-1抗体在这一类病人中难以发挥很好的治疗作用,什么原因导致这些抗体在这些病人中不能很好的发挥作用呢?

原来肿瘤也有“冷”“热”之分,“冷”肿瘤:也被称为免疫细胞抑制型肿瘤,其特点是肿瘤内部及周围T细胞浸润少。“热”肿瘤:也被称为免疫细胞浸润型肿瘤,其特点是:T细胞在肿瘤周围及内部大量浸润。这就解释了为什么抗PD-1抗体或者抗PD-L1抗体在部分肿瘤中的作用有限,原因是这类肿瘤属于“冷”肿瘤。

骨肉瘤等属于“冷”肿瘤的一种,通过人为给予免疫激活剂等方法,可将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤,增加肿瘤周围T细胞的浸润,可带来良好的治疗效果,其原因是T细胞本身可以杀伤肿瘤;T细胞能够提高PD-1抗体等药物的治疗效果,进一步提高T细胞杀伤肿瘤的作用。

综上所述炎症,特别是慢性炎症,是导致肿瘤发生和进展确切的因素之一,而这一般被称为是“炎症相关性肿瘤”。导致各种各样炎症相关性肿瘤的病原明显是不相关的,然而它们之间在病理特征上关键的共同特点是可以持续介导炎症:最初是由激活的巨噬细胞/淋巴细胞的浸润,然后是被由纤维细胞和血管生成相关细胞组成的间质激活。研究认为这些浸润的炎症细胞持续产生的ROS和NO 可能会损伤正常细胞。这可能会反过来导致代偿性的细胞增殖,之后导致 DNA 损伤/基因突变的积累,并有效地把内源性及外源性肿瘤因子带入正常生长的细胞当中。除此之外,也有研究发现炎症环境可以加速表观遗传学的改变,而这些改变可能导致炎症相关肿瘤的发生。所有这些伴随着炎症的事件对于致癌是十分重要的。在这种情况下,可以理解炎症的环境是癌症的生态圈。

然而,所有慢性炎症和免疫功能下调并不一定都能导致癌症,例如,一些慢性炎症和癌症风险并无相关性,而且有些甚至可以导致肿瘤的退化。如风湿热并没有发现与肿瘤存在相关性,即使患者风湿热炎症的区域也表现出肿瘤抑癌基因的突变,与那些慢性炎症反应所导致的消化道肿瘤一样。另外,研究发现寄生虫也可以减小炎症反应,而且现在它对于炎症性肠病的效果也在探索当中。我们可能可以通过对比这两种典型的炎症(有促进肿瘤作用和无作用的)来确定炎症导致癌症的本质。

在小鼠模型中,明胶海绵的植入诱发的炎症可以导致急性期的炎症,而这种炎症不会转变为慢性炎症。目前的研究表明,能导致癌症的炎症大多数都是慢性炎症,有些在急性期的炎症和慢性炎症之间也有一定的关联。一些技术目前可以使研究者专注于这些方面,例如血浆分离技术可以消除溃疡性白细胞和单核细胞的影响,特别是溃疡性结肠炎的患者。在荟萃分析当中,对于广泛的白细胞和单核细胞进行吸附治疗的患者可以有很高的比例达到临床缓解。是否在炎症的早期有些种类的炎症调节细胞可以维持和延长炎症反应,这个问题是非常值得研究的。我们并没有完整地阐释炎症的机制:慢性炎症是如何诱发、激活、维持和缓解的,慢性炎症是否是由之前发生的急性炎症迁延导致的,还是自主产生的等炎症的机制还有待于完整地阐释,如何鉴定诱导和维持可能与肿瘤发生有关的慢性炎症反应的关键调节因子,这些关键调节因子对急性炎症反应细胞的作用等都有待于进一步深入研究。

 

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