慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺，COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病，是肺癌发生的高危因素，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9%～10%。在我国，慢阻肺具有高患病率、高发病率、高致残率、高致死率、高经济负担和低知晓率的“五高一低”特点。

慢阻肺病因不明，活动后呼吸困难是其标志性症状，咳嗽和咳痰是其初始症状和主要伴随症状，尚无根治方法，药物治疗是主要手段，可以缓解慢阻肺患者的呼吸困难症状、提高活动耐力、减少急性发作次数和严重程度以改善健康状态。而吸入药物为慢阻肺治疗的首选。常用的吸入药物主要有支气管扩张剂(β2受体激动剂、胆碱能受体阻断剂)和吸入糖皮质激素两大类。

β2受体激动剂可激动分布在气道平滑肌上的β2受体产生支气管扩张作用，能迅速改善哮喘患者急性发作时的呼吸困难、咳嗽等症状。

胆碱能受体阻断剂可阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性，产生松弛支气管平滑肌作用，能迅速改善慢阻肺患者的呼吸困难症状，并减少痰液分泌。

吸入糖皮质激素可直接作用于呼吸道和肺部的组织，能迅速缓解支气管痉挛，改善哮喘、咳嗽等症状。有反复病情恶化史和严重气道阻塞，FEV1<50%预计值的慢阻肺患者可吸入糖皮质激素。

2002年，德国勃林格殷格翰公司自主研发的噻托溴铵粉吸入剂(商品名：“思力华”)正式上市，适用于慢阻肺的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防，改善慢阻肺患者的生活质量，能够减少慢阻肺的急性加重。思力华成为全球首个每天只需吸入给药一次，便可24小时有效缓解慢阻肺患者呼吸困难症状的吸入制剂，被誉为慢阻肺“黄金标准”治疗药物。

我们从2000年开始跟踪德国勃林格殷格翰公司噻托溴铵粉吸入剂研究进展，并对其相关专利进行分析评估，结果表明，无论是化合物、制剂，还是吸入给药装置，德国勃林格殷格翰公司都对噻托溴铵粉吸入剂进行了严密的专利保护，形成了坚固的技术壁垒，如果进行简单的仿制，将承担巨大的知识产权侵权风险。如果我们要立项研发，就必须规避其专利，走仿创结合的创新发展之路。但如何规避其专利，就是我们必须迈过的门槛，必须突破其技术和知识产权壁垒，否则只能放弃。

 

一、突破知识产权壁垒

要想研发噻托溴铵粉吸入剂，就必须突破其化合物、制剂、吸入给药装置专有技术形成的专利壁垒，而突破化合物的专利技术壁垒首当其冲。

(一)充分利用世贸组织规则，突破化合物专利壁垒

通过充分分析世贸组织(WTO)《与贸易有关的知识产权协议》(TRIPs协议)及德国勃林格殷格翰公司申请的噻托溴铵化合物专利，我们认为可以通过运用世贸组织规则来突破噻托溴铵化合物专利。

1985年，我国颁布了第一部专利法，但该专利法不包括药品专利，因此对境外1985年之前申请的药品专利不施行保护。

1993年，我国修订专利法，将药品专利纳入保护范围。根据TRIPs协议，我国对1985年至1993年之间境外申请的药品专利只保护其制备方法，而不保护其化合物，是所谓的“不完全保护”。但对1993年之后的药品专利，实施“完全保护”。这就意味着只要能开发出新的制备方法，就能突破1985年至1993年之间境外申请的药品专利化合物知识产权壁垒。

噻托溴铵是德国勃林格殷格翰公司于1993年申请的药品化合物专利，落在TRIPs协议内。因此，我们只要能开发出新的噻托溴铵合成路线，就能突破噻托溴铵化合物专利壁垒。

(二)突破制剂专利壁垒

德国勃林格殷格翰公司关于噻托溴铵粉吸入剂的制剂专利主要涉及噻托溴铵与载体组合物，其所述的载体包括乳糖、糖醇类、纤维素类。

美国吸入治疗公司关于噻托溴铵粉吸入剂的制剂专利涉及的载体是两个或两个以上氨基酸构成的肽。

因此，只要能在载体上取得突破，就能突破噻托溴铵粉吸入剂制剂专利壁垒。

(三)突破吸入给药装置专利壁垒

噻托溴铵粉吸入剂是胶囊型吸入粉雾剂，涉及的给药装置专利主要是口吸嘴、筛网、胶囊仓、刺囊刺针和刺囊按扭、空气动力学气道设计和外观设计，其中，胶囊仓、刺囊刺针和刺囊按扭、空气动力学气道设计是关键技术，只要有所改进，就能突破吸入给药装置专利壁垒。

 

二、立项研发，技术突破

通过以上分析，我们认为突破噻托溴铵粉吸入剂的专利壁垒具有可行性，可以采用仿创结合策略开发噻托溴铵吸入粉雾剂。于是在2001年立项，弘益研发团队开始进行技术攻关，取得一系列技术突破，共申请涉及噻托溴铵新合成工艺、噻托溴铵与新型载体组合物、噻托溴铵吸入粉雾剂、吸入给药装置、微量微粉胶囊填充装置等的专利23项，形成具有自主知识产权的噻托溴铵吸入粉雾剂，并将其命名为“弘明瑞”。

(一)新合成工艺

采用东莨菪碱经氢化还原反应制备的东莨菪醇与双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯经酯交换缩合反应生成的双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，再经甲基化溴化反应制得噻托溴铵粗品，精制粗品，制得噻托溴铵原料药的新合成工艺获得发明专利。

(二)新型吸入粉雾剂载体

以甘氨酸作为载体，采用微粉化活性成分与甘氨酸组合物制成的能使药物在肺部有效沉积的新型吸入粉雾剂及其处方和制备工艺以及采用该技术制备的噻托溴铵吸入粉雾剂获得发明专利。

(三)新型吸入粉雾剂给药装置

对给药装置的胶囊仓、刺囊刺针和刺囊按扭、空气动力学气道设计和外观设计进行改进后的新型吸入粉雾剂给药装置获得多项实用新型专利和外观设计专利。噻托溴铵吸入粉雾剂(弘明瑞)使用该新型吸入粉雾剂给药装置给药。

 

三、获批上市，破茧成蝶

临床研究结果表明，采用新合成工艺、新型载体、新型生产设施生产，使用新型吸入粉雾剂给药装置给药的弘明瑞治疗慢阻肺的疗效不劣于德国勃林格殷格翰公司生产的思力华，安全性与思力华相当。

2013年10月9日，弘明瑞获得国家药监局批准上市。2014年3月11日，南昌弘益药业的首条粉雾剂生产线和噻托溴铵原料药生产线通过药品GMP认证，取得《药品GMP证书》，弘明瑞正式上市销售，其安全性和有效性获得广大医务工作者和患者的广泛认同。

弘明瑞上市后，弘益研发团队仍在持续研究和完善相关技术，不断续写弘明瑞新的篇章。

 

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