2021年6月25日，国家知识产权局发布了《关于第二十二届中国专利奖授奖的决定》(国知发运字〔2021〕18号)，作为南昌弘益达立通颗粒知识产权的“一种治疗胃病的中药及其制备工艺”发明专利荣获第二十二届中国专利优秀奖。

这种在中医药理论指导下，针对临床需求未被满足的中医药优势病种的病理病机和主要症状(中医、西医)进行组方，并应用中西医结合的方法开展非临床和临床循证医学研究，用中西医结合的专业术语指导临床用药的达立通颗粒，堪称中成药治疗优势病种药物研发和临床应用的典范。回顾达立通颗粒从1998年选题立项，到组方和临床前及临床研究，以及上市后持续开展的质量控制和保证、扩大人群临床研究、作用机理研究，再到新近启动的整体质量评价研究，为构建中药国际注册技术指南和技术标准体系进行有益探索的壮举，在达立通颗粒20多年的发展历程中确实有许多可圈可点之处。

 

胃肠疾病  不容小觑

胃肠动力是指胃部和肠部肌肉的收缩蠕动力，包括胃部和肠部肌肉收缩的力量和频率。胃肠动力障碍不是一种病名，而是导致非溃疡性消化不良和非溃疡性慢性胃炎等功能性胃肠疾病的主要原因。造成胃肠动力障碍的因素包括精神情绪变化、胃分泌功能紊乱、肠道菌群紊乱、功能性消化不良、慢性胃炎等。当人的胃肠动力出现障碍时，会发生上腹胀满、腹痛、胃食管反流、易饱、饭后腹胀、嗳气、恶心、呕吐等消化不良症状。

早饱、腹胀、腹痛、胃食管反流等症状会影响患者正常进食，也会影响机体对正常营养物质的吸收。此外，胃排空减慢可导致食物在胃中滞留时间延长，胃酸分泌增加，进而造成黏膜损害，久而久之，容易产生胃炎。胃炎会进一步促使胃肠动力减缓，由此造成恶性循环，并可能演变成胃癌。

1964年，中枢与外周多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺首次作为止吐药在临床应用，商品名为“胃复安”、“灭吐灵”，是上个世纪70至80年代临床应用最广泛的止吐与促胃肠动力药物。这类药物是通过作用于化学感受器激发区而发挥止吐作用，但由于该类药物可引起精神和椎体外系不良反应，临床上逐渐被后来出现的其他药物所取代。1995年，由于甲氧氯普胺的严重不良反应，美国、英国、澳大利亚等许多国家限制其不得在20岁以下年龄人群使用，除非是防止化疗呕吐必需。

1978年，由杨森公司研发的促胃动力药多潘立酮片在瑞士和西德获准上市，是第一个外周多巴胺受体拮抗剂。1989年该药进入我国，商品名为“吗丁啉”，用于治疗消化不良、腹胀、嗳气、恶心、呕吐、腹部胀痛。1990年，西安杨森公司首先向我国引入“胃动力”概念，指出消化不良中有一半以上原因与胃动力缺乏或不协调有关。然而，该药虽然经过多次申报，但始终没有被美国FDA批准上市，理由是吗丁啉会导致心脏病甚至心源性猝死严重不良反应，使用吗丁啉治疗胃动力障碍所致疾病的风险远远大于获益。

1988年，由杨森公司研发的新一代促胃肠动力药西沙必利在瑞典上市，它是一种非选择性5-HT4受体激动剂，1994年进入我国，商品名为“普瑞博思”。1998年，西沙必利被发现可诱发致命性心脏QT间期延长和心动过速而撤出欧美市场。中国国家食品药品监督管理局对西沙必利作出限制性使用警告。

由此可见，西药在治疗胃肠动力障碍所致的非溃疡性消化不良和非溃疡性慢性胃炎等功能性胃肠疾病方面具有明显优势，但也有其致命弱点，即严重不良反应，使得临床缺乏治疗胃肠动力障碍所致功能性胃肠疾病药物的选择性，存在未被满足的临床需求。

 

潜心研究  扬我特色

在这种背景下，弘益人通过对中医药学和现代医药学的研究分析和比较，认为对于功能性胃肠疾病，西医药治疗手段有限，而中医药具有独特优势，可作为具有中医药特点的临床定位，并着眼于满足临床需求的中医药治疗优势病种，解决现代医药学手段不能解决的临床问题或联合现代医药学解决的复杂临床问题。弘益人通过进一步深入研究分析，认为虽然传统中医没有慢性胃炎、功能性消化不良等胃肠疾病的病名和概念，但可将其归于“痞满症”、“胃脘痛”范畴。于是，在1998年，针对胃肠动力障碍所致功能性胃肠疾病这一中医药治疗优势病种，为满足临床用药需求，弘益立项研发达立通颗粒。

在研究分析大量中医药典籍和现代研究文献资料的基础上，在中医药理论的指导下，弘益人开始了达立通颗粒处方和工艺研究，以吗丁啉、西沙必利为对照的非临床研究，采用中西医结合评价指标观察达立通颗粒用于胃肠动力障碍所致功能性胃肠疾病的药效和安全性，为确定达立通颗粒处方组成、制备工艺和临床定位提供了科学依据。

药效学研究结果表明，达立通颗粒能显著提高大鼠离体回肠平滑肌、家兔离体回肠平滑肌及兔在体肠肌的收缩幅度和收缩频率，明显提高大鼠离体胃底条的收缩幅度和收缩频率，促进正常大鼠的胃酸、胃蛋白酶分泌，促进小鼠的胃排空及小肠推进运动，增加阿托品所致便秘小鼠的排便次数和排便量。可减少小鼠腹腔注射醋酸所致的扭体反应次数，降低小鼠棉球肉芽肿的湿重和干重； 对洋地黄酊所致家鸽的呕吐反应有抑制作用。

2001年，为了保护达立通颗粒的知识产权，弘益申请了“一种治疗胃病的中药及其制备工艺”发明专利，同年，达立通颗粒进入临床试验阶段，开启了其用于治疗胃肠动力障碍所致功能性消化不良(痞满症)安全性和有效性的随机、双盲、双模拟、西沙必利平行对照、以中西医结合评价指标为终点的多中心循证医学验证研究。结果表明，以柴胡、枳实为君药，木香、陈皮、清半夏为臣药，蒲公英、焦山楂、焦槟榔、鸡矢藤、党参、延胡索、六神曲(炒)为佐药十二味中药材经水提醇沉提取有效成分和除杂、倍他环糊精包合挥发油、喷雾干燥制粒制成的无蔗糖型达立通颗粒，具有清热解郁、和胃降逆、通利消滞的作用，用于肝胃郁热所致痞满证，症见胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹疼痛、口干口苦；运动障碍型功能性消化不良见上述症状者的疗效与西沙必利相当，改善痞满症中医证候的疗效优于西沙必利，而且起效更快，安全性更好，未见明显不良反应。

2005年，达立通颗粒获批生产。上市之后，弘益开展了超过5万例以莫沙必利为对照的大规模开放标签真实世界循证医学研究，进一步验证在临床广泛应用的情况下，在真实世界的扩大人群中，达立通颗粒用于治疗胃肠动力障碍所致胃肠疾病的安全性和有效性。结果表明，与莫沙必利比较，达立通颗粒改善胃肠动力障碍所致胃肠疾病相关症状的疗效与莫沙必利相当，改善痞满症中医证候的疗效优于莫沙必利，而且起效更快，安全性更好，未见明显不良反应。

 

二十余载  初心不忘

为了确保达立通颗粒质量，南昌弘益从源头开始抓起，开展了中药材产地质量控制、中药提取及制剂生产过程自动化控制研究和中药材、中间品(浸膏)、成品指纹图谱研究，稳定了达立通颗粒中药材产地和质量，建立了达立通颗粒生产全过程自动化控制体系和达立通颗粒中药材、中间品(浸膏)、成品标准指纹图谱。

为了探索达立通颗粒药效和临床疗效的作用机制，在达立通颗粒上市后，弘益人开展了其作用机理和网络药理学研究。结果表明，达立通颗粒可增加大鼠胃底、胃窦的收缩活动，降低幽门环行肌的运动指数，具有促进大鼠胃排空的作用；达立通颗粒对大鼠离体小肠肌条和离体结肠肌条自发收缩的作用可能部分经由肾上腺素能α受体介导，而与N受体、β受体、前列腺素或一氧化氮合成途径无关；达立通颗粒促进小鼠推进运动的效应可能与组胺H1受体有关；达立通颗粒促进与协调兔离体肠平滑肌运动的效应可能是通过选择性阻断肠平滑肌M受体所介导；达立通颗粒中可能有抗µ型受体的物质存在并通过5-羟色胺系统发挥促进胃肠动力的作用；达立通颗粒为非竞争性钙离子拮抗剂，通过对依赖性钙离子通道和操纵性钙离子通道的作用而促进小鼠离体小肠平滑肌收缩运动；达立通颗粒增强犬小肠电活动的作用途径可能与M受体有关，通过此途径达立通颗粒使犬小肠平滑肌钙离子发生变化而诱发Ⅱ相提前出现，并延长其时程，使周期和I期时程缩短，从而促进犬小肠平滑肌运动；达立通颗粒能提高绵羊小肠峰电活动、Ⅱ相慢波负载峰电比率、Ⅲ相发生率和峰电强度，增强平滑肌的收缩强度，缩短MMC Ⅱ相的时程，促进小肠的消化和吸收能力；达立通颗粒促进胃肠运动的作用可能是通过刺激迷走神经胆碱能通路促进胃动素释放这一机制而实现的；达立通颗粒对功能性消化不良大鼠具有明显促进胃排空作用的机制与促进胃动素释放及减少胃液素分泌有关，与胃窦肌间神经丛SP及VIP也有一定关系。

运用网络药理学和分子对接技术研究达立通颗粒对功能性消化不良的作用机制。结果，筛选得到达立通颗粒活性化学成分71个。在133个与功能性消化不良有关的潜在靶基因中，黄酮类活性成分作用靶点占绝大部分，如山柰酚、橙皮素等，其次是生物碱类和有机酸类。黄酮类化合物对于功能性消化不良患者有良好的治疗效果。有研究表明，橙皮素可改善胃肠屏障，减少胃肠炎症，调节胃肠蠕动，改善恶心呕吐等。经体外实验证明，山柰酚对胃起保护作用，可抑制各种组织和细胞中促炎细胞因子的表达，在幽门螺旋杆菌引起的胃肠炎症中，山柰酚通过抑制上调炎症因子达到抗炎作用。该研究结果提示，达立通颗粒活性成分作用于PIK3CA、AKT1、STAT3、MAPK1等相关靶点，通过PI3K/AKT通路、MAPK通路、JAK-STAT通路等多个通路，调节炎症因子水平、胃肠动力、抑郁情绪等作用治疗功能性消化不良。揭示了达立通颗粒治疗功能性消化不良的复杂分子网络关系，从理论层面分析了达立通颗粒治疗功能性消化不良的作用机制，体现了达立通颗粒多成分、多靶点、多通路协同治疗功能性消化不良的特点，为探索中医药治疗功能性消化不良的作用机制提供科学依据。

正是由于达立通颗粒显著的疗效和良好的安全性以及弘益人坚持不懈的努力，达立通颗粒连续获得《功能性消化不良中医诊疗专家共识意见》《胃脘痛中医诊疗专家共识意见》《慢性胃炎中医诊疗专家共识意见》《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见》《功能性消化不良中西医结合诊疗共识意见》《胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见》《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见》《西医合理使用中成药治疗功能性消化不良临床指南》推荐，获批转换为非处方药，被评为国家重点新产品，纳入2015年版、2020年版《中华人民共和国药典》和2017年版、2020年版国家医保药品目录。

 

与时俱进  追求卓越

2020年12月，我国首批发布的中成药治疗优势病种临床应用指南推荐达立通颗粒用于治疗慢性胃炎。2021年5月，南昌弘益与王广基院士团队合作开展的达立通颗粒整体质量评价研究项目在南京正式启动，将通过研究达立通颗粒的体外指纹图谱、体内血清指纹图谱、药代动力学与PK标志物、入血成分、药物成分吸收与生物利用度、主要药效团物质与主要药效成分、体内药效标志物、PK-PD标志物与PK-PD模型，探索达立通颗粒主要药效团物质和药效生物标志物，并以达立通颗粒主要药效团物质和药效生物标志物为质控指标，建立达立通颗粒主要药效团物质检测标准和达立通颗粒生物活性检定标准，为达立通颗粒的整体质量控制提供科学依据。与此同时，还将探索达立通颗粒对脑肠菌轴的作用，包括对肠道内源性分子、肠内分泌细胞受体、肠道菌群和活性分子、中枢神经系统神经递质和内源性分子的影响，进一步深入研究达立通颗粒用于治疗胃肠动力障碍所致胃肠疾病的作用机制。并以此为基础，进一步采用真实世界研究方法，通过循证医学临床研究，验证达立通颗粒的主要药效团物质和药效生物标志物及其作用机理。

以构建达立通颗粒整体质量评价体系为契机，弘益人将积极推动中药国际注册技术指南和技术标准体系的建立，为中医药传承创新发展继续做出新的贡献。弘益人正在续写达立通颗粒的新篇章。

 

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