神经内分泌肿瘤是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞、能够产生生物活性胺和（或）多肽激素的异质性肿瘤，是机体内具有神经内分泌表型，可以产生多种激素的一大类细胞。神经内分泌肿瘤可发生于全身多种器官和组织，既有表现为惰性、缓慢生长的良性肿瘤，也有低度恶性的肿瘤，也有高转移性、显著恶性的肿瘤，是一大类肿瘤的统称。

一、流行病学

神经内分泌细胞遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3左右。欧美人群的神经内分泌肿瘤的发病率大在2.5～5人/10万人，在过去30年内发病率增加了5倍，相比其他肿瘤，神经内分泌肿瘤发病率的增加更加迅速。

神经内分泌肿瘤是一类少见疾病，但其发病率正逐渐增高。近年来，由于临床诊断水平的提升及影像学检查的发展，其检出率亦不断上升。

美国流行病学研究显示其发病率在过去30年间不断上升，从1.09/10万人（1973年）增加到6.98/10万人（2012年），女性的发病率稍高。

我国消化系统神经内分泌肿瘤患者最常见的原发部位为胰腺，其次为直肠和胃，小肠神经内分泌肿瘤相对欧美白人少见。

二、分类

（一）根据胚胎起源部位分类

1、前肠肿瘤：发生于呼吸道、胸腺、甲状腺、甲状旁腺、口咽至十二指肠乳头前之间的消化管（食管、胃、十二指肠起始部）和胰腺、肝胆。

2、中肠肿瘤：发生于十二指肠乳头后（十二指肠大部、小肠、阑尾、盲肠）直到横结肠右2/3之间消化管。

3、后肠肿瘤：发生于横结肠左1/3至肛管上段的消化管及膀胱、尿道。

（二）根据是否分泌过量激素分类

是否分泌过量激素及患者是否表现激素相关临床症状可将神经内分泌肿瘤分为功能性神经内分泌肿瘤和非功能性神经内分泌肿瘤。其中，以功能性神经内分泌肿瘤多见。常见的有胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤，较少见的有血管活性肠肽瘤、胰多肽瘤、生长抑素瘤、异位促肾上腺皮质激素瘤等。

（三）根据分化程度分类

将分化程度高的命名为神经内分泌瘤（NET），将分化程度较差的命名为神经内分泌癌（NEC）。

（四）根据发生的部位分类

根据发生部位，将神经内分泌肿瘤分为胰和胃肠来源神经内分泌肿瘤、肺神经内分泌肿瘤、垂体神经内分泌肿瘤、头颈部（包括甲状腺及甲状旁腺）神经内分泌肿瘤、乳腺神经内分泌肿瘤、泌尿生殖系统神经内分泌肿瘤、肾上腺和副神经节神经内分泌肿瘤、皮肤神经内分泌肿瘤。

三、良性与恶性的区分

神经内分泌肿瘤是一大类肿瘤的统称，既有表现为惰性、缓慢生长的良性肿瘤，也有低度恶性的肿瘤，也有高转移性、显著恶性的肿瘤，要确定神经内分泌肿瘤的良恶性，需要行病理学检查，观测肿瘤细胞的分化程度、Ki-67的数值及有丝分裂计数来综合判断。

一般而言，分级为G1、G2的肿瘤恶性程度较低，G3的恶性程度较高，分类为神经内分泌癌是恶性程度很高的恶性肿瘤。

四、遗传性

某些特殊的神经内分泌肿瘤具有遗传性，如多发性内分泌肿瘤综合征是有家族遗传倾向的肿瘤性疾病，但是大多数神经内分泌肿瘤的病因暂不明确，大部分不是染色体遗传病。

五、病因

神经内分泌肿瘤分类繁杂，种类多样，病因暂不明确。某些神经内分泌肿瘤可能与遗传因素有关，如多发性内分泌肿瘤综合征（MEN，又称多发性内分泌腺瘤病）、家族性内分泌腺瘤病与遗传因素相关，但大多数神经内分泌肿瘤的病因暂不清楚。

大部分神经内分泌肿瘤为散发，其确切病因目前尚不清楚。但有一小部分神经内分泌肿瘤的发生与遗传因素有关，涉及一些基因的缺失与突变，例如多发性内分泌腺瘤（MEN）、林道综合征等。

六、临床表现

神经内分泌肿瘤的症状复杂多样，常不典型。患者主要表现为压迫症状、神经内分泌症状和转移引起症状。症状轻时无明显症状，重时可出现代谢紊乱，甚至危及生命。

（一）典型症状

神经内分泌肿瘤的典型症状可分为压迫症状、神经内分泌症状和转移引起症状三大类。

1、压迫症状

此症状主要由于肿瘤生长较大引起周边脏器功能障碍所致。

（1）局部肿块：肿瘤生长较大可在原发灶或转移灶触及肿块。

（2）非特异性消化道症状（消化道肿瘤）：腹痛、恶心、呕吐、黄疽、肠梗阻、消化道出血等。

（3）非特异性呼吸系统症状（呼吸道肿瘤）：咳嗽、咳痰、吞咽困难（压迫食道）气促、呼吸困难（压迫支气管）等。

（4）非特异性泌尿道症状：排尿困难、无痛性肉眼尿血等。

（5）垂体压迫症状：表现为头痛、视物模糊、视野缺损、失明等。

2、神经内分泌症状

此症状主要由分泌过量激素的功能性神经内分泌肿瘤引起，其症状非常复杂。

（1）卓-艾综合征

卓-艾综合征是以高胃泌素血症、高胃酸分泌症和难治性消化性溃疡等为特点的临床综合征。主要表现为顽固性消化性溃疡及慢性腹泻，少数患者还伴有高钙血症及高泌乳素血症。

（2）惠普尔（Wipple）三联征

Wipple 三联征表现为自发性周期性发作低血糖症状、昏迷及其精神神经症状，每天空腹或劳动后发作；发作时血糖低于2.8mmol/L；口服或静脉注射葡萄糖后，症状可立即消失。

（3）库欣综合征

库欣综合征主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。

（4）肌无力综合征

肌无力综合征的特征是肢体近端肌群无力和易疲劳，患肌短暂用力收缩后肌力反而增强，持续收缩后呈病态疲劳。

（5）抗利尿激素分泌异常综合征

因抗利尿激素或类似抗利尿激素样物质分泌过多使得水的排泄发生障碍所致，改变以低钠血症为突出表现，可表现为全身浮肿、脑水肿、昏迷甚至死亡。

（6）醛固酮增多症

醛固酮增多症主要表现为高血压伴低血钾，并早期有心肌肥厚、心力衰竭、肾功能受损等表现。

3、转移症状

恶性程度较高的可转移到全身多个部位，因转移部位不同表现的症状也不相同。

（1）脑转移：头晕头痛、呕心呕吐、癫痫、肢体运动障碍等。

（2）肝转移：黄疸、腹水、全身瘀点、瘀斑等。

（3）肺转移：咳嗽、咳痰、气促、呼吸困难等。

（4）骨转移：骨转移部位疼痛、病理性骨折等。

（二）部分类型肿瘤典型症状

部分神经内分泌肿瘤有较典型的临床症状：

1、胰高血糖素瘤：患者可能出现游走性坏死性红斑、糖耐量受损、体重下降等。

2、生长抑素瘤：患者可能出现糖尿病和/或低血糖、胆石症、脂肪性腹泻等。

3、血管活性肠肽瘤：患者可能出现严重水样腹泻、脱水、低钾血症、胃酸缺乏或胃酸过少。

4、Ⅰ型胃神经内分泌瘤：表现为自身免疫性萎缩性胃炎，胃酸缺乏、缺铁性或巨幼红细胞性贫血，胃镜下可见黏膜下多发息肉或黏膜肿物。

5、Ⅱ型胃神经内分泌瘤：表现为胃底体黏膜广泛肥厚、水肿、溃疡及糜烂，多发性消化道溃疡。

（三）其他症状

除典型的综合征及临床表现外，神经内分泌肿瘤还可伴有各个系统不同程度不典型的症状。

1、神经系统病变

小脑皮质变性、周围神经病（感觉或运动）、肌无力等神经系统病变，肿瘤经治疗后消失或缓解时，其肌无力症状也随之缓解。

2、黑棘皮病

黑棘皮病其主要表现为腋窝或肢体的曲面皮肤增厚及色索沉着，手掌、足底亦可受累，有时口腔黏膜亦有上述改变。

3、皮肌炎

皮肌炎常与恶性肿瘤伴发，主要表现为肢体近端肌无力，骨盆带肌肉较肩即带更严重，面部常有蝶形对称皮肤红斑。

4、骨关节增生

骨关节增生较常见的为杵状指、骨关节增生及长骨骨膜炎。

5、弥散性血管内凝血

弥散性血管内凝血（DIC）患者常发生皮下瘀斑，紫癜、血肿、血尿亦常见。

6、皮肤色素沉着

皮肤色素沉着主要表现为身体暴露部位、乳头、颊黏膜、外阴等部位有皮肤色素沉着。

7、性激素分泌异常

异位分泌性激素的肿瘤可导致男性乳房发育、性功能障碍，女性月经紊乱、闭经溢乳、不孕、体毛旺盛等。

8、生长激素分泌异常

儿童及青少年表现为生长过快或巨人症。成年人表现为肢端肥大症，可出现颅骨增厚、头颅及面容宽大、颧骨高、下颌突出、牙齿稀疏和咬合不良、手脚粗大、驼背、皮肤粗糙、毛发增多、色素沉着、鼻唇和舌肥大、声带肥厚和音调低粗等表现。

9、促甲状腺激素分泌异常

促甲状腺激素分泌异常表现为甲状腺功能亢进的表现，如体重减轻、心率过快或心率不齐、易怒、消瘦等。

 

七、检查

（一）医生查体

由于神经内分泌肿瘤常常会引起多个系统的症状，医生会进行全身细致的查体，包括：全身浅表淋巴结的触诊、体表包块的触诊、心脏、肺及腹部的体格检查及脊柱、四肢、神经系统的体格检查。

（二）实验室检查

1、血常规

部分神经内分泌肿瘤患者，尤其是胃肠道神经内分泌肿瘤患者会有贫血，可以表现为缺铁性贫血或巨幼红细胞性贫血。

2、特异性血液检查项目-肿瘤标志物检查

（1）嗜铬素A（CgA）

CgA存在于大部分神经内分泌肿瘤的大分泌颗粒基质当中，是目前公认最有价值的神经内分泌肿瘤的“通用”肿瘤标志物，CgA与肿瘤负荷、复发转移以及预后相关。若患者合并自身免疫病、肾功能不全、心力衰竭或应用质子泵抑制剂（PPI），CgA可能假阳性升高。

通过检测血清或血浆嗜铬素A水平可以提示患者是否罹患神经内分泌肿瘤，或者跟踪患者的治疗反应，甚至评估患者的预后。血清或血浆嗜铬素A检测的诊断敏感性和特异性在60%～95%之间。除了嗜铬素A这种通用肿瘤标志物，功能性神经内分泌肿瘤还可以通过检测其分泌的特殊激素来提示诊断，例如胃泌素瘤可以检测血清胃泌素水平，胰岛素瘤可以检测血清胰岛素水平。

（2）嗜铬素B（CgB）

CgB主要由直肠神经内分泌肿瘤细胞分泌，用于预测直肠神经内分泌肿瘤诊断。

（3）神经元特异性烯醇化酶（NSE）

NSE也是神经内分泌肿瘤当中有较广泛的存在，尤其在分化较差的神经内分泌癌中较为显著，对肿瘤病情监测、疗效评估有一定作用。

（4）其他

功能性神经内分泌肿瘤可分泌特定功能性激素，如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、血管活性肽（VIP）、生长抑素等。临床中，怀疑功能性神经内分泌肿瘤，可通过检测相应功能性激素协助诊断。

3、特异性尿液检查项目

5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）：5-羟色胺在单胺氧化酶作用下产生的代谢产物，通过尿液排出。合并类癌综合征的神经内分泌肿瘤释放大量5-羟色胺，进一步代谢生成5-HIAA。24小时尿液中5-HIAA测定是诊断类癌综合征的重要依据。

（三）影像学检查

各种影像学检查，包括内镜、超声内镜、超声、CT、PET-CT、MRI、生长抑素受体显像（SRS）等是对神经内分泌肿瘤进行定位诊断的重要手段。

1、CT/MRI

CT/MRI能检出肿块的大小、与周围血管、器官的关系，有无淋巴结的转移，对于评估患者病情早晚和是否能行手术治疗有重要意义。

2、18F-氟代脱氧葡萄糖（FDG）PET-CT

18F-FDG PET-CT可反映葡萄糖代谢状况的图像，对于糖代谢水平较低的高分化神经内分泌瘤敏感性低，但对于分化差、侵袭性强的神经内分泌癌的诊断灵敏度较高。

3、生长抑素受体显像（SRS）

生长抑素受体（SSTR）广泛表达于神经内分泌细胞表面，已经发现人类有5种生长抑素受体亚型（SSTR1-5），其中SSTR2型表达最为常见。使用111In，123I和99mTc等放射性核素标记的奥曲肽扫描广泛应用于临床。

4、68Ga标记的生长抑素受体显像

68Ga标记的生长抑素受体显像在神经内分泌肿瘤诊断中具有高度的敏感性和特异性，并解决了SRS空间分辨率低及解剖难以准确定位的不足。对于判断常规CT和MRI难以发现的多发病灶和转移病灶种具有较高的价值。

（四）病理学检查

病理检查是诊断神经内分泌肿瘤及分级的金标准。神经内分泌肿瘤分类非常复杂，不论是实验室检查还是影像学检查只能作为诊断的参考，只有病理检查才能确诊。内镜检查对于胃肠道的神经内分泌肿瘤的活检及类型判断有重要价值。

八、诊断

根据相应的临床表现，肿瘤标记物检测，影像学检查及病理学检查进行神经内分泌肿瘤的诊断。完整的诊断内容包括肿瘤部位、分级、分期以及功能状态。

神经内分泌肿瘤会和所在器官上的癌在临床表现上有相似之处，如胃神经内分泌肿瘤需与胃腺癌鉴别，主要依靠组织病理学检查明确诊断。

神经内分泌肿瘤病理诊断要点包括：首先通过对神经内分泌标志物突触素（Syn）和嗜铬素A的免疫染色确定肿瘤是否为神经内分泌肿瘤，其次根据肿瘤的增殖活性明确肿瘤的分级。肿瘤的增殖活性通过核分裂象数或Ki-67阳性指数进行评估。

按照肿瘤的增殖活性将胃肠胰神经内分泌肿瘤分级为：G1（低级别，核分裂象数1/10高倍视野或Ki～67指数≤2%）、G2（中级别，核分裂象数2～20/10高倍视野或Ki-67指数3%～20%）、G3（高级别，核分裂象数>20/10高倍视野或Ki-67指数>20%）。在上述基础上，胃肠胰神经内分泌肿瘤病理分类如下：

1、神经内分泌瘤（NET）是高分化神经内分泌肿瘤，分级为G1和G2。

2、神经内分泌癌（NEC）是低分化高度恶性肿瘤，分级为G3。

3、混合性腺神经内分泌癌（MANEC）是一种特殊类型的神经内分泌癌，形态学上包括腺癌和神经内分泌癌两种成分，两种成分的任何一种至少占30%。

九、治疗

神经内分泌肿瘤的治疗手段包括内镜手术和外科手术治疗、放射介入治疗、放射性核素治疗、化学治疗、生物治疗、分子靶向治疗等，选择何种治疗手段，取决于肿瘤的分级、分期、发生部位以及是否具有分泌激素的功能。保证内环境的稳定如维持水电解质平衡、纠正酸碱平衡紊乱是治疗神经内分泌肿瘤的前提。功能性神经内分泌肿瘤常会分泌各种影响代谢的激素，常会导致内环境紊乱、低血糖、脱水、酸碱平衡失调等情况。

对于局限性肿瘤，可以通过根治性手术切除；对于进展期的肿瘤患者，部分也可以通过外科减瘤手术进行姑息治疗；对于只有肝脏转移的患者，可选择针对肝脏转移病灶的的局部治疗，包括各种消融、肝动脉栓塞，放射性粒子植入、甚至肝移植；对于转移性神经内分泌肿瘤也可以应用核素标记的生长抑素类似物进行肽受体介导的放射性核素治疗，简称PRRT治疗。

（一）手术治疗

手术治疗为神经内分泌肿瘤的主要治疗方式，包括外科手术切除和内镜下切除。

手术治疗是神经内分泌肿瘤治疗的最重要治疗手段，如未合并严重并发症或发生转移，原则上都应行彻底的手术切除及淋巴清扫术。

1、外科手术

主要治疗目的是尽量完整地切除肿瘤。术前需要准备：功能性神经内分泌肿瘤需在麻醉前行奥曲肽治疗，以预防类癌危象。

术后需继续监测患者术前异常的激素。

2、内镜下切除术

适用于较小的胃肠道神经内分泌肿瘤。术前准备：进行肠道准备：禁食、口服泻药。术后需观测有无腹痛腹泻、便血等情况，警惕术后胃肠穿孔、出血可能。

（二）放疗

放射治疗主要用于垂体、皮肤、呼吸道神经内分泌肿瘤的治疗，若患者不能行手术、术后有残留或存在淋巴结转移等情况，可考虑行放射治疗可一定程度改善压迫症状、控制肿瘤的生长。

（三）药物治疗

神经内分泌肿瘤的药物治疗包括化学治疗、生物治疗、分子靶向治疗。药物治疗的目标在于控制功能性神经内分泌肿瘤激素过量分泌导致的相关症状，以及控制肿瘤的生长。药物的选择也取决于肿瘤的部位、功能状态、病理分级和肿瘤分期。传统的细胞毒化疗药物对于分化差的G3级神经内分泌癌依然是一线治疗，但分化好的G1、G2级神经内分泌肿瘤对化疗不敏感。生物治疗和靶向治疗是G1、G2级神经内分泌肿瘤的主要药物治疗。目前用于神经内分泌肿瘤生物治疗的药物主要是生长抑素类似物，包括奥曲肽和兰瑞肽；靶向药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司和受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼。

1、化学治疗

在G1和G2级的神经内分泌瘤（NET）中的使用化疗的时机和种类目前还有争议，建议采取多学科讨论后再进行化疗治疗，化疗一般适用于肿瘤负荷大、症状明显的局部晚期或转移性疾病。化疗在神经内分泌癌（NEC）的应用主要参考小细胞肺癌，以铂类为主的联合化疗作为一线方案。

2、生物治疗

（1）生长抑素类似物

常用药物有：奥曲肽和兰瑞肽。一些分化良好的神经内分泌肿瘤表面会表达生长抑素受体，生长抑素类似物可与受体结合达到抑制肿瘤生长的目的。

（2）干扰素

干扰素在胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗中有抑制激素分泌和抗肿瘤增殖的作用，能明显减轻患者类癌综合征症状。

3、靶向药物治疗

常用药物包括依维莫司、舒尼替尼。可用于治疗局部晚期或转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤。

4、药物治疗新进展

有基础研究及小样本临床试验显示，免疫治疗对于神经内分泌肿瘤有一定治疗效果，但仍需大样本临床试验证实。

十、预后

不同类型神经内分泌肿瘤预后相差较大。恶性程度较高的神经内分泌肿瘤生存期较短，一些神经内分泌肿瘤通过治疗能被根治的。

（一）康复锻炼

神经内分泌肿瘤依据发生部位不同，康复锻炼的形式也不尽相同：

1、头颈部神经内分肿瘤：术后应进行颈部运动的康复锻炼，避免术后纤维化的形成影响颈部活动。

2、呼吸系统神经内分泌肿瘤：术后、放疗后应进行呼吸康复锻炼，避免术后肺不张、肺部感染及放射性肺纤维化等。

（二）防治并发症

1、类癌危象

类癌危象常由劳累、麻醉、手术、化疗引起激素大量分泌引起，表现为：突然出现严重而普遍的皮肤潮红，常持续数小时至数日；腹泻明显并伴有腹痛；严重的支气管痉挛；中枢神经系统症状常表现为轻度头晕、眩晕至嗜睡和深度昏迷；心血管方面可表现为心动过速、心律失常、高血压或严重低血压。

2、类癌性心脏病

类癌性心脏病主要表现为心瓣膜和心内膜纤维性增厚，多发生在右侧心腔。但也可累及左侧心腔。

十一、日常

（一）心理护理

心理护理是神经内分泌肿瘤患者家庭护理的重要组成部分，精神紧张、抑郁等情绪会影响人体激素水平及抑制胃肠道蠕动，影响患者康复。

（二）营养护理

注意合理饮食，加强全身营养，结合患者喜好选择食物，并注意少食多餐、戒酒、戒烟。

（三）日常生活管理

1、中等运动量的锻炼，如慢跑等运动，运动心率在110～140次/分。

2、在手术后恢复期应避免增加腹压类型运动如：俯卧撑、深蹲。

3、避免过度劳累及受凉。

4、保持饮水量。

5、戒烟、限糖，避免摄入酒精等刺激性饮品。

6、适当进食肉蛋奶等优质蛋白食物，增加新鲜蔬菜水果摄入量，避免过度油腻食物。

（四）日常监测

1、定期复诊

神经内分泌肿瘤的良恶性不同，复诊时间不同。一般而言，术后1年内每3月复查一次，术后2～3年每6月复查一次，后每年复查一次。

2、在家病情监测

主要监测内容是之前的症状是否有再出现。

神经内分泌肿瘤症状复杂多样且常不典型，一些普通症状不容忽视，但也应当避免过度紧张引起焦虑情绪。

（五）特殊注意事项

很多功能性神经内分泌肿瘤患者在劳累后会并发类癌危象，在日常生活中应当注意避免过度劳累。

 

 

文献资料

1、中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会 中国胃肠神经内分泌肿瘤专家共识（2019年版）

2、陈旻湖等，消化病学，人民卫生出版社，第一版，2019：930～943

3、李洁等，胰腺和胃肠道来源神经内分泌肿瘤分类-2018 ARC/WHO分类框架共识解读，肿瘤综合治疗电子杂志，2018，4（4）：16～20

4、NCCN Neuroendcrine and Adrenal Tum Ors（2019.V1）

 

 

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