一、引言

中药是指在我国中医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。中药新药多为复方，来源于临床经验方，其基础研究薄弱、有效成分不清楚、作用机制不明确，质量标准大多采用部分药味的指标性成分进行鉴别或含量测定等，往往难以充分反映产品的整体质量；加之影响中药复方制剂质量的因素较多，如中药材基原、产地、采收期及饮片炮制；中药提取和制剂生产、辅料、包材、贮藏、流通等，仅靠以指标成分检测为主要手段的质量标准检验作为终端控制难以保证中药复方制剂的质量。长期以来，中药质量控制是中药研究的难点，也是业界不断探索的关键问题。

中药复方制剂是一个复杂的体系，其质量控制是一项复杂的系统工程，涉及到源头控制、过程控制和终点控制，贯穿于药品全生命周期、药品生产全过程和全要素。促进中药传承创新和产业高质量发展，亟需建立在中医药理论指导下，根据中药特点和研发规律，围绕安全性、有效性、质量可控性，研究建立整体性、系统性的质量控制方法。同时充分运用现代化科学技术发展成果，提高中药质量控制水平，建立完善的符合中医药理论和中药特点并能被国际社会认可的质量控制体系和技术标准体系。

为此，我们提出中药复方制剂整体质量的理念，以达立通颗粒为模式药，立足于药品全生命周期、药品生产全过程和全要素控制以及源于临床-证于临床-归于临床的研究策略，充分运用药物化学、药理学、药代动力学、毒理学、组学、谱学、系统生物学、信息学、循证医学等现代化科学研究成果，从源头中药材生产到中药饮片炮制、中药提取、制剂生产全过程研究达立通颗粒主要药效成分的演变及其量质传递规律，确认并验证达立通颗粒质量标志物以及与达立通颗粒临床功效有关的生物标志物，建立以质量标志物和生物标志物为关键质量属性的达立通颗粒质量控制体系和技术标准体系，为构建完善的符合中医药理论和中药特点并能被国际社会认可的中药复方制剂整体质量评价体系提供依据。

二、构建中药复方制剂整体质量评价体系的背景和意义

2022年3月31日，世卫组织在其官网发布了《世界卫生组织中医药救治新冠肺炎专家评估会报告》，报告肯定了中医药救治新冠肺炎的安全性和有效性，鼓励世卫组织会员国在其卫生保健系统和监管框架内考虑使用中医药治疗新冠的可能性。世卫专家评估会报告对中医药抗疫作用的明确肯定，正是中医药正在获得越来越多国际认可的一个缩影，充分表明构建现代化、国际化中药质量控制体系和技术标准体系的重要性和必要性，更进一步增添了我们在党和政府的领导下，加快构建符合中医药理论和中药特点并能被国际社会认可的中药复方制剂整体质量评价体系的紧迫感和使命感。

（一）党和政府高度重视中医药传承创新发展

中医药学是中华民族的伟大创造，是中国古代科学的瑰宝，也是打开中华文化宝库的钥匙，为中华民族繁衍生息作出了巨大贡献，对世界文明进步产生了积极影响。新中国成立以来，党和政府高度重视中医药工作，特别是党的十八大以来，以习近平同志为核心的党中央把中医药工作摆在更加突出的位置，2019年10月26日，中共中央 国务院发布《关于促进中医药传承创新发展的意见》；2021年2月9日，国务院办公厅印发《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》；2021年3月5日，在全国人大十三届四次会议政府工作报告中明确提出，要坚持中西医并重，实施中医药振兴发展重大工程；2021年2月9日，国务院办公厅发布的《关于加快中医药特色发展若干政策措施的通知》要求完善中药新药全过程质量控制的技术研究指导原则体系；2021年5月10日，国务院办公厅发布的《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》明确要求完善技术指导原则体系，加强全过程质量控制，促进中药传承创新发展。

2021年3月6日，习近平总书记在看望参加全国政协十三届四次会议的医药卫生界教育界委员时强调，要做好中医药守正创新、传承发展工作，建立符合中医药特点的服务体系、服务模式、管理模式、人才培养模式，使传统中医药发扬光大。要科学总结和评估中西药在治疗新冠肺炎方面的效果，用科学的方法说明中药在治疗新冠肺炎中的疗效，进一步为中医药的传承创新发展指明了方向。

2021年3月30日，中医药与抗击新冠肺炎疫情国际合作论坛在北京举行，论坛以“深化中医药交流合作，构建人类卫生健康共同体”为主题，与全球交流分享中医药在抗击新冠病毒肺炎疫情中的作用和经验。论坛通过了《支持中医药参与全球疫情防控倡议》。

2021年12月31日，国家中医药管理局发布的《推进中医药高质量融入共建“一带一路”发展规划（2021～2025年）》成为首个响应国家“一带一路”倡议的行业规划，明确了中医药参与共建“一带一路”的指导思想、主要原则和重点任务，为行业参与共建“一带一路”提供了指导性文件。

2022年3月9日，国务院办公厅发布的《“十四五”中医药发展规划》明确要构建新发展格局，坚持中西医并重，传承精华、守正创新，实施中医药振兴发展重大工程，补短板、强弱项、扬优势、激活力，推进中医药和现代科学相结合，推动中医药和西医药相互补充、协调发展，推进中医药现代化、产业化，推动中医药高质量发展和走向世界，为全面推进健康中国建设、更好保障人民健康提供有力支撑。

（二）中医药在构建人类命运共同体和卫生健康共同体中将发挥积极作用

2012年党的十八大明确提出“要倡导人类命运共同体意识，在追求本国利益时兼顾他国合理关切”。2020年5月18日，习近平主席在第七十三届世界卫生大会视频会议开幕式上的致辞中宣布中国始终秉持构建人类命运共同体理念，既对本国人民生命安全和身体健康负责，也对全球公共卫生事业尽责，共同佑护各国人民生命和健康，共同佑护人类共同的地球家园，共同构建人类卫生健康共同体。习近平总主席首次提出人类卫生健康共同体的崭新倡议，进一步表达了中国携手国际社会联合抗击新冠肺炎疫情的重要主张。打造人类卫生健康共同体进一步丰富、完善了人类命运共同体理念内涵。

人民生命安全和身体健康是人类发展进步的前提。2022年4月21日，习近平主席在博鳌亚洲论坛2022年年会开幕式上的主旨演讲中指出：“各国要相互支持，加强防疫措施协调，完善全球公共卫生治理，形成应对疫情的强大国际合力。”两年多来，面对新冠肺炎疫情跌宕反复，习近平主席深入阐述构建人类卫生健康共同体的重要意义，提出一系列重大倡议和举措，得到国际社会广泛认同，为世界冲破疫情至暗时刻带来光明和希望。

2022年4月25日，国家主席习近平向青蒿素问世50周年暨助力共建人类卫生健康共同体国际论坛致贺信。习近平主席强调，中国愿同国际社会一道，密切公共卫生领域交流合作，携手应对全球性威胁和挑战，推动共建人类卫生健康共同体，为维护各国人民健康作出更大贡献。

中医药学作为中华民族的伟大创造，不但佑护中华民族繁衍生息，更应当为佑护各国人民生命健康作出贡献。因此，传承创新发展中医药是新时代中国特色社会主义事业的重要内容，是中华民族伟大复兴的大事，对于发挥中医药原创优势、促进中医药和西医药相互补充协调发展、推动我国生命科学实现创新突破，弘扬中华优秀传统文化、增强民族自信和文化自信，促进文明互鉴和民心相通、推动构建人类命运共同体和人类卫生健康共同体具有十分重要的意义。完善的符合中医药理论和中药特点并能被国际社会认可的中药复方制剂整体质量评价体系将为构建人类卫生健康共同体做出中国贡献。

（三）中医药现状和传承创新发展

在党和政府的高度重视和大力支持下，中医药改革发展取得了显著成绩，在抗击新冠肺炎疫情斗争中，中医药发挥了巨大作用，做出了重大贡献。但同时也要看到，中西医并重方针仍需全面落实，中医药发展基础和人才建设还比较薄弱，中药材质量良莠不齐，中医药传承不足、创新不够、作用发挥不充分。中药的制做和使用虽然在我国长期的生产生活实践中积累了丰富的经验，但这些经验尚未形成科学、系统、有据可循、能够被国际社会认可并应用的规律、评价标准和技术规范，中药的关键质量属性评估和质量控制缺乏安全性、有效性及药代动力学证据支持，尚无以整体质量理念开展中药质量研究以及在这一理念指引下开展临床循证医学研究的技术指导原则，极大地限制了中医药的传承创新发展以及中药的现代化、国际化，亟需建立健全符合中医药理论和中药特点并能被国际社会认可的中药复方制剂整体质量评价体系。因此，构建中药复方制剂整体质量评价体系对于中医药的传承创新发展具有重要意义。

三、中药复方制剂整体质量评价体系的概念

（一）中药复方制剂整体质量的定义

中药复方制剂整体质量是指符合中医药理论和中药特点并能被国际社会认可，涵盖中药全生命周期和中药生产全过程、全要素，能科学、客观、全面反映中药内在的、与临床循证医学相关联、具有安全有效可控关键质量属性的中药复方制剂理化性质和生物学性质及其控制方法和指标。

（二）中药复方制剂整体质量评价体系的概念

中药复方制剂整体质量评价体系是指在中药复方制剂整体质量理念的指导下，立足于药品全生命周期、药品生产全过程和全要素控制以及源于临床-证于临床-归于临床的研究策略，充分运用药物化学、药理学、药代动力学、毒理学、组学、谱学、系统生物学、信息学、循证医学等现代科学技术研究成果，从源头中药材生产到中药饮片炮制、中药提取、制剂生产全过程研究中药复方制剂主要药效成分的演变及其量质传递规律，确认并验证中药复方制剂质量标志物以及与中药复方制剂临床功效有关的生物标志物，建立的以质量标志物和生物标志物为关键质量属性的中药复方制剂质量控制体系和技术标准体系，并在中药复方制剂全生命周期和中药复方制剂生产全过程、全要素质量控制中应用的一系列技术标准和行业规范。

四、构建中药复方制剂整体质量评价体系的宗旨和目的

构建中药复方制剂整体质量评价体系的宗旨和目的就是在中医药理论指引下，运用用现代科学技术和方法，对中药内在的、与临床循证医学有关联的、能保障临床用药安全有效可控的理化和生物学性质进行全面系统的研究，构建符合中医药理论和中药特点、基于循证医学和药学、满足国际人用药品注册要求、能被国际社会认可的中药复方制剂整体质量评价研究技术标准和行业规范，指导中药新药研发和上市后再评价研究，为中药现代化、国际化发展提供科学依据。

五、达立通颗粒作为构建中药复方制剂整体质量评价体系研究模式药的理由和依据

复方中药是中医药理论的基础，更是中医药治疗疾病的精髓。水提醇沉是最普遍应用的中药提取工艺，颗粒剂是与中药传统汤剂最相似、使用最普遍的中药剂型。

达立通颗粒是由12味中药组成、采用水提醇沉中药提取工艺和中药颗粒剂制剂工艺制成的无蔗糖型颗粒剂。达立通颗粒自2005年上市以来，其安全性、有效性和可控性受到业界的普遍认同，已获批转换为非处方药，纳入多个中医、中西医、西医专家共识意见和相关疾病诊疗指南，载入2020年版中国药典，被中华中医药学会评选为2019年中药大品种，是2020年版国家医保目录药品和我国首批中成药治疗优势病种临床应用指南（2020年）推荐药品。因此，达立通颗粒整体质量研究和评价体系的构建对于中药复方制剂整体质量研究评价体系的研究具有普适性、可复制性、可推广性和可借鉴性，达立通颗粒适合作为构建中药复方制剂整体质量评价体系研究的模式药。

六、构建中药复方制剂整体质量评价体系的技术路线

中药复方制剂整体质量评价体系的构建涵盖在中医药理论指导下的中药治疗优势病种选择和中药开发立项、中药复方制剂的组方和方解、中药材质量控制、中药复方制剂生产过程控制、中药复方制剂药学研究和非临床及临床研究全过程，其技术路线如下：

（一）优势病种选择和组方筛选

1、根据中医药理论和临床实践，选择能充分体现中药复方制剂治疗特色、临床治疗需求尚未得到充分满足的疾病进行中药复方制剂研发，建立中药复方制剂治疗优势病种评价技术指南和中药复方制剂治疗优势病种数据库。

2、针对目标适应症，根据中医药基础理论和君、臣、佐、使组方理论进行中药复方制剂组方，建立针对中药复方制剂治疗优势病种组方技术指南和中药复方制剂治疗优势病种组方数据库。

（二）中药材质量控制

按照GAP的要求，对中药基原、种苗、产地、中药材生产和加工过程进行管控，开展中药资源、生药、中药化学等研究，建立中药材质量标准和中药材生产质量管理规范，将中药复方制剂生产企业的质量保障体系延伸到中药材种植加工环节，延伸到田间地头，加强对中药材种子种苗、种植过程、农药化肺使用、中药材产地加工等源头环节的管理，严格监控影响中药材质量的关键因素，进一步完善中药材、饮片研究技术指导原则，加强中药材质量源头控制，促进中药材质量提升。

（三）中药复方制剂生产过程控制

针对中药复方制剂关键质量属性和关键工艺参数，开展中药炮制、中药提取和中药制剂工艺研究及全过程质量控制技术研究，建立中药复方制剂生产全过程控制标准体系和中药绿色智能制造技术规范，进一步完善中药复方制剂工艺、均一性等研究技术指导原则，提升中药复方制剂生产技术水平和质量控制效能。

（四）中药复方制剂质量研究

中药复方制剂的研究是基于中医药对生命、健康、疾病的认识，是以既往古籍及现代文献记载以及实际临床应用过程中的研究探索和数据积累为基础。中药复方制剂质量控制研究应在中医药理论指导下，尊重传统经验技术和临床实践，守正创新。根据中药复方制剂多成分、多靶点、多功效及整体作用等特点，注重中药复方制质量研究的整体性和系统性，反映中药复方制剂的有效性、安全性和质量一致性。

1、总体研究策略

在中医药理论指导下，结合功能主治、既往人用经验和临床实践，围绕临床价值，基于风险管理，立足于药品全生命周期、药品生产全过程和全要素控制以及源于临床-证于临床-归于临床的研究策略，根据中药复方制剂特点进行全过程质量控制和全生命周期管理，充分运用药物化学、药理学、药代动力学、毒理学、组学、谱学、系统生物学、信息学、循证医学等现代化科学研究成果，从源头中药材生产到中药饮片炮制、中药提取、制剂生产全过程研究中药复方制剂主要药效成分的演变及其量质传递规律，注重研究的系统性和整体性，对中药内在的、与临床循证医学有关联的、能保障临床用药安全有效可控的理化和生物学性质进行全面系统的研究，探索与中药复方制剂的安全性和有效性相关联的质量控制方法和指标，确认并验证中药复方制剂质量标志物以及与中药复方制剂临床功效有关的生物标志物，建立以质量标志物和生物标志物为关键质量属性的中药复方制剂质量控制体系和技术标准体系，全面构建多维度、多层次、整体性、系统性的全过程中药复方制剂整体质量控制体系，并在中药复方制剂全生命周期和中药复方制剂生产全过程、全要素质量控制中应用。进一步完善中药复方制剂质量研究、中药复方制剂生物效应检测研究等系列技术指导原则，构建基于循证医学和药学、满足国际人用药品注册要求、具有中药特色的中药复方制剂质量标准研究技术指导原则及行业规范，提高中药复方制剂整体质量控制水平，保证用药安全有效可控。

（1）中药复方制剂质量标志物的基本要求

中药复方制剂质量标志物必须同时具备以下六个基本条件：

①中药复方制剂质量标志物的选择应符合中医药理论，是能充分反映中药复方制剂安全有效可控关键质量属性的化学物质；

②存在于中药复方制剂中的中药材和中药产品中固有的次生代谢物或中药加工制备过程中形成的化学物质；

③来源于中药复方制剂中的某药材/饮片特有的而不是来源于其他中药材的物质；

④有明确的化学结构和生物活性；

⑤可以进来定性和定量检测；

⑥按中药配伍组成的方剂“君药”首选原则，兼顾“臣”、“佐”、“使”药的代表性物质。

（2）中药复方制剂生物标志物的基本要求

中药复方制剂生物标志物必须同时具备以下六个基本条件：

①中药复方制剂生物标志物的选择应符合中医药理论，是能充分反映中药复方制剂的功能主治和临床应用价值或安全性，可以客观测定和评价中药复方制剂临床应用的疗效或安全性的特征性生化指标；

②所选择的中药复方制剂生物标物应有足够的稳定性，检测样本便于贮存、运送、检测、分析；

③中药复方制剂生物标志物的检测样本易得，采样方便快捷，符合伦理学要求；

④中药复方制剂的生物标志物应具有足够的灵敏度和剂量-效应关系，低剂量下就可测出，可微量操作；

⑤中药复方制剂生物标志物的分析检测方法应具有特异性、准确性、精确性、重现性、稳定性、耐用性、灵敏性，检测差异和个体差异应在可接受的范围内；

⑥中药复方制剂生物标志物的检测应具有反应的时间效应，反应快速，操作简便易掌握。

2、中药材质量研究策略

中药复方制剂的处方药味源自中药材。在中药复方制剂的生产过程中，中药材的质量是影响中药复方制剂安全性、有效性和质量可控性的关键因素。在中药材质量控制研究中，应加强中药材的基原与药用部位、产地、种植养植、采收与产地加工、包装贮藏等生产全过程的质量控制研究，采用多指标、多手段的质控方法和整体质量控制方法进行研究，完善质量标准，重点加强安全性和有效性相关指标的研究和质量控制。加强中药材资源评估，建立中药材质量追溯体系，保证中药材质量及来源相对稳定。

3、中药饮片质量研究策略

中药复方制剂一般以中药饮片为原料，其质量控制涉及的环节较多，其中中药饮片加工炮制直接影响中药饮片质量。对中药饮片炮制进行全过程质量控制，可保证中药饮片质量的稳定。应根据中医药理论、临床用药及中药复方制剂研究设计需求，在继承传统工艺的基础上对中药材的净制、切制、炮炙等具体炮制工艺进行研究，关注炮制用辅料研究，并结合中药饮片特点和相关性结果，建立完善的中药饮片标准和中药饮片炮制规范。

4、工艺过程质量控制研究

中药复方制剂生产具有工艺复杂、工序步骤繁琐、影响因素多等特点，主要涉及前处理、提取、浓缩、纯化、分离、干燥、制剂成型、包装等工艺步骤。生产过程中环境、工艺参数、人员操作、设备等因素的波动均可能导致过程影响产品质量。

中药复方制剂生产首先要保证投料饮片的质量稳定，针对中药饮片批间质量的波动，可采用均一化等方法进行研究，减少此类原因导致的中药复方制剂质量波动，中药复方制剂生产工艺研究应基于“质量源于设计”的理念，充分了解中药复方制剂关键质量属性和量质传递规律，确定关键工艺参数及限度范围，制定中间体/中间产品内控标准，创新制药工艺、技术和装备，提高药品质量和生产效率，加强过程控制和全生命周期管理，建立中药复方制剂绿色智能生产质量管理规范，实现中药复方制剂生产工艺过程稳定可控，保证中药复方制剂质量的均一稳定。

5、相关性研究策略

对中药材/饮片、关键中间体、制剂的相关性进行研究，如药用物质、关键质量属性、量质传递规律等，结合相关性研究结果，确定中药材/饮片、关键中间体、制剂的质控指标，合理确定波动范围。从原辅料质量、生产工艺及设备及控制软件选择、过程控制与管理、制剂质量标准制定、辅料及包材等各个环节开展研究，关注中药复方制剂生产过程的质量变化，构建完善的质量标准体系，实现药品全过程控制。

6、与安全性、有效性关联的中药复方制剂质量研究策略

在中医药理论的指导下，通过研究影响中药复方制剂安全性和有效性的相关因素，确定中药复方制剂关键质量属性。中药材/饮片、生产工艺、质量标准等研究应体现中药复方制剂复杂体系整体质量控制的要求，关注与中药复方制剂安全性和有效性的关联，确认与验证中药复方制剂的质量标志物和生物标志物及其控制方法和指标，建立能充分体现中药复方制剂安全有效可控关键质量属性的技术标准体系和行业规范。

通过开展专属性鉴别、多成分指标、浸出物、指纹/特征图谱、质量标志物、生物标志物等整体质量研究，建立完善中药材/饮片、中间体、制剂及辅料、药包材等的质量标准体系。关注中药复方制剂中光敏性、热敏性、挥发性、易氧化性、易还原性、易水解性等不稳定成分、有效成分的变化，特别关注毒性成分的变化。

中药复方制剂稳定性研究的考察指标应能反映中药复方制剂的内在质量变化、充分反映中药复方制剂整体质量研究的结果。

在中药复方制剂质量标准制定过程中，应采用新技术、新方法开展探索性研究，如中药复方制剂质量标志物、具有生物效应的生物标志物等检测研究，充分反映中药复方制剂的安全性和有效性，提高中药复方制剂质量的可控性。

（五）中药复方制剂非临床研究策略

在中医药理论指导下，充分研究中医病、症、证及君臣佐使、中药药性和归经、四气五味、升降浮沉、阴阳五行、脏腑经络等中医药理论与病理学、药理学、毒理学、药代动力学的关系，按照GLP等规范要求，采用现代非临床研究技术和方法，针对中药复方制剂整体质量研究的要求，开展中药复方制剂非临床研究，探索中药复方制剂作用机制，探索并确认中药复方制剂的质量标志物和生物标志物，构建基于循证医学和药学、满足国际人用药品注册要求、具有中医药特色和优势的中药复方制剂非临床研究技术指导原则及行业规范。

（六）中药复方制剂临床研究策略

在中医药理论指导下，充分研究中医病、症、证及君臣佐使、中药药性和归经等理论与临床循证医学的关系，根据中药复方制剂整体质量研究和非临床研究结果，针对中药复方制剂整体质量研究的要求，按照GCP规范，采用中西医结合研究方法，开展中药复方制剂循证医学临床研究，探索并确证中药复方制剂作用机制，探索、确认并验证中药复方制剂的临床应用价值和优势及中药复方制剂的质量标志物和生物标志物，构建基于循证医学和药学、满足国际人用药品注册要求、具有中医药特色和临床应用价值和优势的中药复方制剂临床研究技术指导原则及行业规范。

在建立以上中药复方制剂整体质量研究技术标准和行业规范的基础上，通过与ICH项目中国工作组沟通交流和探讨，将上述中药复方制剂整体质量研究的相关技术指南和行业规范纳入ICH指南标准体系，为促进中医药传承创新发展，使中医药更好地服务于人类命运共同体和人类卫生健康共同体提供技术规范支撑。