依据《中药复方制剂整体质量评价体系的构建及应用》中关于构建中药复方制剂整体质量评价体系的技术路线，在中医药理论指导下开展达立通颗粒整体质量研究，包括研发立项研究、组方和方解研究、中药材/饮片质量研究、生产过程控制技术研究、非临床药效和作用机制研究、组学和谱学研究、质量标志物和生物标志物研究、质量和质量标准研究、循证医学、药物经济学研究。其目的和意义及具体研究方案如下：

一、开展达立通颗粒整体质量研究的目的和意义

中药是我国的国粹，其在疾病治疗过程中所体现的整体与系统观念，使其在临床治疗中显示出明显的优势，特别是在这次新冠病毒感染疾病防治中，中药发挥了巨大作用，充分显示了中药在突发重大公共卫生事件疾病防治中的巨大优势以及中医药治疗优势病种的重要临床价值。

中药防病、治病所发挥的整体药效的微观是其多种成分作用于多个靶点，进而作用于多靶点形成的复杂网络，最终产生协同性、整合性作用。

然而，也正是由于中药成分的复杂性，现行的中药质控方法在控制和评价中药质量方面具有较大的局限性，性状特征、显微鉴别、薄层鉴别、水分、某个化学成分定量检测等指标并不能完全实现中药质量控制的有效性和科学性。同时，由于中药发挥临床作用的多靶点性及众多成分发挥治疗作用的协同相关性，采用单一的指标性化学成分进行质量控制与评价是不科学和不全面的，存在一种有效成分对应多种药材和一种药材的质控成分并不是有效成分的现象，难以反映中药的整体观及安全性和有效性关键质量属性。

当前，绝大多数中药存在“质-量-效”三者关系不明确的问题，在“质-量-效”三者之间开展相关性研究是中药质控与评价研究的关键点和难点，制约着中药的发展。因此，对中药整体质量开展研究，建立中药整体质量评价体系，对中药发展具有极其重要的作用。因此，开展中药复方制剂整体质量研究，构建中药复方制剂整体质量评价体系对于中药的传承创新发展具有重要性、必要性和紧迫性。

药效团（化学标志物）、生物效应（生物标志物）评价方法是以充分体现中药“质-量-效”的有机结合为出发点，以建立中药微观化学成分与宏观生物效应的相关性量化指标为主要目标，实现对中药质量的控制和科学评价。

生物效应评价法与药效团指标成分定量法和指纹图谱法并不是替代与被替代的关系，而是相辅相成、整体反映中药“质-量-效”的关系，是一种新的中药整体质量控制和评价方法，可以完善和补充现有的质量评价方法。这些评价方法的有效结合，不仅可以鉴定品种和质量，而且还可以评价中药药效和安全性，充分反映以临床价值为导向的中药整体质量，形成使用对象明确、检测手段先进、可操作性强的中药质量科学评价方法。

复方中药是中医药理论的基础，更是中医药治疗疾病的精髓。水提醇沉是最普遍应用的中药提取工艺，颗粒剂是与中药传统汤剂最相似、使用最普遍的中药剂型。

达立通颗粒是由12味中药组成、采用水提醇沉中药提取工艺和中药颗粒剂制剂工艺制成的无蔗糖型颗粒剂。达立通颗粒自2005年上市以来，其安全性、有效性和可控性受到业界的普遍认同，已获批转换为非处方药，纳入多个中医、中西医、西医专家共识意见和相关疾病诊疗指南，载入2020年版中国药典，被中华中医药学会评选为2019年中药大品种，是2020年版国家医保目录药品和我国首批中成药治疗优势病种临床应用指南（2020年）推荐药品。因此，开展达立通颗粒整体质量研究，构建达立通颗粒整体质量评价体系，对于中药复方制剂整体质量研究和评价体系构建具有普适性、可复制性、可推广性和可借鉴性，不仅极大地促进达立通颗粒质控水平和能力以及品牌的提升，也对促进构建中药复方制剂整体质量评价体系具有重要作用。

综上所述，水提醇沉是中药提取的常用方法，颗粒剂是中药口服制剂的常用剂型，因此达立通颗粒整体质量研究项目成果具有普适性和可推广性，不仅对促进达立通颗粒长期可持续发展具有重要而深远的意义，对推进中药国际化、规范化也将发挥重要作用。

二、建立达立通颗粒整体质量研究的目标和主要任务

为了进一步科学、合理地监控达立通颗粒质量，拟通过采用计算机、互联网、物联网等信息化和智能化技术及化学、现代分析化学、药理学、毒理学、药代动力学、生物化学、系统生物学、信息学、循证医学等方法，建立达立通颗粒中药材产地监控、中药饮片炮制和提取以及制剂生产绿色智能制造标准体系，探索达立通颗粒生产全过程的量质传递规律、体内外指纹图谱及主要药效团质量标志物的体内外相关性、与临床疗效相关的生物标志物及生物活性检测方法，并通过采用真实世界循证医学研究方法进行验证，建立以质量标志物和生物标志物为主要质控指标、能全面系统科学客观反映产品质量、涵盖产品全生命周期和生产全过程及全要素的达立通颗粒整体质量评价体系。

（一）目的

构建能被国际社会认可的涵盖达立通颗粒全生命周期、全生产过程和要素的整体质量评价体系，相关研究成果达到国际领先水平，推进达立通颗粒现代化、国际化发展，促进达立通颗粒品牌建设。

（二）目标

到2028年，基本完成达立通颗粒整体质量研究，基本构建达立通颗粒整体质量控制和评价体系。

（三）主要任务

1、建立中药材产地质量监控体系，提升中药材质量管控水平和能力。

2、进一步加强和完善中药饮片质控技术标准，提升中药饮片质量管控水平和能力。

3、建立达立通颗粒绿色智能制造标准体系和技术规范，提升达立通颗粒生产质量管理水平和能力。

4、在中医药理论指导下，探索功能性消化不良的病理病机和达立通颗粒的作用机制，进一步完善达立通颗粒应用手册，指导合理用药。

5、探索达立通颗粒PK-PD标志物和PK-PD模型，为探索达立通颗粒质量标志物和生物标志物提供基础。

6、探索达立通颗粒治疗功能性消化不良的质量标志物和生物标志物及其检测方法，建立以质量标志物和生物标志物为关键质量属性，充分反映药物安全性、有效性和可控性的达立通颗粒整体质量控制和评价体系。

三、达立通颗粒整体质量研究方案

（一）达立通颗粒立项研究方案

通过对功能性消化不良的病理病机、流行病学、临床治疗学、药物流行病学、中医药学、药物经济学的研究，分析国内外治疗功能性消化不良药物的现状和发展趋势，阐述中医药学对该疾病的认识和临床实践以及中医药治疗该疾病的价值、特点和优势，说明功能性消化不良是中医药治疗的优势病种，开发治疗功能性消化不良的中药具有良好的临床应用价值和市场前景。

（二）达立通颗粒组方及方解研究方案

根据中医药学对功能性消化不良疾病的认识和临床实践，通过对中医药文献古籍和现代应用的分析研究，在中医药理论指导下，开展达立通颗粒组方研究，并应用中医药理论和现代研究成果对组方进行解析。

（三）达立通颗中药材质量控制研究方案

按照GAP的要求，对中药基原、种苗、产地、中药材生产和加工过程进行管控，开展中药资源、生药、中药化学等研究，建立达立通颗粒中药材质量标准和中药材生产质量管理规范，探索建立公司+农业合作社+农户中药材质量产地监管模式，将达立通颗粒生产的质量保障体系延伸到中药材种植加工环节，延伸到田间地头，加强对达立通颗粒中药材种子种苗、种植过程、农药化肺使用、中药材产地加工等源头环节的管理，严格监控影响达立通颗粒中药材质量的关键因素，稳定中药材产地和质量，促进中药材质量提升。

（四）达立通颗粒中药饮片质量控制研究方案

进一步加强达立通颗中药饮片炮制方法、工艺参数、炮制程度、贮藏条件及养护管理的监管手段研究，制定达立通颗粒中药饮片标准指纹图谱，建立中药材/中药饮片生产流通使用全过程追溯体系，促进中药饮片质量提升。

（五）达立通颗粒中药前处理和提取质量控制研究方案

进一步加强和完善达立通颗粒中药前处理和提取生产工艺和过程控制研究，建立达立通颗粒中药前处理和提取量质传递模型，制定达立通颗粒浸膏标准指纹图谱，确认并验证达立通颗粒中药前处理和提取关键质量属性和关键工艺参数，运用自动化、智能化、信息化、物联网、互联网、云计算和大数据技术，对达立通颗粒中药前处理和提取生产全过程进行控制，建立达立通颗粒中药前处理和提取绿色智能制造标准体系和生产质量管理规范。

（六）达立通颗粒制剂生产质量控制研究方案

进一步加强和完善达立通颗粒制剂生产工艺和过程控制研究，建立达立通颗粒制剂生产量质传递模型，制定达立通颗粒制剂标准指纹图谱，探索达立通颗粒主要化学成分的量质传递规律，确认并验证达立通颗粒制剂生产关键质量属性和关键工艺参数，运用自动化、智能化、信息化、物联网、互联网、云计算和大数据技术，对达立通颗粒制剂生产全过程进行控制，建立达立通颗粒绿色智能制造标准体系和生产质量管理规范。

（七）达立通颗粒治疗功能性消化不良的药效学和作用机制研究方案

根据功能性消化不良药理病机以及中医药学对该疾病的病、证、症的认识和临床实践，参考中药药理学实验方法、药理学实验方法及相关研究成果，利用药理学手段，开展达立通颗粒促进胃肠运动、治疗功能性消化不良作用机制研究。

1、达立通颗粒促进胃肠动力作用机制研究方案

以莫沙必利为阳性对照药，以硫酸阿托品、乙酰胆碱、苯海拉明、氯化钙、雷尼替丁为工具药，开展达立通颗粒对小鼠小肠推进运动的作用、对硫酸阿托品所致胃肠动力障碍模型小鼠小肠推进运动的影响、对豚鼠离体回肠平滑肌及大鼠离体胃底平滑肌条的影响、对乙酰胆碱所致痉挛状态下豚鼠离体平滑肌运动的影响、对硫酸阿托品所致的松弛状态下豚鼠离体肠平滑肌运动的影响、对苯海拉明所致的松弛状态下豚鼠离体肠平滑肌运动的影响、对乙酰胆碱致大鼠胃底平滑肌条收缩的影响、对氯化钙致大鼠胃底平滑肌条收缩的影响、对阿托品致大鼠胃底平滑肌条舒张的影响、对苯海拉明致大鼠胃底平滑肌条舒张的影响、对雷尼替丁致大鼠胃底平滑肌条收缩的影响、对大鼠胃肠电活动的作用以及对功能性消化不良模型大鼠血清胃动素、组织胃动素、胃酸和胃蛋白酶分泌、小肠推进度、胃排空的作用研究，探索达立通颗粒通过促进胃肠运动治疗功能性消化不良的作用机制。

2、基于网络药理学和分子对接开展达立通颗粒治疗功能性消化作用机制研究方案

应用TCMSP等数据库，筛选达立通颗粒中各药物主要活性成分与功能性消化不良疾病靶点的相关性，构建“中药-化学成分-靶基因-疾病”网络，再构建蛋白质相互作用关系网络，GO功能富集与KEGG信号通路富集，最后通过PDB数据库和ZINC数据库分别搜索集度值排名靠前的各蛋白质和小分子配体，应用AutoDockToolsl.5.6软件进行分子对接，通过对达立通颗粒治疗功能性消化不良主要药效成分、作用靶点、作用通路的分析，探索达立通颗粒治疗功能性消化不良的作用机制。

3、达立通颗粒通过调节脑肠菌轴治疗功能性消化不良作用机制研究方案

通过开展达立通颗粒对脑肠菌轴调节作用的研究，探索达立通颗粒治疗功能性消化不良的作用机制。

（1）达立通颗粒对模型动物肠道内源性分子变化研究

通过开展模型动物与达立通颗粒给药后肠道内容物、肠道组织中内源性分子、神经递质、肠道菌群的变化研究，明确模型动物肠道中内源性分子、神经递质、菌群的变化，达立通颗粒对上述分子、递质、菌群的调节作用。

（2）达立通颗粒对模型动物肠内分泌细胞受体变化研究

通过开展模型动物与达立通颗粒给药后肠道组织内分泌细胞中相关受体表达水平，与肠道中内源性分子、神经递质的变化进行关联分析研究，评估可能影响的受体、递质，为达立通颗粒作用机制研究提供靶点。

（3）达立通颗粒对模型动物肠道菌群、活性分子变化研究

对比研究模型动物肠道菌群、内源性分子的异常变化，达立通颗粒的调节作用，确定重点菌系、关键分子，进行定植培养、调控或补充，采用伪无菌动物进一步研究和考察达立通颗对病理模型动物的影响与药效，明确与病理相关的肠道菌系、活性分子，为达立通颗粒作用机制研究提供依据。

（4）达立通颗粒对模型动物中枢神经系统神经递质、内源性分子变化研究

通过开展模型动物与达立通颗粒给药后激动的主要脑区、脑区内源性分子、递质的变化,确主要影响脑区、内源性分子、神经递质的变化，以及达立通颗粒调节作用研究，探索达立通颗粒成分对功能性消化不良模型动物中枢神经、神经递质的调节作用机制及相关药效机理。

（八）达立通颗粒质量标志物和生物标志物总体研究方案

运用现代药物分析技术、化学组学、药理学、药代动力学、系统生物学、生物信息学等技术，开展达立通颗粒血清指纹谱与PK-PD标志物研究，探索达立通颗粒治疗功能性消化不良质量标志物和生物标志物，为建立达立通颗粒整体质量控制技术标准提供基础。

1、达立通颗粒指纹图谱研究

（1）达立通颗粒体外指纹图谱研究

采用基于LC/MS测定技术，研究达立通颗粒制剂提取成分指纹谱，解析达立通颗粒制剂中所含原型中药成分，为入血成分及其代谢物研究提供基础。

（2）达立通颗粒体内血清指纹谱研究

采用基于LC/MS、LC/Q-TOFMS等手段，研究动物达立通颗粒制剂给药后入血药物成分、代谢物，明确达立通颗粒制剂血清指纹谱。通过比较达立通颗粒制剂体外指纹谱、体内入血成分/代谢物指纹谱，确定达立通颗粒制剂体内入血药物原型成分、高暴露药源性成分。

（3）达立通颗粒原型药物成分与代谢物鉴定

采用UPLC/Q-TOFMS、UPLC/TT-TOFMS等手段，对照标准品、质谱碎片、裂解规律，对达立通颗粒制剂入血药物成分、代谢物进行分析鉴定，初步确定达立通颗粒制剂药物成分及代谢物。

2、达立通颗粒药代动力学与PK标志物研究

（1）达立通颗粒药物原型成分及代谢物来源研究

采用体外与体内结合方式，研究达立通颗粒制剂体内原型药物和代谢物，即在体外温解体系中，研究达立通颗粒制剂中原型药物成分在肝/肠微粒体、S9等代谢体系中的代谢物，与肠内容物、胆汁、尿液中药物成分、代谢物进行对比研究，明确达立通颗粒制剂体内代谢物来源的原型药物、可能的代谢方式、代谢途径。对于重点成分研究代谢酶亚型。

（2）达立通颗粒入血成分测定方法学研究

根据达立通颗粒制剂药物成分来源及体内暴露水平，选择3～5种药物成分/主要代谢物，建立LC/MS-MS定量测定方法，考察方法的准确性、精确性、稳定性、灵敏性、耐用性、可靠性。

（3）达立通颗粒入血成分药代动力学研究

选择正常大鼠，给予不同剂量达立通颗粒制剂，测定达立通颗粒制剂药物成分/代谢物在血浆、肠道、粪便、尿液与主要组织中的暴露水平，初步明确达立通颗粒制剂入血成分的药代动力学性质、体内吸收、分布、排泄特点。初步明确达立通颗粒在模型动物中的PK标志物。

（4）达立通颗粒药物成分吸收与生物利用度研究

针对达立通颗粒制剂入血的主要药物成分，研究在灌胃与静脉注射给药后体内暴露水平、药代动力学差异，明确达立通颗粒制剂药物成分的吸收与生物利用度。

3、达立通颗粒治疗功能性消化不良主要药效团物质与主要药效成分研究

（1）达立通颗粒对功能性消化不良模型动物的药效研究

以莫沙必利为对照药，研究达立通颗粒、主要药物成分、药物成分组合对不规则饮食诱导功能性消化不良大鼠的药效，初步明确达立通颗粒治疗功能性消化不良的主要药效成分、药效团物质和药效物质的量质传递规律。

（2）达立通颗粒对夹尾刺激模型动物的药效研究

以莫沙必利为对照药，研究达立通颗粒、主要药物成分、药物成分组合对夹尾刺激大鼠的药效，初步明确达立通颗粒治疗功能性消化不良的主要药效成分、药效团物质和药效物质的量质传递规律。

（3）达立通颗粒对动物平滑肌、胃肠活动等药效研究

以莫沙必利为对照药，研究达立通颗粒、主要药物成分、药物成分组合对不同动物胃底平滑肌、离体回肠平滑肌、在体肠运动、胃酸、胃蛋白酶分泌、扭体次数等，初步明确主要药效成分、药效团物质、有效成分组合。

4、达立通颗粒的体内药效标志物研究

（1）病理标志物研究

采用靶向和非靶向多通路分析全扫描代谢组学研究平台，研究功能性消化不良模型动物与正常动物肠道内容物、血液、肠道组织中内源性分子差异，与常规病理指标进行关联分析，评估与疾病相关的内源性分子，寻找病理标志物。

（2）药效标志物研究

采用代谢组学平台，研究模型组、达立通颗粒给药组肠道内容物、血液、肠道组织中内源性分子差异，与常规病理指标变化情况进行关联分析，评估与药效相关的内源性分子，结合病理状态下的变化，初步明确潜在药效标志物。

（3）药效团物质对药效标志物调节研究

采用药效团物质组合方法，研究对模型动物肠道内容物、血液、肠道组织中内源性分子调节作用，重点研究对上述标志物的调节作用，明确药效标志物。

5、达立通颗粒的PK-PD 标志物与PK-PD模型研究

（1）药代标志物定量测定方法研究

在确定药代标志物后，建立灵敏、准确、可靠的定量测定方法，为药代动力学研究、质量标准控制、一致性评价提供基础。

（2）病理模型动物药代标志物PK研究

采用病理模型动物，研究标志物体内药代动力学，与正常动物进行比较，明确模型动物药动力学变化与特点。

（3）模型动物药效标志物与PK-PD研究

研究达立通颗粒制剂对病理模动物的药效及药效标志物的调节作用，结合药代标志物变化，进行PK-PD关联研究，明确PK标志物与PD标志物变化关系，建PK-PD 模型，为建立达立通颗粒质量标志物和生物标志物控制技术标准提供基础。

（九）达立通颗粒质量标志物和生物标志物具体研究方案

1、达立通颗粒体外指纹图谱研究

通过系统分析达立通颗组方柴胡、枳实、木香、陈皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦槟榔、鸡矢藤、党参、延胡索、六神曲（炒）12味中药相关的化学成分分离、鉴定相关的文献，结合TCMSP数据库（http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php），建立其化合物库；应用UPLC-QTOFMS、UPLC-ITMS仪器，采用差异提取方案全面提取达立通颗各单味药中成分，构建达立通颗粒成分整体指纹图谱。

通过收集达立通颗粒各味中药材中成分和对照品，对上述对照品的质谱碎裂规律进行整理分析，基于碎片离子信息解析达立通颗粒所含各类中药成分。为后期体内代谢与入血成分的指纹图谱研究提供原型中药成分。

2、达立通颗粒中体内代谢与入血成分的指纹图谱研究

选择SD大鼠，连续灌胃给予达立通颗粒（按药效学评价的高剂量6.4g/kg）7天，于给药后2h，4h，8h采集血液、胃、肠、肝脏等生物样品，匀浆后经蛋白沉淀或固相萃取等方法对样品进行前处理，分别将空白生物样品及含药生物样品通过UPLC-QTOFMS、UPLC-ITMS分析，采集数据后，采用MarkerView软件比较空白样品和不同生物样品中的差异，进而筛选出潜在的差异化合物，进一步在PeakView软件中对其精确分子量、分子组成、碎片信息进行分析。首先对比药物体外成分分析、体外指纹图谱研究结果，鉴定入血的药物原型成分。进一步采用特征离子碎片、质量亏损过滤、中性碎片丢失等方法，结合精确分子量和代谢规律，对入血的代谢物进行分析，初步确定可能的代谢产物。采用模型大鼠，重复进行上述工作。

根据推测的代谢通路和代谢产物，采集大鼠胆汁、尿液进行分析，确认体内代谢物；采用体外肝微粒体、肠道微粒体、S9、肝肠匀浆等进行体外温孵实验，对其中的代谢物进行分析；进一步采用代谢酶抑制剂、重组酶对I相或II相代谢酶、代谢物进行确认，阐明中药代谢物成分来源、体内代谢途径和代谢方式。解析体外指纹谱和体内入血成分指纹谱的关联方式，特别是体外成分与体内入血成分的来源关系，确定体内高暴露药物原型成分和主要代谢物。

在确定体内高暴露药物原型成分和主要代谢物基础上，从成分性质、检测方法、可能的药效贡献等角度，确定3～5种成分，建立灵敏、稳定、特异的体内LC-MS/MS分析测定方法，研究正常大鼠给予达立通颗粒后体内药代动力学过程，测定药物主要成分在组织、粪便/肠道内容物、尿液（无对照品的代谢物可参比类似物进行半定量分析）中的暴露水平。确定主要药物成分的体内分布特点、高暴露组织。

采用模型大鼠进行对照试验，比较正常大鼠和模型大鼠的相似性和差异性，评价肠道功能变化对相关成分的吸收及体内药代动力学性质的影响，确定PK标志物。

3、达立通颗粒中主要药效团物质与作用机理探索

采用夹尾刺激、不规则饮食诱导功能性消化不良大鼠模型，将动物分为正常组、模型组、达立通颗粒低剂量组（3.2g/kg）、达立通颗粒高剂量组（6.4g/kg）、阳性药组（枸橼酸莫沙必利1.5mg/kg）。其中大鼠造模约3天，造模成功后给药，给药周期为7天。分别于在给药第3天和第7天当天，给药后6h，采集大鼠血浆、胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠组织，粪便，尿液。检测的生化指标主要有：血清胃动素水平、组织胃动素水平、五羟色胺1A受体表达（WB或免疫组化）、环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）等的表达。将低剂量、高剂量与模型组比较，考察达立通颗粒给药后相关指标改善情况，再与阳性药组进行对比，评价药效优劣。

结合达立通颗粒体外指纹图谱、主要活性成分的含量、入血成分谱、主要成分体内暴露水平、主要代谢物暴露水平，选择主要药物成分（3～5个），分别按高剂量达立通颗粒给药所含药物量（原型药物），或体内所能达到的浓度（原型药物的代谢物，需要预试验给药），分别考察单个成分药效，并依次在细胞水平、离体水平和整体动物水平进行药效研究，重点考察对胃底平滑肌条收缩的影响，考察功能性消化不良大鼠的促胃肠动力指标，与达立通颗粒的药效进行对比，确认各成分对各药效指标的贡献，初步确定各成分的药效及差异化作用，为多成分组合药效研究提供依据。

4、达立通颗粒中体内药效标志物研究

功能性消化不良，不仅体现在胃肠道功能减弱，还体现在因食物消化、营养物质吸收障碍，而造成的体内相关营养物质在肠道内容物、循环系统中浓度水平产生较大差异。有研究表明，在功能性消化不良大鼠体内，可见能量代谢、氨基酸代谢、肠道菌群及宿主共代谢相关的代谢物发生明显改变。因此，采用代谢组学技术，对肠道内容物、血液中小分子成分进行研究，有利于发现与病理相关的标志物、药效相关的标志物。应用代谢组学平台（GC-MS，UPLC-TOF/MS），采用非靶向代谢组学和靶向代谢组学（色氨酸等代谢通路）方法，首先研究模型动物与正常动物的差异，解析肠道内容物、血液中内源性小分子物质的变化，初步确定与功能性消化不良相关的潜在标志物，与常规指标作关联分析，初步确定临床病理指标。

在此基础上，进一步研究达立通颗粒用药后对相关的内源性小分子的调节作用，特别是上述潜在标志物的调节作用；通过与阳性药对比，明确与药效相关的标志物。将达立通颗粒可调控的内源性小分子与常规效应指标进行关联分析，结合代谢通路分析，发现与功能性消化不良相关的药效标志物。如有必要，采用同位素标准品建立内源性物质检测方法。

5、达立通颗粒中药效成分与标志物测定方法研究

结合以上各项研究，对达立通颗粒制剂中成分、吸收入血的活性成分、体内暴露水平（AUC）、主要生化指标、内源性小分子、潜在的药效标志物等进行关联分析，建立药物成分-临床效应-内源性药效指标（间接效应指标：内源性物质）PK-PD模型，将剂量、药物成分、含量等主要变量与药效间的关系加以定量化描述。为临床研究和临床个体化给药提供理论依据。

根据上述研究结果，明确达立通颗粒主要药效成分和入血成分，确定2～3种主要药效的原型药物成分，利用标准品建立LC/MS分析方法，对方法的准确度、精密度、专属性、重复性、稳定性、耐用性等指标进行全面考察，为达立通颗粒制剂质量控制提供方法。

根据上述研究结果，综合分析体内外药物成分和主要代谢物，确定PK标志物，建立PK标志物分析方法，为药代动力学研究提供方法学基础。

根据上述研究结果，综合分析常用药效指标和内源性小分子指标，确定药效PD标志物，建立PD标志物测定方法，为药效评价和药效研究提供方法学基础。

（十）真实世界循证医学研究方案

根据达立通颗粒质量标志物和生物标志物研究成果，运用真实世界研究方法，以莫沙必利片、枳术宽中胶囊为对照药，开展达立通颗粒循证医学研究，对达立通颗粒治疗功能性消化不良的主要药效团、质量标志物、生物标志物与临床功效的关系进行确认与验证，为建立达立通颗粒整体质量评价体系提供高质量临床证据。

（十一）药物经济学分析评价研究方案

1、以化学药物为参比的达立通颗粒治疗功能性消化不良成本-效果分析研究方案

以莫沙必利为参比，通过对达立通颗粒现有文献的梳理，全面掌握当前达立通颗粒研究文献的现状，数据提取由两位研究者独立进行，并进行交叉核对。数据提取主要内容涉及纳入研究的基本情况、研究结局指标（有效率、显效率）等。根据文献梳理结果，采用“显效率和有效率”作为临床产出指标，对达立通颗粒治疗功能性消化不良的成本-效果进行分析，对达立通颗粒治疗功能性消化不良的药物经济学效益进行评价。

2、以中药为参比的达立通颗粒治疗功能性消化不良快速卫生技术评估研究方案

运用快速卫生技术评估方法，对达立通颗粒和枳术宽中胶囊、荜铃胃痛颗粒和气滞胃痛颗粒（片/胶囊）治疗功能性消化不良的有效性、安全性、经济性进行评估和对比。通过对中英文八大数据库中四种中成药治疗功能性消化不良的临床研究进行全面系统的检索，由两名研究者独立对检索到的文献进行文献筛选、数据提取和质量评价，对纳入的研究进行定性整合分析，对达立通颗粒治疗功能性消化不良的药物经济学效益进行评价。

 

文献资料

1、国家药监局关于达立通颗粒转换为非处方药的通知（食药监办药化管[2014]12号）

2、中华中医药学会脾胃病分会，功能性消化不良中医诊疗专家共识意见（2017），中华中医药杂志，2017，32（6）：2595～2598

3、中华中医药学会脾胃病分会，胃脘痛中医诊疗专家共识意见（2017），中医杂志，2017，58（13）：1166～1170

4、中华中医学会脾胃病分会，慢性胃炎中医诊疗专家共识意见（2017），中华中医药杂志，2017，32（7）：3060～3064

5、中华中医药学会脾胃病分会，胃食管反流病中医诊疗专家共识意见（2017），中国中西医结合消化杂志，2017，25（5）：321～326

6、中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会，功能性消化不良中西医结合诊疗共识意见（2017），中国中西医结合消化杂志，2017，25（12）：889～894

7、中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会，胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见（2017），中国中西医结合消化杂志，2018，26（3）：221～226

8、中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会，慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见（2017），中国中西医结合消化杂志，2018，26（2）：121～131

9、中华医学会消化病学分会胃肠功能性疾病协作组、中华中医药学会脾胃病分会，西医合理使用中成药治疗功能性消化不良临床指南，中华消化杂志，2020，40（2）：83～86

10、国家药典委员会，中华人民共和国药典，2020年版，一部：883～885

11、国家医保局、国家人社部《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》（医保发[2020]53号）

12、中华中医药学会，中药大品种科技竞争力研究报告，人民卫生出版社（2019版），第一版，2020.8：235

13、黄璐琦等，道地药材标准汇编（上、下册），北京科学技术出版社，第一版，2020.1

 

 

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