依据《中药复方制剂整体质量评价体系的构建及应用》中关于构建中药复方制剂整体质量评价体系的技术路线，按照《达立通颗粒整体质量研究方案》，开展达立通颗粒整体质量评价研究，包括研发立项研究、组方和方解研究、中药材/饮片质量研究、生产过程控制技术研究、作用机制研究、质量标志物和生物标志物研究、循证医学研究、药物经济学研究。根据项目进展情况，我们将陆续报道相关研究成果。本期介绍达立通颗粒研发立项研究、组方和方解研究成果。

一、达立通颗粒研发立项研究

胃肠动力是指胃肠部肌肉的收缩蠕动力，包括胃肠部肌肉收缩的力量和频率，是医学界基于内镜和影像学技术、胃肠疾病基础医学研究和相关诊断技术研究成果提出的新概念，是人们对胃肠疾病病因学的新认识。通过食管测压、B超、钡餐造影、钡灌肠造影、胃肠镜、CT、核磁扫描、食管pH、压力监测、高分辨阻抗分析、胃排空试验、胃肠排空试验、氢呼气试验、肛门括约肌压力测定、排粪造影等方法检查胃肠动力。

胃肠动力不足或障碍导致的功能性胃肠疾病，是由生物、心理、社会等因素共同作用导致的肠脑互动异常、临床上缺乏解剖结构异常，表现为慢性或反复发作的胃肠道症状的综合征，如功能性消化不良、胃食管反流、功能性便秘等，是消化科最常见的疾病。

功能性消化不良是指具有上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等不适症状，经检查排除引起上述症状的器质性疾病的一组临床综合征。症状可持续或反复发作，病程超过一个月或在过去的十二月中累计超过十二周，是临床上最常见的一种功能性胃肠疾病。

通过对功能性消化不良的流行病学、病因学、病理学、临床治疗学、药物流行病学、中医药学研究，研究功能性消化不良的主要病因、未满足的临床治疗需求、中医药学对该疾病的认识和临床实践以及中医药在治疗该疾病中的临床价值、特点和优势，说明功能性消化不良是中医药治疗的优势病种，开发用于治疗功能性消化不良的中药具有重要性、必要性、可行性和紧迫性。

（一）背景

胃肠动力是指胃部和肠部肌肉的收缩蠕动力，包括胃部和肠部肌肉收缩的力量和频率。胃肠动力障碍不是一种病名，而是导致非溃疡性消化不良和非溃疡性慢性胃炎等功能性胃肠疾病的主要原因。造成胃肠动力障碍的因素包括精神情绪变化、胃分泌功能紊乱、肠道菌群紊乱、功能性消化不良、慢性胃炎等。当人的胃肠动力出现障碍时，会发生上腹胀满、腹痛、胃食管反流、易饱、饭后腹胀、嗳气、恶心、呕吐等消化不良症状。

早饱、腹胀、腹痛、胃食管反流等症状会影响患者正常进食，也会影响机体对正常营养物质的吸收。此外，胃排空减慢可导致食物在胃中滞留时间延长，胃酸分泌增加，进而造成黏膜损害，久而久之，容易产生胃炎。胃炎会进一步促使胃肠动力减缓，由此造成恶性循环，并可能演变成胃癌。

1964年，中枢与外周多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺首次作为止吐药在临床应用，商品名为“胃复安”、“灭吐灵”，是上个世纪70至80年代临床应用最广泛的止吐与促胃肠动力药物。这类药物是通过作用于化学感受器激发区而发挥止吐作用，但由于该类药物可引起精神和椎体外系不良反应，临床上逐渐被后来出现的其他药物所取代。1995年，由于甲氧氯普胺的严重不良反应，美国、英国、澳大利亚等许多国家限制其不得在20岁以下年龄人群使用，除非是防止化疗呕吐必需。

1978年，由杨森公司研发的促胃动力药多潘立酮片在瑞士和西德获准上市，是第一个外周多巴胺受体拮抗剂。1989年该药进入我国，商品名为“吗丁啉”，用于治疗消化不良、腹胀、嗳气、恶心、呕吐、腹部胀痛。1990年，西安杨森公司首先向我国引入“胃动力”概念，指出消化不良中有一半以上原因与胃动力缺乏或不协调有关。然而，该药虽然经过多次申报，但始终没有被美国FDA批准上市，理由是吗丁啉会导致心脏病甚至心源性猝死严重不良反应，使用吗丁啉治疗胃动力障碍所致疾病的风险远远大于获益。

1988年，由杨森公司研发的新一代促胃肠动力药西沙必利在瑞典上市，它是一种非选择性5-HT4受体激动剂，1994年进入我国，商品名为“普瑞博思”。1998年，西沙必利被发现可诱发致命性心脏QT间期延长和心动过速而撤出欧美市场。原中国国家食品药品监督管理局对西沙必利作出限制性使用警告。

由此可见，西药在治疗胃肠动力障碍所致的非溃疡性消化不良和非溃疡性慢性胃炎等功能性胃肠疾病方面具有明显优势，但也有其致命弱点，即严重不良反应，使得临床缺乏治疗胃肠动力障碍所致功能性胃肠疾病药物的选择性，存在未被满足的临床需求。

（二）立项

在这种背景下，弘益人通过对中医药学和现代医药学的研究分析和比较，认为对于功能性胃肠疾病，西医药治疗手段有限，而中医药具有独特优势，可作为具有中医药特点的临床定位，并着眼于满足临床需求的中医药治疗优势病种，解决现代医药学手段不能解决的临床问题或联合现代医药学方法解决的复杂临床问题。弘益人通过进一步深入研究分析，认为虽然传统中医没有慢性胃炎、功能性消化不良等胃肠疾病的病名和概念，但可将其归于“痞满症”、“胃脘痛”范畴。针对胃肠动力障碍性疾病的病理病机，弘益人认识到中药在多靶点、多向调节胃肠运动功能、缓解胃肠动力障碍性疾病症状的安全性和有效性方面具有得天独厚的优势。

于是，在1998年，弘益人针对胃肠动力障碍所致功能性胃肠疾病这一中医药治疗优势病种，为满足临床用药需求，决定研发中药治疗药物，明确在中医药理论指导下，以中医药临床实践和现代研究成果为依据进行组方，采用现代医药学技术进行开发的指导思想。针对运动障碍型功能性消化不良病机，根据中医“腑气以通为用”的原则进行达立通颗粒组方，方中大部分药味均具有调节胃肠功能、促进消化之功效，而且处方用药均得到现代药理学和医学的支持，治以通利消滞、和胃降逆之法，在此基础上，亦兼顾清热解郁及扶正祛邪之品的运用。

（三）研发

在研究分析大量中医药典籍和现代研究文献资料的基础上，在中医药理论的指导下，弘益人开始了达立通颗粒处方和工艺研究，以吗丁啉、西沙必利为对照的非临床研究，采用中西医结合评价指标观察达立通颗粒用于胃肠动力障碍所致功能性胃肠疾病的药效和安全性，为确定达立通颗粒处方组成、制备工艺和临床定位提供了科学依据。

药效学研究结果表明，达立通颗粒能显著提高大鼠离体回肠平滑肌、家兔离体回肠平滑肌及兔在体肠肌的收缩幅度和收缩频率，明显提高大鼠离体胃底条的收缩幅度和收缩频率，促进正常大鼠的胃酸、胃蛋白酶分泌，促进小鼠的胃排空及小肠推进运动，增加阿托品所致便秘小鼠的排便次数和排便量。可减少小鼠腹腔注射醋酸所致的扭体反应次数，降低小鼠棉球肉芽肿的湿重和干重；对洋地黄酊所致家鸽的呕吐反应有抑制作用。

2001年，为了保护达立通颗粒的知识产权，弘益申请了“一种治疗胃病的中药及其制备工艺”发明专利，该发明专利在2021年荣誉中国优秀发明专利奖。

2001年，达立通颗粒进入临床试验阶段，开启了其用于治疗胃肠动力障碍所致功能性消化不良（痞满症）安全性和有效性的随机、双盲、双模拟、西沙必利平行对照、以中西医结合评价指标为终点的多中心循证医学验证研究。结果表明，以柴胡、枳实为君药，木香、陈皮、清半夏为臣药，蒲公英、焦山楂、焦槟榔、鸡矢藤、党参、延胡索、六神曲（炒）为佐药十二味中药材经水提醇沉提取有效成分和除杂、倍他环糊精包合挥发油、喷雾干燥制粒制成的无蔗糖型达立通颗粒，具有清热解郁、和胃降逆、通利消滞的作用，用于肝胃郁热所致痞满证，症见胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹疼痛、口干口苦；运动障碍型功能性消化不良见上述症状者的疗效与西沙必利相当，改善痞满症中医证候的疗效优于西沙必利，而且起效更快，安全性更好，未见明显不良反应。2005年，达立通颗粒获批生产上市。

（四）上市后再研究

达立通颗粒上市之后，弘益开展了超过5万例以莫沙必利为对照的大规模开放标签真实世界循证医学研究，进一步验证在临床广泛应用的情况下，在真实世界的扩大人群中，达立通颗粒用于治疗胃肠动力障碍所致胃肠疾病的安全性和有效性。结果表明，与莫沙必利比较，达立通颗粒改善胃肠动力障碍所致胃肠疾病相关症状的疗效与莫沙必利相当，改善痞满症中医证候的疗效优于莫沙必利，而且起效更快，安全性更好，未见明显不良反应。

为了确保达立通颗粒质量，弘益人从源头开始抓起，开展了中药材产地质量控制、中药提取及制剂生产过程自动化控制研究和中药材、中间品（浸膏）、成品指纹图谱研究，稳定了达立通颗粒中药材产地和质量，建立了达立通颗粒生产全过程自动化控制体系和达立通颗粒中药材、中间品（浸膏）、成品标准指纹图谱。

为了探索达立通颗粒药效和临床疗效的作用机制，在达立通颗粒上市后，弘益人开展了其作用机理和网络药理学研究。结果表明，达立通颗粒可增加大鼠胃底、胃窦的收缩活动，降低幽门环行肌的运动指数，具有促进大鼠胃排空的作用；达立通颗粒对大鼠离体小肠肌条和离体结肠肌条自发收缩的作用可能部分经由肾上腺素能α受体介导，而与N受体、β受体、前列腺素或一氧化氮合成途径无关；达立通颗粒促进小鼠推进运动的效应可能与组胺H1受体有关；达立通颗粒促进与协调兔离体肠平滑肌运动的效应可能是通过选择性阻断肠平滑肌M受体所介导；达立通颗粒中可能有抗µ型受体的物质存在并通过5-羟色胺系统发挥促进胃肠动力的作用；达立通颗粒为非竞争性钙离子拮抗剂，通过对依赖性钙离子通道和操纵性钙离子通道的作用而促进小鼠离体小肠平滑肌收缩运动；达立通颗粒增强犬小肠电活动的作用途径可能与M受体有关，通过此途径达立通颗粒使犬小肠平滑肌钙离子发生变化而诱发Ⅱ相提前出现，并延长其时程，使周期和I期时程缩短，从而促进犬小肠平滑肌运动；达立通颗粒能提高绵羊小肠峰电活动、Ⅱ相慢波负载峰电比率、Ⅲ相发生率和峰电强度，增强平滑肌的收缩强度，缩短MMC Ⅱ相的时程，促进小肠的消化和吸收能力；达立通颗粒促进胃肠运动的作用可能是通过刺激迷走神经胆碱能通路促进胃动素释放这一机制而实现的；达立通颗粒对功能性消化不良大鼠具有明显促进胃排空作用的机制与促进胃动素释放及减少胃液素分泌有关，与胃窦肌间神经丛SP及VIP也有一定关系。

运用网络药理学和分子对接技术研究达立通颗粒对功能性消化不良的作用机制。结果，筛选得到达立通颗粒活性化学成分71个。在133个与功能性消化不良有关的潜在靶基因中，黄酮类活性成分作用靶点占绝大部分，如山柰酚、橙皮素等，其次是生物碱类和有机酸类。黄酮类化合物对于功能性消化不良患者有良好的治疗效果。有研究表明，橙皮素可改善胃肠屏障，减少胃肠炎症，调节胃肠蠕动，改善恶心呕吐等。经体外实验证明，山柰酚对胃起保护作用，可抑制各种组织和细胞中促炎细胞因子的表达，在幽门螺旋杆菌引起的胃肠炎症中，山柰酚通过抑制上调炎症因子达到抗炎作用。该研究结果提示，达立通颗粒活性成分作用于PIK3CA、AKT1、STAT3、MAPK1等相关靶点，通过PI3K/AKT通路、MAPK通路、JAK-STAT通路等多个通路，调节炎症因子水平、胃肠动力、抑郁情绪等作用治疗功能性消化不良。揭示了达立通颗粒治疗功能性消化不良的复杂分子网络关系，从理论层面分析了达立通颗粒治疗功能性消化不良的作用机制，体现了达立通颗粒多成分、多靶点、多通路协同治疗功能性消化不良的特点，为探索中医药治疗功能性消化不良的作用机制提供科学依据。

正是由于达立通颗粒显著的疗效和良好的安全性以及弘益人坚持不懈的努力，达立通颗粒连续获得《功能性消化不良中医诊疗专家共识意见》《胃脘痛中医诊疗专家共识意见》《慢性胃炎中医诊疗专家共识意见》《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见》《功能性消化不良中西医结合诊疗共识意见》《胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见》《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见》《西医合理使用中成药治疗功能性消化不良临床指南》推荐，获批转换为非处方药，被评为国家重点新产品，纳入2015年版、2020年版《中华人民共和国药典》和2017年版、2020年版国家医保药品目录。

2020年12月，我国首批发布的中成药治疗优势病种临床应用指南推荐达立通颗粒用于治疗慢性胃炎。为了通过探索达立通颗粒治疗功能性消化不良的质量标志物和生物标志物，为构建达立通颗粒整体质量评价体系提供基础，2021年5月，南昌弘益与王广基院士团队合作开展的达立通颗粒治疗功能性消化不良质量标志物和生物标志物研究项目在南京正式启动，将通过研究达立通颗粒的体外指纹图谱、体内血清指纹图谱、药代动力学与PK标志物、入血成分、药物成分吸收与生物利用度、主要药效团物质与主要药效成分、体内药效标志物、PK-PD标志物与PK-PD模型，探索达立通颗粒主要药效团物质和药效生物标志物，并以达立通颗粒主要药效团物质和药效生物标志物为质控指标，建立达立通颗粒主要药效团物质检测标准和达立通颗粒生物活性检定标准，为达立通颗粒的整体质量控制和评价提供科学依据。与此同时，还将探索达立通颗粒对脑肠菌轴的作用，包括对肠道内源性分子、肠内分泌细胞受体、肠道菌群和活性分子、中枢神经系统神经递质和内源性分子的影响，进一步深入研究达立通颗粒用于治疗功能性消化不良的作用机制。并以此为基础，进一步采用真实世界研究方法，通过循证医学临床研究，验证达立通颗粒治疗功能性消化不良的主要药效团物质（质量标志物）和药效生物标志物（生物标志物）及其作用机理。

以构建达立通颗粒整体质量评价体系为契机，弘益人将积极推动中药国际注册技术指南和技术标准体系的建立，为中医药传承创新发展继续做出新的贡献。由此可见，开展达立通颗粒整体质量研究，构建达立通颗粒整体质量控制和评价体系，不仅对于促进达立通颗粒长期可持续发展和品牌建设具有重要而深远的意义，而且对于推进中药国际化、规范化也将发挥重要作用。

综上所述，达立通颗粒的研发，充分体现了中药治疗功能性消化不良的特点和优势，具有良好的临床应用价值和市场前景。达立通颗粒整体质量评价体系的构建，不仅极大地促进达立通颗粒可持续发展和品牌建设，还将对推动中医药传承创新、现代化、国际化发展发挥积极作用，具有重要性、可行性和紧迫性。

二、达立通颗粒组方及方解研究

针对运动障碍型功能性消化不良病机，治疗上宜在通利消滞、和胃降逆的基础上，佐以清热解郁之剂。另一方面，本病邪实为患，耗伤正气，此时若单纯运用行气消导之品，恐重伤脾胃之气，使正气日虚，邪气益盛，故处方设计时应注意到补虚健脾之品的配合。

达立通颗粒处方根据中医“腑气以通为用”的原则，处方中大部分药味都具有调节胃肠功能、促进消化之功效，而且处方用药得到现代药理的支持，治以通利消滞和胃降逆之法，在此基础上，亦兼顾清热解郁和扶正之品的运用。

方中十二味中药材均为中国药典收载品种。方中柴胡、枳实为君药，木香、清半夏、陈皮共为臣药，蒲公英、六神曲（炒）、焦槟榔、焦山楂、鸡矢藤、党参、延胡索为佐药。以上诸药的归经均与肝、脾、胃经有关，故不再另设引经使药。

柴胡性味苦、平，入心包络、肝、三焦、胆经。既能轻清升散，又能疏泄，具有舒肝解郁清热，调理胃肠滞气的功能，是治肝气郁结之要药。《本经》云：“主心腹肠胃中结气，饮食积聚，寒热邪气，推陈致新。”《本草备要》云：“主阳气下陷，平肝、胆、三焦、包络相火。”诸气机结则滞涩，行则畅通，本品既能舒肝解郁，条畅气机，又能升举清阳之气，最适合肝脏喜条达而主疏泄之本性。

枳实性味苦、微寒，入脾胃经，有破气消积，泻痰除痞之功能。用于饮食不消，胃肠积滞，脘腹胀满，胸胁痞满,腹痛便秘，泄痢不畅诸证。《本经》言：“除寒热结。”《别录》谓其：“除胸胁痰癖，逐停水，破结实，消胀满，心下急痞痛。”枳实行脾胃气机壅滞，破气除胀，消积导滞。

柴胡、枳实共为君药，一在肝，一在胃。一重在舒肝理气，一重在和胃行滞，二药合用，具有理气行滞、和胃降逆的功能，对肝胃气滞所致脘腹胀痛大有作用。

木香性味辛、苦、温，入脾、大肠经，功善行气止痛。用于脾胃气滞，脘腹胀痛等证，凡气滞诸痛均可用之。《珍珠囊》谓其：“散滞气，调诸气，和胃气，泻肺气。”《大明本草》言之：“治心腹一切气，膀胱冷痛，呕逆反胃，…健脾消食。”木香气味芳香，行气止痛功效颇佳。此处用之配合君药用治胁肋脘腹胀满疼痛。

清半夏辛、温，入脾胃经。功善消痞散结，降逆止呕，燥湿化痰。用于胃气不和，胸脘痞闷，呕恶等，有较好和胃降逆止呕功能。《药性本草》说：“开胃健脾，止呕吐。”《珍珠囊》谓之：“消胸中痞，膈上痰，除胸寒，和胃气，燥脾湿。”

陈皮辛、苦、温，入脾、肺经。功善理气健脾，燥湿化痰。用于脾胃气滞，脘腹胀满，恶心呕吐，消化不良等。《本经》说：“主胸中瘕热逆气，利水谷，久服去臭，下气。”《药性论》谓其：“治胸膈间气，开胃。”《本草纲目》谓之：“其治百病，总是取其理气燥湿之功。同补药则补，同泻药则泻，同升药则升，同降药则降。脾乃元气之母，肺乃摄气之签，故橘皮为二经气分之药，但随所配而补泻升降也。”

以上三药互相配合，具有行气消痞，降逆和胃之功，辅助君药理气畅中而共为臣药。

蒲公英，性味苦、甘、寒，入肝胃经。功善清热解毒，为治肝胃气痛之良药。有舒肝解郁，清热健胃之功。《本草新编》说：“蒲公英亦泻胃火之药，但其气甚平，既能泻火，又不损土，可以长服久服而无碍”。本方用之，助君臣药舒肝理气，清热解郁。

六神曲（炒）性味甘、辛，温。入脾、胃经。消食和胃，用于食积不化,脘闷腹胀,消化不良及泻泄等症。《药性本草》：“化水谷宿食，症结积滞，健脾暖胃。”《本草纲目》谓其：“消食下气，治痰逆霍乱，泄痢胀满诸疾。”

焦槟榔性味辛、苦、温。入胃、大肠经。善于行气消积，用于食积气滞，脘腹胀痛，大便不爽等症。《药性论》谓其：“宣利五脏六腑壅滞，破坚荡气，下水肿，治心痛，风血积聚。”《本草纲目》谓其：“治泄痢后重，心腹诸痛，大小便气秘。”

焦山楂性味酸、甘，微温。入脾、胃、肝经。功善消食化积、散瘀行滞，有助脾健胃，促进消化之功，用于食积停滞,油腻肉积，腹痛泻泄等症。《日用本草》：“消食积补脾。”《本草衍义补遗》谓其：“健胃行结气。”《本草纲目》曰：“化饮食，消肉积症瘕，痰饮痞满，吞酸，滞血胀痛。”

鸡矢藤性味甘、酸，平。活血、散瘀、止痛，消食导滞，除湿消肿、解毒。用于脘腹疼痛，食少腹泻痢疾等症。《草木便方》：“补虚痨,调理脾胃元气。”《珍珠囊》：“除湿益气，和中补阳，消痰除水，生津止渴，止泻痢，……得枳实消脾满气分。”《重庆草药》谓其：“健脾除湿，益气补虚。”

以上五药共助君臣药助脾健胃，助运畅中。

延胡索性味辛、苦，温。入脾、肝经。功善活血、散瘀、理气、止痛，凡气滞血瘀引起的胸腹诸痛均可使用。尤其胃脘胁痛，最为适宜。《雷公炮灸论》：“治心痛欲死。”《医学启源》谓其：“治脾胃气结滞不散，主虚劳冷泻，心腹痛，下气消食。”《纲目》：“活血、利气、止痛、利小便。”本品助君臣药行气止痛。同时久痛入络，气滞亦可导致血行瘀阻，故延胡索又能行血散瘀，以消瘀滞，治疗兼证。

党参性味甘，平。入脾、肺经，补中益气。用于脾胃虚弱，气虚不足，脾虚食少，倦怠乏力等症。《本草从新》：“主补中益气，和脾胃，除烦渴，中气微弱，用之调补，甚为平妥”。《本草正义》谓其：“力能补脾养胃，润肺生津，健运中气，…其尤可贵者，则健脾运而不燥，滋胃阴而不湿，润肺而不犯寒凉，养血而不偏滋腻，鼓舞清阳，振动中气，而无刚燥之弊。”

本证肝胃气滞，中满不消，然行气消导之剂用多恐伤正气，故用小量党参固护脾胃之气，以达到祛邪兼顾正气，驱邪而不伤正之目的。

以上七味药，共助君臣药舒肝和胃，行气止痛、清热解郁，共为佐助。

诸药配合，共奏清热解郁，通利消滞，和胃降逆之功，使肝气条达舒畅，胃得通降，诸证皆除。

 

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