依据《中药复方制剂整体质量评价体系的构建及应用》中关于构建中药复方制剂整体质量评价体系的技术路线，按照《达立通颗粒整体质量研究方案》，开展达立通颗粒整体质量评价研究，包括研发立项研究、组方和方解研究、中药材/饮片质量研究、生产过程控制技术研究、作用机制研究、质量标志物和生物标志物研究、循证医学研究、药物经济学研究。根据项目进展情况，我们将陆续报道相关研究成果。本期介绍达立通颗粒及浸膏体内外化学成分及代谢物研究成果。

摘要：基于LC-Q-TOF-MS/MS对达立通颗粒及浸膏中的化学成分进行分析，初步鉴定出113种化学成分，包括51种黄酮类、25个生物碱类、15个萜类、10个香豆素类、9个有机酸类等，其中部分化合物通过与对照品比对进行了确证。进一步灌胃大鼠，收集尿液、粪便、血浆、胃、肠等组织，对其体内的原型成分及代谢产物进行了初步研究。在大鼠的生物样品中（血浆、尿液、粪便、胃、肠组织），共检测到153个化学成分，包括81种黄酮类化合物、30种萜类化合物、23种生物碱、10种有机酸、7种香豆素等。其中含64个原型成分，主要包括酚类化合物、黄酮类化合物和萜类化合物，主要分布在血、胃、肠、肝脏中，提示在达立通颗粒的靶部位，可检测出大量的原型成分；另外共检测到 89个代谢物，以黄酮类化合物为主，并初步对其代谢途径进行了总结。

 

第一部分 达立通颗粒及浸膏中的化学成分分析

1 实验材料

1.1 仪器

AB SCIEX Triple TOFTM 5600质谱仪（美国AB Sciex公司），LC-20A快速液相仪（日本Shimadzu公司），Milli-Q超纯水机（美国Millipore公司），Speed Vac离心浓缩仪（美国Thermo Scientific公司），ER-2000A旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂），BS214D型万分之一电子天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司），KQ-500B型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）。

1.2 试剂

乙腈、甲醇（色谱纯，德国默克公司），甲酸（色谱纯，阿拉丁试剂有限公司），乙醇（分析纯，南京化学试剂股份有限公司），纯水（实验室自制）。柴胡皂苷A（批号：MUST-1812031）、柴胡皂苷D（批号：MUST-18111510）购自成都曼思特生物科技有限公司，槟榔碱（批号：20072706）、熊果酸（批号：21062907）、鸡矢藤苷（批号：21040608）、黄连碱（批号：20021903）、药根碱（批号：19083006）、巴马汀（批号：18022602）、小檗碱（批号：19081404）、原阿片碱（批号：130929）、牡荆素（批号：131019）购自成都普菲德生物科技有限公司，橙皮苷（批号：M05M8S35241）、木犀草素（批号：YY20110606）和芹菜素（批号：Y27A6C1）购自上海源叶生物科技有限公司，芦丁（批号：0080-9705）和槲皮素（批号：10081-9905）购自中国药品生物制品检定所，延胡索乙素（批号：RFS-Y00511712016）、柚皮素（批号：Y-030-190812）购自成都瑞芬思生物科技有限公司。以上对照品质量分数均大于98.0%。

1.3 达立通颗粒及浸膏

达立通颗粒（批号：210342）和达立通颗粒浸膏（批号：J210522）均由南昌弘益药业有限公司提供。

2 实验方法

2.1 达立通颗粒供试品溶液的制备

精密称取达立通颗粒2.875 g（相当于生药5 g），加入10 mL 80%甲醇振荡后超声提取30 min，随后12000 rpm/min离心10 min ，取上清液挥干，加入400 L甲醇复溶，12000 rpm/min，离心10 min后取上清液进样。

2.2 达立通浸膏供试品溶液的制备

称取达立通浸膏约1.380 g（相当于生药5 g），加入10 mL 80%甲醇振荡后超声提取30 min，随后12000 rpm/min，离心10 min后取上清液挥干，加入400 L甲醇复溶，12000 rpm/min，离心10 min后取上清进样。

2.3 混合对照品溶液的制备

分别取各对照品适量并用甲醇超声溶解，吸取各对照品溶液适量，使柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、槟榔碱、鸡矢藤苷、黄连碱、药根碱、巴马汀、小檗碱、橙皮苷、原阿片碱、木犀草素、芹菜素、延胡索乙素、芦丁、槲皮素、柚皮素的浓度分别为420 g/mL、400 g/mL、400 g/mL、440 g/mL、230 g/mL、235 g/mL、237 g/mL、231 g/mL、304 g/mL、292 g/mL、190 g/mL、152 g/mL、217 g/mL、200 g/mL、119 g/mL、278 g/mL。

2.4 色谱条件

色谱柱：Hypersil GOLDTM 色谱柱 （100 mm × 2.1 mm，3 m），柱温：40 ℃，流动相A为0.1%甲酸水（v/v），流动相B为乙腈。流速为0.4 mL/min，进样量为3L。梯度洗脱程序：0～3min，10% B；3～28min，10～55% B；28～32min，55～90%B；32～35min，90%B；35～38min，90～10% B；38～40.1min，10% B。

2.5 质谱条件

电喷雾离子源（ESI），离子源温度（TEM）550℃，气帘气（CUR）40 psi，雾化气（GS1）55 psi，辅助加热气（GS2）55 psi，离子源喷雾电压（IS）5500V/-5500V，碰撞电压（CE）10V/-10V，去簇电压（DP）100V/-100V，扫描范围为m/z 501500。

2.6 数据处理

通过文献研究及TCMSP库建立达立通颗粒化学成分数据库，使用Peakview SoftwareTM（AB Sciex）进行数据分析。在总结主要对照品的碎裂规律的基础上，综合运用诊断离子过滤、中性丢失、质量亏损过滤技术等技术，对达立通颗粒及浸膏中的化学成分进行初步分析。

3 实验结果

在达立通颗粒浸膏中共鉴定出113个化学成分，包括51个黄酮类成分，25个生物碱类成分，15个萜类成分，10个香豆素类成分、9个有机酸类成分和3个其他成分。其中四个典型成分为柚皮苷4'-葡萄糖苷、四氢小檗碱、鸡矢藤苷酸和奎宁酸。达立通颗粒浸膏中16个化合物通过与对照品的保留时间及裂解碎片比较得到进一步确认，达立通颗粒中有18个得到确认。

在达立通颗粒中共鉴定出116个化学成分，与达立通颗粒浸膏相比，有药根碱和白当归脑未检出，另外多出5个成分，分别为柴胡皂苷B2、橙皮内酯、熊果醇、山楂酸和槲皮素二葡萄糖苷。

3.1 黄酮类化合物的鉴定

在达立通颗粒浸膏中共鉴定出51个黄酮类化合物，其中大多数为黄酮苷元和黄酮苷类化合物，主要为芸香柚皮苷、柚皮苷、芹菜苷、橙皮苷等。

3.2 生物碱类及其他含氮类化合物的鉴定

在达立通颗粒浸膏中共鉴定出25个生物碱类及其他含氮类化合物，且主要来源于中药延胡索和半夏，主要为原阿片碱、管花党参碱A等。

3.3 萜类化合物的鉴定

中药鸡矢藤的主要成分去乙酰车叶草苷酸、水晶兰苷、车叶草苷和鸡矢藤苷等为环烯醚萜苷类；柴胡主要成分柴胡皂苷属于β-香树脂烷型三萜类化合物；中药木香的主要成分木香烃内酯和去氢木香内酯也属于萜类化合物。

在达立通颗粒浸膏中共鉴定出15个萜类化合物，主要为萜苷类化合物，如水晶兰苷、柴胡皂苷D、木香烃内酯等。

3.4 香豆素类化合物的鉴定

在达立通颗粒浸膏中共鉴定出10个香豆素类化合物。此类化合物主要来源于中药枳实，包括7-羟基香豆素、佛手酚、伞形花内酯、东莨菪素、橙皮油内酯、环氧橙皮油内酯和白当归脑等。

3.5 有机酸类化合物的鉴定

在达立通颗粒浸膏中共鉴定出9个有机酸类化合物，如原儿茶酸等。

3.6 其他化合物的鉴定

在达立通颗粒浸膏中还存在3个其他类型的化合物，如伞花素等。

3.7 达立通颗粒与达立通颗粒浸膏中的差异成分

通过对比达立通颗粒浸膏和达立通颗粒中的化学成分，结果表明，达立通颗粒中有5种成分在达立通颗粒浸膏中未检出，包括1个黄酮类，2个萜类，1个有机酸和1个香豆素类化合物。而达立通颗粒浸膏中有两个成分（白当归脑和药根碱）在达立通颗粒中未能检出。上述差异可能来源于质谱采集信号不稳定或不同批次的中药饮片、浸膏或制剂制造过程中出现成分转化等。

 

第二部分 达立通颗粒/浸膏的体内成分研究

1 实验材料

1.1 仪器

AB SCIEX Triple TOFTM 5600质谱仪（美国AB Sciex公司），LC-20A快速液相仪（日本Shimadzu公司），Milli-Q超纯水机（美国Millipore公司），Speed Vac离心浓缩仪（美国Thermo Scientific公司），电热恒温鼓风干燥箱（上海新苗医疗器械制造有限公司）。

1.2 试剂

乙腈、甲醇（色谱纯，德国默克公司），甲酸（色谱纯，阿拉丁试剂有限公司），纯水（实验室自制）。

1.3 达立通颗粒及浸膏

达立通颗粒（批号：210342）和达立通颗粒浸膏（批号：J210522）均由南昌弘益药业有限公司提供。

1.4 动物

SPF级SD大鼠，雄性，体质量180 ～ 220 g，购于杭州医学院。实验动物生产许可证号为SCXK（浙）2019-0002。

2 实验方法

2.1 动物给药方案

SD大鼠8只，适应性饲养1周，期间自由饮食饮水，自动开关灯模拟正常昼夜交替。将大鼠随机分为两组（每组n=4）给予达立通颗粒浸膏提取液，每次按11.2 g/kg的剂量给药（人等效剂量：31.3 g/70 kg6.32.817 g/kg，按照4倍剂量给药），每日1次，连续给药7天。而空白组给予等体积的去离子水。

2.2 生物样品收集与处理

血浆样品收集与处理：通过眼眶静脉丛取血的方式于最后一次给药后0.5，1，2，4，6，8 h收集血液样品置于的离心管中并轻摇混匀，于5000 rpm，离心10 min，吸取血浆用于后续成分分析。血浆样品处理时，为覆盖尽量多的体内入血成分，将给药后0.5h和1h的血浆样品、2h和4h的血浆样品、6h和8h的血浆样品等体积混合后，吸取500μl血浆样品，加入3倍体积的乙腈沉淀样品，取上清挥干后，加入200μl甲醇复溶，随后12000 rpm/min，离心10 min后取上清进样。

粪便、尿液样品收集与处理：于末次给药（等剂量生理盐水）后，立即将空白大鼠和给药组大鼠分别放入代谢笼，收集尿液、粪便。取1.5 ml尿液加入1.5 ml超纯水混匀后，加入9 ml的乙腈沉淀样品，于5000 rpm/min，离心10 min，取上清，挥干，加入200μl甲醇溶解，12000 rpm/min，离心10 min后取上清进样。另取0.2 g粪便加入2 mL EP管中，加入0.8 mL的乙腈：水（8:2）溶液，研磨、振荡提取后于5000 rpm，离心10 min，取上清挥干后，加入200ml甲醇溶解，12000 rpm/min，离心10 min后取上清进样。

其他样品收集与处理：分别在2 h和8 h两个时间点，处死大鼠，取胃、肝、肾、空肠、结肠组织。分别取0.2 g胃、肝、肾、空肠、结肠加入2 ml EP管中，加入0.8 ml超纯水研磨制成匀浆，转移至5 mL EP管中，加2.4 ml乙腈，振荡提取后，离心取上清挥干，加入200μl甲醇溶解，12000 rpm/min，离心10 min后取上清进样。

2.3 色谱条件

参照前文项下的色谱条件。

2.4质谱条件

参照前文项下的质谱条件。

3 实验结果

将经以上处理得到的样品采用同样的方法在同一天进样分析。根据达立通颗粒和其浸膏提取液的化学成分分析结果，检测各生物样品中的原型成分，通过保留时间、分子离子峰、碎片离子来确定化合物。另外，检测空白生物样品在相应位置是否存在该化合物，避免内源性物质的干扰及样品污染导致的结果不准确。

3.1 原型成分鉴定

结果共检测到64个原型成分，包括酚类化合物、黄酮类化合物和萜类化合物等。其中，在胃中共检测到原型成分共60个，肝脏组织中原型成分有6个，肾脏组织中有6个，空肠中有16个，结肠中有18个。

入血的原型成分有23个，分别为原儿茶酸、芹菜苷、野樱素、元胡宁、黄连碱、木犀草苷、延胡索乙素、药根碱、香叶木苷、橙皮苷、鸡矢藤苷、木犀草素、樱桃苷、芹菜素、3'，7-二甲基槲皮素、木香烃内酯、环氧橙皮油内酯、环氧香柠檬素、5-6-二羟基-7，4'-二甲氧基黄酮、川陈皮素、异樱素、去氢木香内酯。

3.2 黄酮类化合物相关代谢产物的鉴定

黄酮类相关代谢产物是达立通颗粒的特征性成分。生物样品中共检测到81个类黄酮相关原型和代谢物。葡萄糖醛酸化、磺化、乙酰化和甲基化是黄酮类化合物的主要代谢途径。

3.3 生物碱类化合物相关代谢产物的鉴定

共检测到23种生物碱相关原型和代谢物，大部分在胃和尿液样本中检测到。在本研究中，去糖基化、葡萄糖醛酸化、脱氢和氢化（环裂）是生物碱的主要代谢途径。

3.4 萜类化合物相关代谢产物的鉴定

共检测到30种萜类相关原型和代谢物，大部分在胃、尿液和粪便样本中检测到。主要包括倍半萜内酯、环烯醚萜和三萜皂苷三类，并且主要代谢途径为脱糖基化、水合、氧化、氢化和甲基化等。

4 讨论

本研究利用UPLC-Q-TOF-MS/MS技术对灌胃给予达立通颗粒浸膏后大鼠体内的原型成分及其代谢产物进行鉴定，以期为后续的潜在药效物质的药代动力学及其药效物质研究提供一定的基础。在灌胃达立通颗粒浸膏后的大鼠血浆及其他脏器中检测到64个原形和89个代谢产物，以黄酮类化合物的原型和代谢物为主。包括81种黄酮类化合物、30种萜类化合物、23种生物碱、10种有机酸、7种香豆素和2种其他成分。研究发现几种黄酮苷及其苷元在大鼠体内共存，例如芹菜素和芹菜苷，槲皮素和异槲皮苷等。此外，由于达立通颗粒中黄酮类成分复杂，入血成分可能由于仪器灵敏度的原因，缺失了部分入血成分的质谱信息，此外大量黄酮类成分为同分异构体，也给化学成分的准确鉴定带来一定的困难。后续需收集尽量多的对照品，采用更为灵敏的LC-MS/MS定量分析技术，对其主要入血成分进行药代动力学的研究。

 

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