依据《中药复方制剂整体质量评价体系的构建及应用》中关于构建中药复方制剂整体质量评价体系的技术路线，按照《达立通颗粒整体质量研究方案》，开展达立通颗粒整体质量评价研究，包括研发立项研究、组方和方解研究、中药材/饮片质量研究、生产过程控制技术研究、作用机制研究、质量标志物和生物标志物研究、循证医学研究、药物经济学研究。根据项目进展情况，我们将陆续报道相关研究成果。本期介绍与化学药物比较，达立通颗粒治疗功能性消化不良的成本-效果分析研究成果。

摘要 目的：通过对达立通颗粒现有文献的梳理，全面掌握当前达立通颗粒研究文献现状，在此基础上对达立通颗粒与莫沙必利治疗功能性消化不良的成本-效果进行分析。方法：采用meta分析方法，系统的评估达立通颗粒治疗功能性消化不良的效果，采用成本-效果分析方法评价达立通颗粒与莫沙必利治疗功能性消化不良的经济性。结果：达立通颗粒组治疗功能性消化不良的显效率和总有效率略高于莫沙必利组，达立通颗粒安全性良好，不良事件发生率低于莫沙必利组；在为期4周的治疗期间，达立通颗粒组与莫沙必利组相比，效果较好，但成本略高。

结论：达立通颗粒与莫沙必利相比，治疗功能性消化不良具有较好的效果优势，影响其增量成本效果比的主要因素是价格。

 

功能性消化不良（Functional dyspepsia，FD）是临床上最常见的胃肠疾病之一，表现为持续或反复发作的上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、恶心、呕吐等上腹部症状的临床症候群。FD发病人群基数大，约占消化专科病人的30%-50%，发病率无明显地域和时间差异。上海的一项研究显示：消化不良患者中，器质性消化不良占30.6%，而FD占69.4%。

FD的病理生理机制可能与胃动力障碍、胃感觉异常、胃电节律紊乱及胃肠激素等胃源性因素密切相关。由于现代生活节奏加快，精神紧张、饮食结构改变等诸多因素影响，FD发病人群日益增多，对医疗费用的影响越来越大。FD给患者带来的危害表现在：（1）上消化道症状引发的不适和由于不适而导致进食减少，消化吸收效率降低，若失治或治疗不当可能导致不同程度的营养不良；（2）部分患者由于对疾病的认识偏差，导致心理负担较重，存在较大的恐癌情结，严重影响生活质量。

当前治疗FD的药物主要有以下几类：（1）抗、抑酸药：常用药物有西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁乙酸酯、奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等。（2）促胃肠动力药：常用药物有甲氧氯普胺（胃复安）、多潘立酮（吗丁琳）、伊托必利、氯波必利、西沙必利、莫沙必利、扎考必利、红霉素的衍生物EM-523和EM-574及新合成的胃动素样促动力药ABT29。（3）治疗内脏感觉过敏的药物：常用的奥丹西龙、格雷西龙、阿洛司琼、西兰司琼、替加色罗、舒马曲坦、非多托秦等。（4）助消化药消化酶和微生态制剂：康彼申片（复方多酶片）、乳酸杆菌、双歧杆菌、酪酸活菌、肠球菌等。

达立通颗粒是中药促胃肠动力国家三类新药。达立通颗粒自2005年上市以来，被用于治疗胃肠功能障碍等相关疾病，已经出现大量临床研究文献。本文通过对达立通颗粒现有文献的梳理，全面掌握当前达立通颗粒研究文献现状，对达立通颗粒治疗FD的成本-效果进行分析，以期为指导临床医生合理用药等提供经济学的证据。

1 文献梳理

本研究采用“达立通颗粒”作为主题词，在中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库中进行检索，时间截至2013年4月5日。共检索到178篇文献，其中114篇文献中达立通颗粒不是作为主要研究对象，所以在后面的文献分析中舍弃；有3篇文献属于综述性研究，非一手临床研究资料，也予以舍弃；有61篇文献属于一手临床研究资料，进一步研究分析。

在61篇一手临床研究资料中，按照研究的适应证来分，文献数量最多的适应证是FD（25篇），其次是反流性食管炎（9篇），再次是胃食管反流病（4篇）和胆汁反流性胃炎（4篇）。根据文献数量确定本研究的适应证为FD。

对达立通颗粒治疗FD的25篇一手临床研究资料进行分析，其中8篇由于无对照等原因，予以舍弃。另17篇为随机对照研究，予以保留。对这17篇随机对照研究的文献进一步分析显示：其中8篇以莫沙必利为对照，5篇以西沙比利为对照，2篇以多潘立酮片对照，临床研究基本特征汇总如表2所示。另外，有2篇文献是属于联合用药，1篇是达立通颗粒+马来酸曲美布汀，以马来酸曲美布汀为对照；另1篇达立通颗粒+黛立新，以莫沙必利片+黛立新为对照。

8篇与莫沙必利进行对照的临床研究中，有1篇报告了两组治疗前后胃排空时间变化和中医症候积分治疗前后的差异，但未报告显效率或有效率等效果指标，故予以舍弃，对另外7篇临床研究的基本特征进行汇总。

由上述分析可以发现，目前的研究文献中，达立通颗粒治疗FD的研究对照主要为莫沙必利或西沙必利，但是西沙必利由于心脏相关的副作用，现临床治疗中已基本不再使用，因此本研究采用莫沙必利作为达立通颗粒治疗FD经济学评价的对照药物。

莫沙必利属于促胃肠动力药，为强效选择性5-HT受体激动药，口服可促进正常胃排空，同时还可改善各种胃排空迟缓。此外，莫沙必利具有兴奋作用，通过调节植物神经系统影响胃肠道功能，从而促进了胃肠道动力，使消化不良症状得以改善。在临床治疗过程中应用莫沙必利治疗FD具有起效快，疗效稳定，不良反应少等优点，是目前较理想的方案。

2 成本-效果分析

2.1 研究设计

临床产出数据主要来源表2所列的14项临床研究，数据提取由两位研究者独立进行，并进行交叉核对。数据提取主要内容涉及纳入研究的基本情况、研究结局指标（有效率、显效率）等。根据文献的梳理结果，本研究采用“显效率和有效率”作为临床产出指标。

疗效的基础数据来源于7项达立通颗粒与莫沙必利对照的临床研究。由于以西沙必利和多潘立酮片为对照的研究也报告了显效率和有效率指标，为了增加样本量，我们将相关研究进行合并，进行进一步分析。

在成本分析中，我们假设两组病人的其他各项成本均无明显差异，两组之间的成本差异主要来源于两个方面：（1）药品购买和使用成本差异；（2）由于药品不良反应引起的成本差异。

2.1.1 研究对象

对相关临床研究中的研究对象进行汇总，研究对象为FD患者，年龄在16～87岁之间。7篇文献对于FD诊断标准的表述如下：西医诊断标准参考文献：（1）诊断前症状出现至少6个月，近3个月符合诊断标准的一项或多项，即餐后饱胀不适、早饱感、上腹痛、上腹烧灼感；（2）排除可以解释症状的器质性疾病。（3）入组前一周内未服用抑酸药、促动力药。中医诊断标准符合中医痞满证和辨证为肝胃郁热证，诊断标准为：（1）痞满证中医诊断标准：自觉上腹部饱胀、胀满或胀痛不适，反复发作4周以上；（2）中医辨证诊断标准：肝胃郁热证：主症：胃脘部胀满不适；次症：嗳气、胃中嘈杂或反酸、胃中灼热、口干口苦；舌苔脉象：舌质正常或舌边红，舌苔白或黄，脉弦或数；（3）具备主症加次症中3项，结合舌苔脉象即可诊断。

2.1.2 干预措施

对相关临床研究的干预措施进行汇总，两组的治疗方案如下：

达立通颗粒组（治疗组）：6g/袋，每日3次，每次6g，餐前半小时服用。4周评价疗效。在观察过程中，不得使用其他与本药主治及功能相似的药物。

莫沙必利组（对照组）：枸橼酸莫沙必利片，5mg/次，3次/天，餐前半小时服用。4周评价疗效。在观察过程中，不得使用其他与本药主治及功能相似的药物。

2.1.3 疗效与安全性评价标准

相关临床研究的疗效和安全性评价指标如下：

疗效判定标准。（1）将FD主要症状，包括上腹痛或不适、餐后饱胀不适、腹胀、嗳气、恶心呕吐等为主要观察指标进行评分，评分标准为：0分表示无症状或症状消失；1分表示症状轻微，不影响工作，可以忍受；2分表示症状明显，已影响工作，尚可以忍受；3分表示症状严重，妨碍正常工作生活，不能忍受。（2）计算症状总体评价的疗效指数，疗效指数=[（治疗前症状总积分-治疗后症状总积分）/治疗前症状总积分]×100%，“显效”为疗效指数≥60%；“有效”为30%≤疗效指数<60%；“无效”为疗效指数<30%。

药物不良反应和安全性评价。（1）不良反应评价：以临床表现（症状及体征）及实验室指标（血、尿、大便常规、肝、肾功能及心电图检查）来判断是否出现不良反应。不良反应分轻、中、重度，根据与所用药物的关系按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关五级评定，前三级记入不良反应，据此计算不良反应发生率。（2）安全性评价：1级为安全，无任何不良反应，安全性指标检查无异常；2级为比较安全，有轻度不良反应，不需做任何处理可继续给药，安全性指标检查无异常；3级为有安全性问题，有中等程度的不良反应，或安全性指标检查有轻度异常，做处理后可继续给药；4级为严重不良反应，因严重不良反应中止试验，或安全性指标检查明显异常。

2.2 效果评价

相关临床研究中，都以显效率和总有效率（总有效率=（显效+有效）/总例数*100%）报告了治疗FD的效果。因此本研究中以显效率和总有效率作为效果指标进行经济学评价。

7项研究中有6项研究显示达立通颗粒组的显效率高于莫沙必利组，有6项研究显示达立通颗粒组的总有效率高于或等于莫沙必利组。

有6项研究报告了治疗4周后的显效率和总有效率。对这6项研究的结果进行Meta分析显示，6项研究的显效率不存在异质性（P=0.95，I²=0%），因此，这6项研究结果可以合并。合并后的OR值为1.06（95%CI：0.75，1.51），合并后达立通颗粒组的显效率为68.02%，莫沙必利组为67.12%，达立通颗粒组治疗功能性消化不良显效率高于莫沙必利组，但不具有统计学上的显著性（P=0.73）。

Meta分析显示，这6项研究的总有效率也不存在异质性（P=0.80，I²=0%），因此这6项研究可以合并。合并后的OR值为1.29（95%CI：0.72，2.30），达立通颗粒组总有效率为92.73%，莫沙必利组为90.85%。说明达立通颗粒组在治疗FD总有效率高于莫沙必利组，但是不具有统计学上的显著性（P=0.39）。

秦咏梅等的研究中观察了病人用药6周的疗效，结果显示达立通颗粒显效率高于莫沙必利组，总有效率两者相近。我们将秦咏梅等报告的6周疗效加入前面的6项研究，对这7项研究的结果进行Meta分析，这7项研究的显效率不存在异质性（P=0.98，I²=0%），合并后的OR值为1.06（95%CI：0.78，1.46）。7项研究的有效率不存在异质性（P=0.86，I²=0%），合并后的OR值为1.19（95%CI：0.74，1.92）。合并后的结果显示，达立通颗粒组治疗FD显效率和有效率高于莫沙必利组，但是仍不具有统计学上的显著性。

以上研究中，黄旻等还报告两周的疗效，结果显示达立通颗粒组显效率低于莫沙必利组，但总有效率高于莫沙必利组。吉佩忠等对达立通颗粒（n=36）和莫沙必利（n=36）治疗FD前后胃排空试验结果和消化不良症状（上腹不适、餐后饱胀、早饱、上腹痛、烧心、反酸、嗳气、食欲不振）积分的比较，结果显示治疗后两组患者餐后2h胃排空率均有所提高，治疗前后胃排空率差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组患者的症状总积分均较治疗前显著下降（P<0.01），通过两组差值的比较，达立通颗粒组餐后饱胀、上腹痛、嗳气的改善程度尤其优于莫沙必利（P<0.01），达立通颗粒在改善消化不良症状方面优于莫沙必利。

综上所述，以上各项研究的结论几乎完全一致：达立通颗粒组治疗FD显效率和总有效率略高于莫沙必利组，但是差异不具有统计学上的显著性。

为了扩大样本量，我们将达立通颗粒治疗FD全部的14项对照研究都纳入疗效比较。14项研究都报告了治疗后显效率和总有效率，Meta分析结果显示，14项研究的显效率之间不存在异质性（P=0.99，I²=0%），因此可以合并。合并后的OR值为1.13（95%CI：0.94，1.36），达立通颗粒组显效率为63.97%，对照组为60.83%，但仍不具有统计学上的显著性（P=0.19）。

Meta分析显示，14项研究的总有效率之间也不存在异质性（P=0.97，I²=0%），因此可以合并。合并后的OR值为1.48（95%CI：1.05，2.07），达立通颗粒组总有效率为94.37%，对照组为90.39%，具有统计学上的显著性（P=0.02）。

2.3 安全性评价

有4项研究报告了不良反应的情况。徐世琴等研究中报告： 达立通颗粒组出现1例腹胀不适，未予特殊处理；莫沙必利出现1例腹痛、1例头晕、程度较轻、未停药、自行缓解。秦咏梅等研究中报告：治疗期间除莫沙必利组出现1例腹泻，达立通颗粒组未见不良反应。黄旻等研究中报告：达立通颗粒组57例患者均未发生不良反应；莫沙必利57例患者中有1例于服药5天后出现腹鸣、大便不成形，未做任何处理而自行缓解。周汉明研究中报告：达立通颗粒组出现l例腹胀不适，未予特殊处理；莫沙必利组出现1例腹痛，l例头晕，程度较轻，未停药，自行缓解。

总体上看来，达立通颗粒治疗FD的安全性良好，不良事件发生率低于莫沙必利组，仅有少量轻微的病例。两组出现的不良反应病例都未进行特殊处理，自行缓解，因此在计算成本时，可以不考虑处理不良反应带来的成本。

2.4 成本分析

根据治疗方案，达立通颗粒口服，每日3次，每次6g，4周的用药成本为336元；莫沙必利口服，每日3次，每次5mg，4周的用药成本为218.90元。由于以上研究中报告的药物不良反应都未经处理，自行缓解，因此本研究中成本只考虑药品使用成本。

2.5 成本-效果评价

2.5.1 参数汇总

效果基础数据是6项研究的4周疗效数据合并，效果敏感性分析数据来自14项研究疗效数据合并。

2.5.2 成本-效果评价结果

2.5.2.1 基础分析

采用6项研究报告的4周显效率和总有效率作为效果指标进行分析时，达立通颗粒组平均医疗成本为336.00元，莫沙必利组平均医疗成本为218.90元。达立通颗粒组与莫沙必利组相比，效果较好，但成本较高。

2.5.2.2 敏感性分析-疗效变化

当采用14项研究报告的显效率和总有效率作为效果指标进行敏感性分析时，达立通颗粒组与莫沙必利组相比，仍然是效果较好，但其成本较高。

2.5.2.3 敏感性分析—药品价格变化

若达立通颗粒价格下降20%进行敏感性分析，这时达立通颗粒组平均医疗成本为268.80元，还高出莫沙必利组49.9元。达立通颗粒组与莫沙必利组相比，仍然是效果较好但成本略高。

3. 讨论

3.1 达立通颗粒治疗功能消化不良疗效确切

达立通颗粒组与莫沙必利组治疗FD总有效率分别为92.73%和90.85%，达立通颗粒组高1.88%；显效率分别68.02%和67.12%，达立通颗粒高组0.90%。总有效率和显效率差异不具有统计学上显著性。在扩大样本量以后，达立通颗粒组与对照组治疗FD总有效率分别为94.37%和90.39%，达立通颗粒组高3.98%；显效率分别63.97%和60.83%，达立通颗粒组高3.14%。总有效率差异具有统计学上的显著性，显效率的差异仍不具有显著性。当前的文献进行汇总分析结果显示：达立通颗粒治疗FD疗效确切，与莫沙必利相比至少具有同等疗效，甚至可能更优。

3.2 价格因素是增量成本-效果比率的主要影响因素

达立通颗粒的4周用药成本为336元，比莫沙必利组高出117.1元。从费用差异的绝对值来看，在当前经济水平下，高出的费用大部分患者是可以接受的，尤其在偏爱中医治疗的人群中，此费用差异的可接受性可能更强。但是，从增量成本-效果的角度来看，达立通颗粒组多使一个患者达到显效或有效的标准要分别多花费13011.11元和6228.72元，这样数值有些偏高。降低使用成本因素可以从两个方面着手。一是经过合理评估，降低产品生产成本，在此基础上调整产品的价格。二是缩短疗程。李松华研究显示：与西药多潘立酮片组相比，达立通颗粒对FD的主要4个症状：餐后饱胀、早饱感、上腹疼痛、上腹烧灼感消失时间要早7.98-16.76天。这提示，达立通颗粒治疗FD可能会缩短1-2周的疗程，假设达立通颗粒可以缩短2周疗程，达立通颗粒组平均医疗成本下降到为168元，与莫沙必利组相比，成本较低，效果也较好，具有经济性。因此，寻找达立通颗粒在缩短疗程的同时，并不降低其疗效的证据，是提高达立通颗粒成本-效果的可行途径。

3.3 达立通颗粒安全性良好，不良事件发生率低于莫沙必利

在报告不良反应有的4项研究中，达立通颗粒组出现2例腹胀不适；莫沙必利组出现2例腹痛，2例头晕，1例腹泻，1例于服药5天后出现腹鸣、大便不成形。以7项研究的总样本数作为基数计算，达立通颗粒组不良反应的发生率为0.5%，而莫沙必利组的不良反应发生率为1.69%。由此可见，达立通颗粒治疗FD的安全性良好，不良事件发生率低于莫沙必利组。

3.4 应开展进一步研究，获得更多的效果数据

可以开展进一步研究，寻找达立通颗粒具有更好疗效的证据，通过瞻性研究，收集更多效果指标进行评价。本研究主要采用了文献（二次资料）进行经济学评价，效果指标受现有文献的限制。FD的效果指标较多，除了显效率和有效率指标外，还有痞满证疗效、胃排空疗效等指标。可以在进一步收集效果指标的基础上，开展成本-效果研究。

 

文献资料

1、范长生等，达立通颗粒治疗功能性消化不良的成本-效果分析，药品评价，2015，12（6）：24～34

 

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