药物警戒是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。药物警戒不仅涉及药物的不良反应，还涉及与药物相关的其他问题，如不合格药品、药物治疗错误、缺乏有效性的报告、对没有充分科学根据而不被认可的适应证的用药、急慢性中毒的病例报告、与药物相关的病死率的评价、药物的滥用与错用、药物与化学药物、其他药物和食品的不良相互作用。

药物警戒制度是以药品安全为主要目标的药品全生命周期监管制度，是基于对药品上市前及上市后用药风险的发现、评估、预防和控制等一系列科学监管活动，基础是药品不良反应监测，本质是药品风险管理。

药物警戒不仅仅是药品不良反应监测的延展，更是将发现、评估、预防和控制药品风险贯穿于研发到上市后的药品风险管理活动，必须从构建药物警戒体系开始，规范风险的监测、识别、报告、评估和控制等药物警戒活动要素，并对药物警戒体系及活动进行质量管理，不断提高药物警戒体系运行效能，确保药物警戒活动符合相关法律法规要求。

我国将积极推进ICH药物警戒相关指导原则转化实施，参与ICH、国际药物警戒学会（ISOP）、国际医学科学组织委员会（CIOMS）、国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）、国际制药工程协会（ISPE）等药物警戒、医疗器械不良事件监测相关领域国际通用规则和技术指导原则的制修订，不断加强和完善我国药物警戒管理，为国际药物警戒发展贡献中国智慧和力量。

一、背景

1974年，法国人首先创造了“药物警戒”（PV）的概念。尽管法国开展药物安全监测比最早建立药物监测体系的欧美国家晚了10余年，但法国人却通过这个概念赋予药物安全以新的内涵。药物警戒可以理解为监视、守卫，时刻准备应付可能来自药物的危害。

中国作为国际药物监测合作计划的成员国正致力于引进这一先进理念和方式，加强国际交流。第一届中国药物警戒研讨会于2007年11月29 日在北京隆重开幕。本次大会的召开，对于提高广大医药工作者对药物警戒的理解和认识，增强开展药物警戒的积极、主动性具有重要意义，对于促进我国药品风险管理体系的逐步形成，从而确保公众用药安全、有效具有积极意义。

二、药物警戒的定义

药物警戒贯穿于药物发展的始终，即从药物的研究设计就开始着手。在药物上市前阶段，主要通过临床试验的方式，也包括体外实验、动物毒理等方式发现药物的安全问题。然而对于可能发生的不良反应，人们在药品上市前的认识和研究总是不完全的，难免会存在局限性。动物实验的结果不足以预测人类应用的安全性。临床研究中，受试者均经过遴选，且数量有限。药品应用的条件与临床实践存在差异。研究时间也是有限的。对于罕见且严重的不良反应、长期毒性、对特殊人群（如儿童、老人或孕妇）的影响以及药物相互作用等信息，上市前研究常常是不完全的，甚至是无法获得的。因此，药物上市后监测（PMS）工作的开展尤显重要。此阶段主要的研究方法是观察性的，在临床治疗条件下而不是在严格的试验条件下观察研究对象，难以控制混杂因素，因此观察性数据往往比试验性数据质量差。在PMS阶段，药物警戒一个重要的挑战就在于如何收集、分析上市后的药物的观察性数据，并得出具有较强说服力的结论，这也是药品不良反应监测的主要内容。

根据WHO的指南性文件，药物警戒涉及的范围已经扩展到草药、传统药物和辅助用药、血液制品、生物制品、医疗器械以及疫苗等。

三、药物警戒的主要内容

药物警戒从用药者安全出发，发现、评估、预防药品不良反应。要求有疑点就上报，不论药品的质量、用法、用量正常与否，更多的重视以综合分析方法探讨因果关系，容易被广大报告者接受。药物警戒的主要工作内容包括：

1、早期发现未知药品的不良反应及其相互作用；

2、发现已知药品的不良反应的增长趋势；

3、分析药品不良反应的风险因素和可能的机制；

4、对风险/效益评价进行定量分析，发布相关信息，促进药品监督管理和指导临床用药。

四、药物警戒的主要目的

1、评估药物的效益、危害、有效及风险，以促进其安全、合理及有效地应用；

2、防范与用药相关的安全问题，提高患者在用药、治疗及辅助医疗方面的安全性；

3、教育、告知病人药物相关的安全问题，增进涉及用药的公众健康与安全。

药物警戒的最终目标为合理、安全地使用药品；对在研或已上市药品进行风险/效益评价和交流；对患者进行培训、教育，并及时反馈相关信息。

五、药物警戒的意义

在加快新药上市审批的同时，必须加快对药品不良反应的监控。从宏观上来说，药物警戒对我国药品监管法律法规体制的完善具有重要的意义，这是仅仅进行药品不良反应监测工作所不能达到的。开展药品不良反应监测工作对安全、经济、有效的使用药品是必需的，但药品不良反应监测工作的更加深入和更有成效离不开药物警戒的引导。药物警戒工作既可以节约资源，又能挽救生命，对促进我国生物医药健康发展具有重要的意义。

六、药物警戒与药品不良反应监测的关系

药物警戒与药品不良反应监测具有很多的相似之处。最主要的在于，它们的最终目的都是为了提高临床合理用药的水平，保障公众用药安全，改善公众身体健康状况，提高公众的生活质量。但事实上，药物警戒与药品不良反应监测工作是有着相当大的区别。药物警戒涵括了药物从研发直到上市使用的整个过程，而药品不良反应监测仅仅是指药品上市前提下的监测。药物警戒扩展了药品不良反应监测工作的内涵。

七、药物警戒与药品不良反应监测的区别

药物警戒与药品不良反应监测的区别主要在于：

（一）药物警戒不等同于药品不良反应监测

由药物警戒的定义可知，药品不良反应监测只是药物警戒中的一项主要的工作内容。药物警戒工作不仅涉及不良反应监测，还涉及与药物相关的其他问题。

1、监测对象不尽相同

药品不良反应监测的对象是质量合格的药品，而药物警戒涉及除质量合格药品之外的其他药品，如低于法定标准的药品，药物与化合物、药物及食物的相互作用等。

2、工作内容不尽相同

药物警戒工作包括药品不良反应监测工作以及其他工作，例如用药失误；缺乏疗效的报告；药品用于无充分科学依据并未经核准的适应证；急性与慢性中毒病例报告；药物相关死亡率的评价；药物滥用与误用。

（二）药物警戒与药品不良反应监测的工作本质不同

药品不良反应监测工作集中在药物不良信息的收集、分析与监测等方面，是一种相对被动的手段。而药物警戒则是利用“数据挖掘”和病例调查报告等手段来辨别药物与不良反应之间的相关性，积极主动地开展药物安全性相关的各项评价工作。药物警戒是对药品不良反应监测的进一步完善，也是药学监测更前沿的工作。警戒就是要使医务工作者对严重不良反应更敏感，从而更迅速地采取有力的措施。药物警戒提出之前，药品不良反应监测起着药物警戒作用。药物警戒是人们开展不良反应监测之后，对药物安全性日益认识和重视，进而提出的比药品不良反应监测更系统、更全面、更科学的定义。

八、药物警戒工作的基本要求

根据我国最新修订的《药品管理法》和《药物警戒质量管理规范》的要求，药品上市许可申请人和药品上市许可持有人在药物警戒工作方面的主要要求概述为建立健全药物警戒体系和开展药物警戒关键活动两大类。

（一）建立健全药物警戒体系

药品上市许可持有人应当建立健全药物警戒体系，指定药物警戒负责人，设立专门机构，配备专职人员，建立健全药物警戒相关管理制度和体系文件，建立和完善自主收集个例药品不良反应报告的有效途径，直接报告药品不良反应、药品不良事件、药品质量安全相关及用药差错等病例报告数据，检索和积累与产品相关的安全性信息资料，持续开展药品获益-风险评估，对识别到的风险采取有效的风险控制措施，保障公众用药安全。

此外，药品上市许可持有人应依据《药品不良反应报告和监测检查指南（试行）》的检查要点，对药物警戒体系进行内审和自检，不断完善药物警戒体系，保障运行有效。

（二）开展药物警戒关键活动

药物警戒制度的核心是药品风险管理，药品上市许可申请人及药品上市许可持有人应当围绕风险的监测、识别、评估与控制的主线开展各项药物警戒活动。

1、监测

监测活动是指收集和上报与药品有关的安全性信息，是药品风险管理的基础，包括被动监测（自发报告）和主动监测两类方式。

在药品上市前阶段，药品上市许可申请人应当按照现行版《药品注册管理办法》《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》等法规的要求及时向国家药品监督管理局药品审评中心报告临床试验期间的非预期严重的不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息。

药品上市后，药品上市许可持有人作为药物警戒活动的责任主体，应当在主动监测方面不断提高相关专业能力，不断完善主要监测的方式方法，主动收集相关信息并按个例报告的要求及时上报。

2、识别

识别活动是产生药品风险信号的环节，是药品风险管理的起点。根据国际医学科学组织委员会的定义，药物安全信号是指通过一个或多个途径（包括临床观察和实验）获取的表明某种干预治疗和某个事件或某组相关事件之间可能存在新的因果相关性或揭示已知相关性新的不良或有益的信息。

药品上市许可申请人和药品上市许可持有人应当加强对监测信息的分析利用，定期对药品不良反应监测数据、临床研究、文献等资料进行评价，通过病例分析或结合数据挖掘等手段，识别潜在的风险信号，为深入研究药品安全性提供线索。

3、评估

评估活动旨在确认药品与信号之间的关联性并对信号紧急程度进行判断，是药品风险管理的重要环节。

通过风险识别发现的安全性信号，为深入评估风险信息提供了线索，如对于一些提示有潜在风险的重要安全性信息，药品上市许可申请人和药品上市许可持有人应当予以重点关注，包括新的且严重不良反应、报告数量异常增长或者出现批号聚集性趋势等；药品上市许可申请人和药品上市许可持有人可通过病例系列回顾或开展相关研究等方式，确认风险信号或研究风险的发生机制和影响因素，并持续评估药品的风险与获益。

根据现行法规要求，药品上市许可申请人或药品上市许可持有人应当通过提交研发期间安全性更新报告（DSUR）、定期安全性更新报告（PSUR），以及年度报告等文件体现产品的上市评估结果。

4、控制

控制环节是指采取一定措施控制药品风险、减少药品伤害，是药品风险管理的核心。

针对已确认的风险，药品上市许可申请人或药品上市许可持有人应当评估采取风险控制措施的必要性，并依据药品的具体情况、风险特点采取相应的风险控制措施，例如：发现药品说明书未载明的不良反应，应当及时修订药品说明书；对需要提示医护人员和患者的安全性信息，应当开展必要的风险沟通；必要时，药品上市许可申请人或药品上市许可持有人应当主动制修订风险管理管理计划，持续开展在研药品和已上市药品的风险管理工作。对于临床试验期间发现的重要风险，药品上市许可申请人应当主动采取风险控制措施。

九、我国药物警戒相关法律法规和技术指导原则

截至2022年5月，我国药品监管部门发布的药物警戒相关法律法规和技术指导原则如下:

1、药品管理法（2019年修订）

2、药品注册管理办法（2020年修订）

3、药品生产监督管理办法（2020年发布）

4、药品不良反应报告和监测管理办法（2011年发布）

5、药品定期安全性更新报告撰写规范（2012年发布）

6、药品不良反应报告和监测检查指南（试行）（2015年发布）

7、关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见（2017年发布）

8、关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告（2018年发布）

9、抗肿瘤药物上市申请时风险管理计划撰写的内容与格式要求（2018年发布）

10、关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告（2018年发布）

11、个例药品不良反应收集和报告指导原则（2018年发布）

12、药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序（2019年发布）

13、上市药品临床安全性文献评价指导原则（试行）（2019年发布）

14、关于适用《E1:人群暴露程度:评估非危及生命性疾病长期治疗药物的临床安全性》等15个国际人用药品注册技术协调会（ICH）指导原则（2019年发布）

15、个例安全性报告 E2B（R3）区域实施指南（2019年发布）

16、药品上市许可持有人药物警戒年度报告撰写指南（试行）（2019年发布）

17、上市许可持有人药品不良反应报告表（试行）及填表说明（2020年发布）

18、药物警戒委托协议撰写指导原则（试行）（2020年发布）

19、药品记录与数据管理要求（试行）（2020年发布）

20、药物警戒质量管理规范（2021年发布）

21、关于ICH E2B（R3）XML文件递交系统上线的通知（2021年发布）

22、药物警戒体系主文件撰写指南（2022年发布）

23、药物警戒检查指导原则（2022年发布）

24、药品上市许可持有人 MedDRA 编码指南（2022年发布）

十、国际医学科学组织委员会药物警戒相关指导原则

国际医学科学组织委员会（CIOMS）成立于1949年，是在世界卫生组织（WHO）和联合国教科文组织（UNESCO）支持下成立的非政府性、非营利性的国际组织，其组织成员来自国际性、国家性的生物医学科学团队，发起、组织围绕生物伦理、健康政策、药品开发及使用等主题的长期规划项目。

1986年，CIOMS成立了第一个药物警戒工作组，以探索、协调和规范制药企业向监管机构报告国际药物不良反应的方法。自1990年发布第一个药物警戒相关指导原则以来，CIOMS已经完成了多份工作报告得到国际社会的接受，并针对药物警戒不断发展的各个领域问题提出对策、建议，为各国的药物警戒工作提供了科学理论基础。CIOMS发布的药物警戒相关指导原则如下：

1、单份药物不良反应的快速报告（1990年发布）（ICH E2A 、E2D采纳）

2、定期安全性更新报告（PSUR）（1992年发布）（ICH E2C采纳）

3、核心临床安全性信息（CSI）（1995年首次发布，1999年修订）

4、获益-风险评估（1998年发布）（ICH E2E 采纳）

5、优良个案的管理和报告（2001年发布）（ICH E2C、E2D、E2E采纳）

6、临床试验安全信息管理（2005年发布）

7、疫苗药物警戒的相关定义（2012年发布）

8、标准 MedDRA 查询的开发（2004年发布）

9、研发阶段安全性更新报告（DSUR）（2006年发布）（ICH E2F采纳）

10、药物警戒信号检测实践（2010年发布）

11、医药产品风险最小化的实用方法（2014年发布）

12、证据综合与Meta分析（2016年发布）

十一、国际人用药品注册技术协调会药物警戒相关指导原则

国际人用药品注册技术协调会（ICH）是一个非营利组织，是由欧盟、美国、日本三方成员国于1990年共同发起的国际性组织，目标是协调各国药品注册的技术要求，对新药研发程序的相互可接受性、临床实践与试验的可靠性及新药的安全性和有效性等方面进行研讨，制定出一系列有关质量、安全性和有效性的指导原则。

ICH 指导原则分为质量（Q）、安全性（S）、有效性（E）以及多学科性（M）四大模块，针对药物警戒的相关指导原则主要集中在E系列和M系列。

1、人群暴露程度:评估非危及生命性疾病长期治疗药物的临床安全性（ICH E1）

2、临床安全性数据管理：快速报告的定义和规范（ICH E2A）

3、个案安全报告数据要素（ICH E2B（R3））

4、定期获益-风险评估报告（PBRER）（ICH E2C（R2））

5、上市后安全性数据管理:快速报告的定义和标准（ICH E2D）

6、药物警戒计划（ICH E2E）

7、研发阶段安全性更新报告（DSUR）（ICH E2F）

8、临床研究报告的结构与内容（ICH E3）

9、药物临床试验管理规范（ICH E6）

10、多区域临床试验计划与设计的一般原则（ICH E17）

11、安全数据收集与优化（ICH E19）

12、监管活动医学词典（MedDRA）（ICH M1）

13、药物词典的数据要素和标准：个例病例安全报告的电子传输实施指南（ICH M5）

十二、药物警戒体系的构建

药物警戒体系是一个组织用于履行与药物警戒有关的法律方面的任务和责任的系统，旨在监测已获许可的产品的安全性，评估产品获益-风险平衡的任何变化。因此，构建药物警戒体系，是开展药物警戒活动的重要基础和关键保证。

（一）药物警戒体系构建的主要内容

药物警戒体系包括与药物警戒活动相关的机构、人员、制度、资源等要素，并应与药品上市许可申请人或药品上市许可持有人的类型、规模、申请或持有品种的数量及安全性特征等相适应。药物警戒体系的构建重点考虑以下内容:

1、根据自身实际情况及药物警戒工作的主要目标，设置合理的组织机构。

2、配备满足药物警戒活动所需的人员、设备和资源。

3、制定符合法律法规要求的管理制度。

4、制定全面、清晰、可行的操作规程。

5、建立有效、畅通的疑似药品不良反应信息收集途径。及时回复监管部门的问询并履行承诺。

6、开展符合法律法规要求的报告与处置活动。及时递交符合要求的报告和文件。

7、开展有效的风险信号识别和评估活动。持续评估风险管理措施的有效性。

8、对已识别的风险采取有效的控制措施，接受监管部门的检查指导。

9、确保药物警戒相关文件和记录可获取、可查阅、可追溯。

10、定期开展内审，审核各项制度、规程及其执行情况，评估药物警戒体系的适宜性、充分性、有效性。

（二）药品安全委员会

在药物警戒体系中，应定义药品安全委员会的章程、组织结构、涉及部门、主要工作和职责、人员情况等。

药品安全委员会是一个跨部门的组织，负责重大风险研判、重大或紧急药品安全事件处置、风险控制决策以及其他与药物安全有关的重大事项。

药品安全委员会一般由药品上市许可申请人或药品上市许可持有人的法定代表人或主要负责人、药物警戒负责人、药物警戒部门及相关部门负责人组成，须从药品全生命周期安全管理的角度，建立药品研究期间和药品上市后安全管理相关的工作机制和工作程序。

药品安全委员会可以通过定期沟通和临时会议的形式，制定工作流程来约定相应的工作机制，建立并及时更新药品安全委员会的成员列表。定期沟通的目的是各部门分享和讨论安全性的数据趋势、安全性决策和回顾主要安全性问题。临时会议的目的主要是解决紧急突发事件。药品安全委员会重要成员的联系方式应公开。

（三）药物警戒相关部门

药物警戒相关部门是指除药物警戒部门以外，其他与履行药物警戒职责相关的部门，包括研发、注册、生产、质量、销售、医学、市场等部门。药物警戒相关部门的药物警戒岗位设置与人员配备等情况应当在药物警戒体系主文件中予以体现。

（四）药物警戒体系主文件

依据《药物警戒质量管理规范》及《药物警戒体系主文件撰写指南》的要求，药物警戒体系主文件应当至少包括以下主要内容：

1、组织机构。

2、药物警戒负责人的基本情况。

3、专职人员配备情况。

4、疑似药品不良反应信息来源。

5、信息化工具或系统。

6、管理制度和操作规程。

7、药物警戒体系运行情况。

8、药物警戒活动委托。

9、质量管理。

10、附录。

（五）药品上市许可持有人药物警戒活动的制度和规程文件要点

1、管理“制度和规程文件”的文件。

2、药物警戒体系主文件。

3、药品安全委员会。

4、质量管理手册。

5、药物警戒培训。

6、委托管理和委托协议管理。

7、个例药品不良反应报告。

8、定期安全性更新报告。

9、信号检测。

10、风险管理。

11、药品上市后安全性研究。

12、药物警戒信息化系统管理。

13、文件、记录与数据管理。

14、内审和监管部门检查准备。

15、药物警戒可持续发展计划。

16、药物警戒相关部门涉及的药物警戒活动。

（六）药品上市许可申请人药物警戒关键活动的制度和规程文件

参照药品上市许可持有人药物警戒关键活动的制度和规程文件要点，结合药品研究相关情况，在药品上市许可申请人药物警戒关键活动的制度和规程文件的基础上进行适当调整，并增加以下主要内容:

1、个例报告。

2、药品研发期间安全性更新报告（DSUR）。

3、安全性相关文件审核及存档。

十三、上市后个例药品不良反应收集和报告

（一）上市后个例药品不良反应报告来源

1、医疗机构。

2、药品经营企业。

3、投诉。

4、学术文献。

5、互联网及相关途径。

6、上市后研究。

7、监管部门。

（二）上市后个例药品不良反应报告处置流程

1、记录。

2、传递。

3、核实。

4、确认。

5、评价。

6、提交。

7、个例药品不良反应的随访和调查。

8、个例药品不良反应报告质量控制。

9、境外发生的药品疑似不良反应等安全性信息。

十四、临床试验中个例药品不良反应收集和报告

（一）数据收集与报告范围

依据《药品临床试验质量管理规范》《药物警戒质量管理规范》及相关药品临床试验方案的要求，进行临床试验中个例药品不良反应收集和报告。

1、在药品临床试验期间涉及死亡，研究者应当在规定的时间内向药品上市许可申请人和伦理委员会报告，并提供所有相关资料，如尸检报告和最终医学报告等。

2、在临床试验期间，药品上市许可申请人在收到任何安全性相关信息后，均应立即分析评估，包括严重性、与试验药物的相关性以及是否为预期事件等。

3、在临床试验期间发生的所有与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应（SUSAR）以及《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》规定的其他情形，药品上市许可申请人均应在规定时限内向国家药审中心进行快速报告。

4、以下情况一般不作为快速报告内容:

（1）非严重不良事件。

（2）与试验药物无关的严重不良事件。

（3）严重但属于预期的不良反应。

（4）当以严重不良事件作为主要终点时，不建议药品上市许可申请人以个例安全性报告（ICSR）形式向国家药审中心报告。

5、在临床试验期间，阳性对照药相关的严重不良反应，药品上市许可申请人有责任向该阳性对照药生产商及国家药品监督管理部门报告。

6、在药品临床试验期间发生的与安慰剂相关的不良事件，一般不需要快速报告。

（二）临床试验期间发生的严重不良事件处置流程

药品上市许可申请人应当按照《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》《ICH E2B（R3）：临床安全性数据管理:个例安全性报告传输的数据元素》等的要求，采用MedDRA相关术语，及时、全面、准确、完整地向监管部门报告药物临床试验期间的安全性信息。

1、药品上市许可申请人应指定专职人员负责药物临床试验安全性信息监测与严重不良事件报告管理。

2、药品上市许可申请人应制定药物临床试验安全性监测与严重不良事件报告标准操作规程，并对所有相关人员进行培训。

3、药品上市许可申请人应掌握药物临床试验过程中最新安全性信息，及时进行安全性风险评估 向试验相关方通报有关信息，并负责对非预期严重不良反应进行快速报告。

4、药品上市许可申请人在获知严重不良事件后，应立即对严重不良事件进行全面分析、评估和判断。

（1）首先需要判断该严重不良事件是否为非预期严重不良反应（SUSAR），如是，则参考SUSAR揭盲流程进行揭盲后向国家药审中心报告。

（2）根据严重不良反应的性质（类别）按以下时限向国家药审中心报告:

①对于致死或危及生命的非预期严重不良反应，药品上市许可申请人应当在首次获知（首次获知当天为第0天）后尽快报告，但不得超过7天，并在随后的8天内报告、完善随访信息。

②对于非致死或危及生命的非预期严重不良反应，药品上市许可申请人应当在首次获知后尽快报告，但不得超过15天。

（3）快速报告开始时间为药物临床试验批准日期/国家药审中心默认许可开始日期，结束时间为临床试验最后一例受试者随访结束日期。

临床试验结束或随访结束至获得药品审评机构审评结论前发生的严重不良事件，由研究者报告药品上市许可申请人，若属于非预期严重不良反应，药品上市许可申请人应当进行快速报告。

（4）药品上市许可申请人在首次报告后，应继续跟踪严重不良反应，以随访报告的形式及时报送有关新信息或对前次报告的更新信息等，报告时限为获得新信息起15天内。

（4）国家药审中心以符合ICH E2B（R3）的电子传输方式接受药品上市许可申请人提交的药物临床试验期间个例安全性报告后，进行分析评估，必要时将按照相关标准向药品上市许可申请人提出修改临床试验方案、暂停或终止临床试验等意见。

（5）除了非预期严重不良反应的个例安全性报告之外，对于其他潜在的严重安全性风险信息，药品上市许可申请人也应通过国家药审中心“申请人之窗”的“研发期间安全性相关报告递交”栏目进行快速报告，同时需对每种情况作出医学和科学判断。一般而言，对于明显影响药品获益-风险评估的信息或可能考虑改变药品用法，或影响总体药品研发进程的信息，均属于此类情况，例如:

①对于已知的、严重的不良反应，其发生率增全，判断具有临床重要性。

②对暴露人群有明显的危害，如在治疗危及生命疾病时药品无效。

③在新近完成的动物实验中的重大安全性发现，如致癌性等。

（6）在完成向国家药审中心报告的同时，药品上市许可申请人还应当按照相关要求和时限（7天/15天）将上述需要快速报告的可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）报告给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构伦理委员会。

（三）临床试验数据库与药物安全性数据库的数据核对

药物安全性数据库包括需要快速报告的严重不良反以及正在进行的已上市药品监测活动报告和需特别关注的非严重不良反监测报告等。该药品安全性数据库用于在药品研发过程中和上市后积累的该药品的所有安全性数据。

临床试验数据库包括临床试验所有的安全性、有效性和其他数据，包括严重和所有非严重不良事件。与药品安全性数据库不同，临床试验数据库在研究完成后关闭并“锁定”进行分析。

药品上市许可申请人必须制定明确的制度和程序来处理两个数据库中的这些数据，明确列出在两个数据库之间进行核对的最小数据要素集，对两个数据库中的数据进行核对，确保两个数据库中的数据一致，对任何差异均需进行审核。同时，还必须注意药品安全性数据库中的信息可能在完成研究和临床试验数据库被“锁定”后仍有更新，并在药品安全性数据库中及时、准确、完整更新相关信息。

根据相关信息在药品安全性特征及可能的获益-风险分析评估判断结果，决定是否需要对最终研究报告或数据分析（临床试验可能已经完成）进行变更。

十五、药品安全性分析评价与风险管理

发现并了解药品的安全性特征和风险，采取适当的风险控制措施，是药物警戒工作的主要职责。通过开展药物警戒活动，收集药品安全性信息，分析药品的安全性特点（如发生机理、发生率、发生时间、严重性、严重程度、临床特点、持续时间、转归、是否需要干预、可逆性、可预防性等），针对已识别风险采取相应的风险控制措施，以防止或减少不良反应的发生、降低不良反应发生时对人体的伤害，实施风险控制措施并评价其是否有效，再评价获益-风险平衡，调整风险控制措施，以进一步改进获益-风险平衡，将持续评价药品获益-风险平衡和控制风险的活动贯穿于从药品研发到上市后全过程、全生命周期。

（一）获益-风险平衡

获益-风险平衡是对使用药品后的治疗效果（获益）是否大于其所产生的风险进行的评价，是在药品全生命周期中持续开展的活动，例如，在药品临床试验期间的每一个关键决策点之前、准备定期安全性更新报告或个例安全性快速报告时、信号检测发现新的风险时，确保获益大于风险。

药品的获益-风险平衡是相对的，因治疗人群、使用剂量、使用方法、给药途径的的不同而不同；药品的获益-风险平衡贯穿于药品的全生命周期，包括临床前研究、临床研究、上市后等全过程、全周期。

（二）个例药品不良反应报告的分析评价

对安全性信息的汇总分析能力，是风险管理工作的基本技能，而个例药品不良反应报告的分析评价是汇总数据分析的基础。个例药品不良反应报告的评价包括严重性评价、预期性评价和关联性评价。

1、严重性评价

药物临床试验中不良反应事件的严重性由研究者判断评价。如果不良事件的严重性未报告，或药品上市许可申请人与研究者意见不一致，应联系研究者获取信息或及时与研究者讨论。

药品上市后自发报告则依据报告中提供的信息，由药品上市许可申请人判断评价不良事件的严重性。

药品严重不良反应包括以下情形:导致死亡、危及生命（指发生药品不良反应的当时，患者存在死亡风险，并不是指药品不良反应进一步恶化才可能出现死亡）、导致住院或住院时间延长、导致永久或显著的残疾或功能丧失、导致先天性异常或出生缺陷、导致若不进行治疗可能出现上述所列情况的其他重要医学事件。

2、预期性评价

（1）药品不良反应

按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应（ADR）是指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。

在使用常用剂量的药物防治或诊断疾病过程中，因药物本身的作用或药物间相互作用而产生的与用药目的无关而又不利于病人的各种反应是药品不良反应，包括副作用、毒性反应、 后遗效应、变态反应、继发反应和特异质反应等。

药物不良反应有多种分类方法，通常按其与药理作用有无关联而分为两类：A型和B型。A型（量变型异常）和B型（质变型异常）：

①A型药物不良反应

A型药物不良反应又称为剂量相关的不良反应。该反应为药理作用增强所致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低。A型药物不良反应主要由于药物的药理作用过程所致，特点是可以预测，与剂量有关，发生效率较高，但死亡率很低。

②B型药物不良反应

B型药物不良反应是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，难以预测，发生率很低，但死亡率高。B型不良反应又可分为药物异常性和病人异常性两种，前者包括药物有效成分、分解产物，以及药物的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋形剂和杂质等所引起的异常作用；后者主要与病人的特异性遗传素质有关，如红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。此外，药物过敏反应、致癌和致畸作用也属B型药物不良反应。B型药物不良反应，又称剂量不相关的不良反应。它是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，发生率低（占药物不良反应的20~25%），而死亡率高，如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克。

在药物不良反应中，副作用、毒性反应、过量效应属A型药物不良反应。首剂效应、撤药反应、继发反应等，由于与药理作用有关也属A型药物不良反应范畴。药物变态反应和异质反应属B型药物不良反应。

（2）药物不良反应预期性评价

当药品不良反应的性质、严重程度、特征或结果与药品上市许可持有人药品说明书中的表述不符时，应当判断为非预期性药品不良反应。

药品上市前，预期性判断的依据是安全性参考信息（RSI）；上市的预期性判断则依据药品说明书中的“不良反应”部分。

药品不良反应的预期性判断是基于所报告的不良事件和药品说明书中已知不良反应的医学性质一致，但是不良事件的具体用词可能不一致。如果报告不良事件的性质超出了药品说明书中已知不良反应的严重性或或严重程度，则认为是非预期的。

3、关联性评价

评价不良事件与药品的关联性，就是分析不良事件的发生和药品的使用是否具有合理的可能性，是否存在除怀疑药品之外可能导致不良事件发生的其他因素。对关联性的准确评价依赖于高质量的报告，即信息完整且准确的报告。信息量少或信息前后矛盾的报告，很难或不能进行关联性评价。可以从时间关联性、引起不良事件的其他原因（病史、并用药品、同时发生的其他疾病、操作等）、去激发和再激发等几个方面对关联性进行分析。

对于不良事件发生在用药期间或之后、不良事件发生在药品半衰期的合理时间范围内且与不良事件的病理生理学特征相符等情形的，可以认为存在合理的时间关联性。

对于不良事件发生在给药前、不良事件的病理生理学特征不允许存在时间关联性等情形，可以认为不存在时间关联性。

患者的既往史和现病史能为不良事件的发生提供合理的解释。另外，患者的家族史、生活习惯、行为习惯、职业特点、环境暴露等可能提示存在引起不良事件的危险因素。通常情况下，存在危险因素不能否定和怀疑药品的关联性，但可提示药品不良事件之间较低的关联性概率。

如果患者并用多个药品，很难将某个不良事件归咎于某个特定的药品，不良事件可能是由某个药品导致，也可能是多个药品共同作用的结果。

 使用药品后发生不良事件，然而，根据不良事件的病理生理学特征分析，不可能是怀疑的药品所致，可能是患者同时发生的其他疾病，此时可以不认为发生的不良事件与其所使用的药品存在关联性。

有时可能由于操作不当导致不良事件，由此导致的不良事件与药品不存在关联性。

去激发和再激发阳性支持不良事件与药品的关联性，但如果时间关联性不成立、存在其他原因可以解释不良事件的发生、存在不合理的病理生理学特征，则不支持所怀疑的药品与不良事件的关联性。

（三）药品安全性信号检测与信号管理

1、药品安全性信号

（1）定义

药品安全性信号是指来自一个或多个来源的，提示药品与事件之间可能存在新的关联性或已知关联性的变化，且有必要开展进一步评估的信息。

药品安全性信号管理的过程是指根据个例药品不良反应报告、来自主动监测系统或研究的汇总数据、科学文献或其他数据源的分析，以确定是否存在与活性物质或医药产品相关的新风险，或已知风险是否发生变化，以及相关建议、决策、沟通和追踪的一系列活动。

（2）药品安全性信号检测

在药品研发阶段，需要进行全面严格的风险评价以保证受试者的安全，及时发现药品的安全性特性。

药品上市后，需要监测药品是否引起新的不良反应，尤其是发生率低的不良反应、在药品临床试验期间没有覆盖的人群中发生的不良反应、上市后实际使用中发现的与临床试验中观察到的特点不一致的不良事件。

（3）重点关注的药品安全性信号

①药品说明书中未提及的药品不良反应，特别是严重的药品不良反应。

②药品说明书中已提及的药品不良反应，但发生频率、严重程度等明显增加的不良反应。

③疑似新的药品与药品、药品与器械、药品与食品间相互作用导致的药品不良反应。

④疑似新的特殊人群用药或已知特殊人群用药的变化发生的药品不良反应。

⑤疑似不良反应呈现聚集性特点，不能排除与药品质量存在相关性的药品不良反应。

⑥普通人群中非常罕见的严重事件。

⑦产品名称、说明书、包装或使用混淆导致的不良反应。

⑧超说明书使用等药品使用中出现的不良反应。

⑨因当前实施的风险控制措施的潜在不足而引发的问题。

（4）药品安全性信号来源

药品安全性信号大多来自药品上市后的安全性信息以及临床试验数据，但是来自动物实验的结果也可能触发一次药品安全性信号分析。

药品安全性信号可能来自各种途径，如个例药品不良反应报告（包括临床试验/SUSAR、患者支持项目、上市后的自发报告等）、文献资料、定期安全性更新报告、药品监管部门的要求、药品不良反应聚集性事件。针对不同来源的药品安全性信号，药品上市许可申请人或药品上市许可持有人应当制定计划，定期检测药品安全性信号。

2、药品安全性信号检测方法

药品安全性信号检测方法主要有人工信号检测、计算机辅助信号检测，可以是个例药品不良反应报告审阅、病例系列评价、病例报告汇总等人工检测方法，也可以是数据挖掘等计算机辅助检测方法。

3、药品安全性信号检测流程

药品安全性信号检测流程包括信号检测、信号验证（包括已验证信号、未验证信号、无法验证的潜在安全性信号）、信号分析和优先级判定、信号评价和行动建议等一系列活动。

（1）信号检测

信号检测是指利用一切来源的数据寻找和/或识别信号的过程。通过人工信号检测和计算机辅助信号检测，发现可能存在关联性的药品-事件组合。

（2）信号验证

信号验证是指对检测到的异常安全性数据进行初步分析，以验证是否有证据，证实新的潜在关联性或已知关联性的新特性，以便进一步分析。

（3）信号分析和优先级判定

信号分析和优先级判定是信号评价前的初步判断，通常与信号验证一起完成，没有清晰的界限。可根据具体情况制定优先级的分类和具体时间要求，通常为1～3个月。

对于检测到的可能影响产品的获益-风险平衡或对公众健康产生影响的药品安全性信号予以优先评价。对于容易引起媒体注意或公众关注的药品安全性信号，需要格外注意。可以根据药品安全性信号的优先级，制定不同的时间表，完成药品安全性信号评价。信号优先级判定应考虑以下因素：

①药品不良反应的严重性、严重程度、转归、可逆性及可预防性。

②患者暴露情况及药品不良反应的预期发生频率。

③高风险人群及不同用药模式人群中的患者暴露情况。

④中断治疗对患者的影响，以及其他治疗方案的可及性。

⑤预期可能采取的风险控制措施。

⑥适用于其他同类药品的安全性信号。

（4）信号评价

信号评价是指在考虑所有证据的情况下，进一步评价已验证信号的过程，以确定是否存在与活性物质或药品相关的新风险，或已知风险的性质是否发生变化，是信号管理过程的核心步骤。

信号评价应尽可能全面地综合分析所有来源的信息，包括个例药品不良反应报告（包括药品不良反应监测机构反馈的报告）、临床研究数据、文献报道、有关药品不良反应或疾病的流行病学信息、非临床研究信息、医学数据库信息、药品监督管理部门或药品不良反应监测机构发布的相关信息等。

经过信号评价，可以得出信号被否定、不确定、信号被肯定的结论。

（5）行动建议

根据信号评价结论，可以采取以下行动：

①向药品监管部门快速报告新出现的严重的安全性问题或确认的可能影响公众健康的信号。

②快速报告临床试验中出现的安全性问题。

③知会药品上市许可申请人或持有人管理层。

④发布致医务人员的函。

⑤进一步收集信息。

⑥在PBRER/PSUR中定期回顾该信号。

⑦讨论是否需要更新说明书。

⑧持续监测。

⑨制定风险控制措施。

4、安全性信号评价

在信号检测过程中，无论是通过计算机辅助信号检测还是人工信号检测发现的已验证信号，均需对该信号进行全面分析评价。

为了进一步分析不良事件是否与使用药品有关，需要收集与此不良事件相关的所有来源的数据，包括研发阶段的数据、上市后自发报告和上市后研究的数据，以及来自科学文献的信息等，对这些数据进行汇总分析，并写入信号评价文件。所有信号评价文件都必须存档。

进行信号分析评价的人员需要具备临床医学知识，了解基础疾病和不良事件的临床特点、治疗方法、常规的并用药品、常规的实验室检查及意义、诊断及治疗方法等。

信号的分析评价以及管理过程可能需要专业人员的多次讨论。在药品上市许可申请人或持有人内部，会涉及不同级别的决策过程。

（1）信号分析评价的思路

可按以下思路对信号分析评价进行准备：

①原因

解释触发此次信号评价的原因。

②背景资料

从药品的适应症、作用机制、不良事件产生的背景、不良事件与药品的关联性等方面进行准备。

③毒理学的相关研究发现。

④临床前研究情况。

⑤干预性临床研究和观察性临床研究情况。

⑥流行病学和药物流行病学研究情况。

⑦个例药品不良反应报告回顾。

⑧科学文献。

⑨讨论。

⑩结论和行动方案。

（2）个例药品不良反应报告的汇总分析

个例药品不良反应报告的汇总分析因信号不同而不同，因数据的特点不同而不同。对信号分析评价结果的判定，以及随后对该信号建议采取的措施，不是评价者或药物警戒一个人或一个部门的决定，而是药品安全委员会全体成员的集体决定。个例药品不良反应报告的汇总分析通常包括以下方面：

①报告数量。

②报告来源和经医学证实的报告的比例。

③人口统计学特征。

④生物学和药理学关系的合理性。

⑤临床症状体征和实验室检查结果，疾病病程。怀疑用药及并用药品的详细信息。从开始用药到不良事件发生的时间。病例中使用的药品剂量，是否有超说明书使用的情况。

⑥严重性（严重、非严重）及严重程度（轻、中、重）。既往史和现病史，尤其是可以引起该不良事件的疾病。合并用药情况。

⑦该不良事件是否需要治疗。去激发和再激发情况。

⑧患者的转归。

⑨报告者对关联性的评价。

（四）药物警戒计划

药物警戒计划是对识别、描述、预防和控制与药品相关的风险，以及对这些活动和干预措施的有效性进行评价的一系列活动的详细描述。

对药品风险的监测和评估从药品首次进入人体试验即已开始。在药品研发期间发现的重要风险都被总结在药物警戒计划中，经药品上市许可申请人药品安全委员会审核后，在药品上市许可申请时向药品监管部门递交。

药物警戒计划的核心内容包括药品安全性概述、药物警戒活动和风险控制措施。

1、药品安全性概述

药品安全性概述主要描述药品的重要已识别风险、重要潜在风险和缺失信息等安全性特征，需要分别详细描述每个风险的特性。

2、药物警戒活动

药物警戒活动旨在进一步研究潜在风险与药品的关联性、进一步描述药品的安全性特性、缺失信息的填补、评价风险控制措施的有效性。

药物警戒活动可分为常规药物警戒活动和特殊药物警戒活动。常规活动包括建立药物警戒系统、收集上报不良事件、信号检测、撰写定期安全性更新报告，以及其他风险管理等活动。特殊活动是针对药品的重要已识别风险或已证实的信息，采取的其他方法进一步收集安全性信息，以确定风险的性质，或针对潜在风险，考虑是否需要采取其他方法进一步收集安全性信息，以明确不良事件与药品的关联性，或需要评价风险控制措施的有效性。

除常规药物警戒活动之外而采取的其他收集安全性信息的活动都属于特殊药物警戒活动，如非临床研究、临床研究（干预性或非干预性）或流行病学、药物流行病学研究等。药品监管部门要求的上市后安全性研究属于特殊药物警戒活动，需要在药物警戒计划中阐述研究目的、试验设计、纳入人群以及能为药品安全性提供哪些有用信号等。

药物警戒计划中需要详细描述这些活动的目的、方案、可行性等。

3、风险控制措施

采取风险控制措施的目的是在保证正确的时间、正确的剂量、正确的处方、正确的信息和监控下，向正确的患者提供正确的药品，旨在优化医药产品在其生命周期内安全和有效使用 改善药品的获益-风险平衡。

风险控制措施一般分为常规风险控制措施和特殊风险控制措施。

常规风险控制措施包括修订药品说明书、标签、包装，改变药品包装规格，改变药品管理状态。

除了常规风险控制措施之外的其他方法，都是特殊风险控制措施。特殊风险控制措施包括开展医务人员及患者的沟通和教育、药品使用环节的限制、患者登记等。需要紧急控制的，可采取暂停药品生产、销售及召回产品等措施。

只有在对药品的安全有效使用至关重要时，才建议采取特殊风险控制措施，并应当详细说明采取特殊风险控制措施的原因，以及对该原因进行定期评价。

需要从多个方面评价风险控制措施的有效性，即从风险控制措施的流程、对目标人群认知和知识水平的影响，以及结果等方面进行评价。

（五）说明书中安全性信息的更新

药品上市许可申请时，申请人需要提交核心数据表（CCDS）和药品说明书。根据ICH的定义，CCDS是由申请人或持有人编写的文件，除了安全性信息外，还包含关于适应症、剂量、药理学和其他有关该产品的信息。药物警戒部门要对药品说明书中的不良反应、禁忌、注意事项、特殊人群用药等内容进行审核。

第一版药品说明书中不良反应列表的创建，主要依据临床试验中的发现，不良反应列表需要有临床试验中不良事件汇总数据的支持。经过分析评价，与药品使用相关联的不良反应，被总结在CCDS/说明书中，并按系统器官分类和发生率呈现。

不存在可疑关联性、耐受性很多、不会发生某种不良反应等的表述不应呈现在CCDS不良反应部分。

依据在临床试验中观察到的不良反应发生率，不良反应的表述主要分为以下几种形式：十分常见（不良反应发生率≥1/10）、常见（1/100≤不良反应发生率＜1/10）、不常见（1/1000≤不良反应发生率＜1/100）、罕见（1/10000不良反应发生率＜1/1000）、极罕见（不良反应发生率＜1/10000）、未知（根据现有数据无法估计发生率）。

药品上市后，随着安全性信息来源的扩大，新的信息可能来自于临床试验、上市后安全性研究和自发报告，以及文献等，需要对这些信号进行检测、分析判断、验证、评价后，将该不良反应添加到药品说明书的不良反应列表中，更新药品说明书。

（六）临床试验期间的风险管理

1、临床试验开始前

在药物临床试验前，药物警戒风险管理人员应当参与临床试验方案的设计，重点针对以下方面提出意见和建议：

（1）根据药物已知特性和已获得的安全性信息，定义临床试验中哪些不良事件是需要重点关注的事件（AESI）。

（2）审核入/排标准，确保有可能获益小于风险的受试者不被纳入试验。

（3）定义治疗中出现的不良事件（TEAE）。

2、临床试验期间

在药物临床试验期间，药物警戒部门应当与临床团队密切合作，制定审核计划，定期汇总分析严重不良事件、审核未录入药物警戒数据库的非严重不良事件，重点关注的AESI。如果发现未知的相似不良事件，不能排除与研究药物的关联性，应当设置MedDRA检索条件，检索药物警戒数据库，及时按照医学主题进行汇总分析。同时不能忽视实验室检查结果。风险管理人员应定期审核实验室检查结果 尤其是未报告为AE的异常数据，及时发现可能的安全性信号。

3、获得临床试验数据后

临床试验完成后，应及时对试验中的完整数据进行分析评价，发现与研究药物使用相关联的不良反应及其特性，更新研究者手册，并在临床试验报告（CSR）中阐述。评价新发现的不良反应是否影响研究药物在受试人群中的获益-风险平衡，如需要，及时修订更新风险控制措施。

十六、药品安全性更新报告

在药物临床研发和上市后的整个生命周期中，持续进行安全性信息监测和分析对于患者用药的风险评估至关重要。药品安全性更新报告因产品所处的阶段及撰写目的的不同而不同，可有多种类型，主要包括药品研发期间安全性更新报告（DSUR）、定期安全性更新报告（PSUR）、定期获益-风险评估报告（PBRER）和其他安全性更新和总结报告。

（一）药物研发期间安全性更新报告

对处于研发期间的药物，临床研究申办者应当依据相关法规的规定、按照我国相关指导原则和ICH E2F的要求撰写研发期间安全性更新报告（DSUR），并向监管机构递交DSUR报告，无论其是否已经上市。每年递交的DSUR需对临床研究/项目进展情况及研究结果进行更新，并深入回顾和评估研究药物的安全性信息，以确保研究药物在临床研发过程中对受试者的风险能被持续评估，以及时发现风险和采取风险控制措施。

（二）定期安全性更新报告和定期获益-风险评估报告

上市后安全性监测和定期安全性评估是药品生命周期管理的必要流程，也是药品上市许可持有人必须履行的法规要求。与DSUR相对应，定期安全性更新报告（PSDR）或定期获益-风险评估报告（PBRER）是针对获得上市许可的药物需要准备的安全性总结报告，药品上市许可持有人应当根据法规要求进行准备和报告，并定期向药品监管部门递交。

PSUR或PBRER是一份独立文件，包含对上市产品安全性相关信息的全面回顾，这种回顾和分析的过程也是识别药物新的安全性信号、确定获益-风险特征变化、与药品监管部门进行风险沟通的过程；同时，PSUR/PBRER中还应对风险管理计划相关措施进行描述，并通过PSUR/PBRER监测和定期更新这些措施的完成情况及有效性等。特别是PBRER，它是从药物获益-风险的角度对药品进行综合评价。因此，PSUR/PBRER不仅仅是一份报告，更是一套重要的药物警戒工具。

目前，我国正处于从PSUR向PBRER的过渡期，药品上市许可持有人既可依据现行法规和指南进行PSUR的撰写和递交，也可以参照ICH 指南的要求进行PBRER的准备和递交。

十七、药物警戒体系的质量管理

质量管理体系建立应基于良好质量管理原则，预先树立质量方针政策，确定质量目标，明确质量保证系统的结构和流程，定义所需的过程及资源，把质量保证活动加以系统化、标准化及制度化，识别质量目标中的不确定性，设立并应用充分有效的质量控制措施和持续改进方案来确保达成最终目标。

我国《药物警戒质量管理规范》提出：持有人应当制定药物警戒质量目标，建立质量保证系统，对药物警戒体系及活动进行质量管理，不断提升药物警戒体系运行效能，确保药物警戒活动持续符合相关法律法规要求。

（一）药物警戒质量保证系统的建立

药物警戒质量保证系统的重点是质量管控，也是药物警戒体系的组成部分，以确保药品上市许可持有人或临床研究发起人以一个有效的质量管理系统来规范药物警戒活动各个方面的法规遵从性，并及时根据具体的组织变化做出调整。因此，药物警戒质量保证系统应建立在标准化基础上，适应企业的规模和发展阶段，以满足药物警戒体系的需求和法规要求为目标。作为最低限度，药物警戒质量保证系统必须定义组织架构和职责、人员资格和培训、制度和药物警戒关键活动的各项规程、文件、记录和数据管理以及合规管理。

药物警戒质量保证系统的构建包括构建合理的药物警戒质量保证组织结构、制定质量管理手册（包括质量方针、质量目标、质量计划、质量文化、质量控制指标等）。

（二）药物警戒关键活动的质量管理

药物警戒关键活动的质量管理包括组织机构、人员、设备和资源管理（药物警戒负责人管理、对药物警戒任职人员的培训、对其他人员的药物警戒培训、设备和资源管理等），药物警戒业务持续计划和应急流程，药物警戒管理制度、文件和记录管理（包括标准化流程和作业指导书等），药物警戒体系的绩效监测和质量控制〔包括药物警戒质量管理系统的有效性审核、绩效监测和质量审评（时效的合规性、药品安全风险信息的质量、药物警戒主文件和规程文件的制定和维护等）、内部审计等〕，药物警戒体系的持续改进（包括建立对缺陷/偏差/不合规问题的管理框架、职责落实、缺陷的分级和风险评估、CAPA报告等），委托业务的质量管理（包括委托开始前对委托业务进行风险评估、设立关键绩效指标/质量控制指标、业务委托过程中的质量控制、审计和检查、对质量问题的整改、及时有效地沟通和培训等）。

（三）药物警戒内部审计

我国《药物警戒质量管理规范》规定：持有人应当定期开展内部审核，审核各项制度、规程及其执行情况，评估药物警戒体系的适宜性、充分性、有效性。当药物警戒体系出现重大变化时，应当及时开展内审。

1、药物警戒审计的目的和基于风险的审计策略

内部审计是药物警戒体系中对合规管理和绩效监测的一种重要手段，药物警戒审计活动是通过对客观证据的检查评价，来验证包括质量体系在内的药物警戒系统实施及运作的适当性和有效性，以识别对药物警戒系统构成风险的异常程序、配置或不适当的操作行为，为持续改进药物警戒质量提供有效的事实依据。

基于风险的审计方法应涵盖药物警戒系统所有部分的组织管理、风险管控和内部控制，是经过审计策略规划，对一定期限内如何实施审计活动、侧重的审计领域、主题、风险评估、方法和理论有明确的章程。不仅针对药物警戒系统的流程、设置、质量体系，也包括与其他有关部门的相互交流和沟通，以及委派给附属机构或第三方业务合作机构的药物警戒活动范围。

药物警戒内部审计方案包括的目的、基于风险的审计策略，审计计划、执行和报告流程等。

（1）各种风险因素是制定审计策略和安排审计计划的重要考量点，主要包括以下情况：

①法律法规和技术指导原则的变更，尤其是新的或新修订的法规要求对现有流程和药物警戒活动需做出相应变更的情况。

②上市许可持有人的性质变化可能导致药物警戒系统随之发生重大变更。

③人员或组织变化，尤其是关键管理职能或药物警戒重大人事变动，特定支持职能部门的的变化可能影响药物警戒活动的情况。

④以往的内审、药监检查结果或各项合规报告提示的潜在风险或程序性漏洞。

⑤药物警戒系统的变动，如引入新的药物警戒数据库或系统重大升级变更。

⑥产品相关变化，如首个产品上市，产品销售量上升导致超额的工作量，或上市药品有具体的风险最小化措施或额外监测要求等其他特定安全性条件。

⑦存在业务委托由附属机构或第三方承担药物警戒职责，基于由附属机构或受托方开展的药物警戒活动的性质和重要性。

除了根据风险级别制定审计划划，还需要考虑多方面因素，如审计周期和再审计（复查）的需求。

（2）需要保障审计员的独立性及审计的客观性不受其他因素的影响，审计人员应当是不承担药物警戒具体业务职责的独立审计员。

（3）设立审计标准和审计程序。审计标准应当体现法规和指南对药物警戒系统及其质量体系的要求。

（4）对风险水平分级或阈值的定义和描述应包括在审计标准或审计程序内。

2、审计计划、执行和报告流程

制定审计计划、提前通知被审计方或药物警戒部门负责人、开展审计工作、出具审计报告并持续改进。

十八、药物流行病学在药物警戒中的应用

药物流行病学是运用流行病学的原理与方法研究人群中药物的利用及其效应的应用科学。其主要研究内容是人群中药物利用情况和药物效应分布；其研究的最终目标是给医疗单位、预防保健部门、药政管理部门及社会大众提供有关人群中药物利用及药品安全性、有效性的信息，为合理用药提出有利的意见和建议，从而使药品的开发、生产、经营、管理及使用更趋于合理；其工作重点是（ADR）监测在深度和广度上获得发展和提高。

（一）药物流行病学主要研究方法

1、描述性研究方法，研究某一人群用药后发生不良反应的分布状态，通过比较分析，提示某种可能性，为进一步研究打下基础。

2、分析性研究方法，包括病例对照研究和队列研究。

（1）病例对照研究又称回顾性研究，是药物上市后研究的主要方法之一。

（2）队列研究又称定群研究或群组研究，在未患所要研究疾病的人群中将暴露于某药物的人群作为暴露组，未暴露于某药物者作对照组，检验并比较二者的发病率或检验二者的归因危险程度。

3、实验性研究方法

（1）随机对照临床试验，将病人随机分成试验组和对照组，对照组给予某种安慰剂或参照处理，然后评价药物的效果。临床试验特别要注意随机、对照和盲法处理三点。

（2）社区实验，主要是在开展的人群干预试验。

（二）药物流行病学研究的意义

1、样本大，数据估测更确切。

2、可长期进行，持续观察药物不良反应。

3、可在特殊人群中进行，完善药物给药方案。

4、可研究其他疾病、其他药物对药物效应的影响，指导合理用药。

5、可进行药物应用的研究，持续评估药物获益-风险平衡。

6、可进行超量用药对人体影响力的研究，为药物过量解救提供依据。

7、可进行药物经济学研究，为评价药物的效果和价值提供依据。

（三）药物流行病学与药物警戒

药物流行病学是开展药物警戒科学研究的方法学基础，无论是被动监测还是主动监测、信号的识别和确认、获益-风险平衡、风险控制及其措施的评价等，都离不开药物流行病学研究设计和统计学分析。

1、循证医学与药物警戒

循证医学（EBM）是药物流行病学研究的主要方法。循证医学意为“遵循证据的医学”，又称实证医学，是一种医学诊疗方法，强调应用完善设计与执行的研究（证据）将决策最佳化。

循证医学的目的是解决临床问题，包括发病与危险因素→认识与预防疾病；疾病的早期诊断→提高诊断的准确性；疾病的正确合理治疗→应用有疗效的措施；疾病预后的判断→改善预后，提高生存质量。合理用药和促进卫生管理及决策科学化。

循证医学的核心思想是在医疗决策中将临床证据、个人经验与患者的实际状况和意愿三者相结合。临床证据主要来自大样本的随机对照临床试验（RCT）和系统性评价或荟萃分析。

循证医学的理念、证据整合的方法、循证决策的原则等是药物警戒科学决策的基础。

2、药物流行病学与药品安全性信号收集

药物流行病学研究是收集药品安全性信号的主要方法，包括病例报告和病例系列研究、生态学研究、数据库挖掘和药品不良反应信号的探索与分析、药品不良反应监测数据库的挖掘和分析、处方数据库的挖掘和分析等。

3、药物流行病学与药品安全性信号检验

药物流行病学的队列研究、病例对照研究、衍生研究等是药品安全性信号检验的主要方法。

4、药物流行病学与整合药品安全性证据

药物流行病学研究的累积Meta分析、个体患者资料的Meta分析、网络Meta分析等是整合药品安全性证据的主要方法。

 

十九、中药药物警戒

中药药物警戒是药物警戒体系的组成部分，是在中医药传统安全用药理论基础上的进一步发展，是中医药传统安全用药理论与现代药物警戒理论相互融合而形成的新理论体系，是与中药安全用药相关的一切科学活动，包括中药配伍禁忌、妊娠禁忌、服药食忌、证候禁忌、配伍、炮制等减毒方法，以及中药不良反应、中药毒性等的监测、评价、风险控制等药物警戒活动。应根据中药的品种、产地、采集时间、贮存条件、炮制与制剂、药物成分等，以及中医的辨证施治、给药途径、用药剂量、配伍失宜、煎服不当、合用西药等风险特点，充分运用药物警戒工具和方法开展中药药物警戒活动，如通过实施中药材质量产地监管，中药炮制、提取和制剂风险控制等中药生产风险控制措施和中药服用、中药配伍、中西药合用等中药临床应用风险控制措施，开展中药药物警戒活动，完善中药质量控制体系，建立具有中医药特色的中药药物警戒体系，确保中药安全、有效、可控。

二十、药物警戒计算机系统

药物警戒计算机系统是开展药物警戒活动和药物警戒质量管理的重要组成部分，它不仅应当是收集和报告不良事件以及保护患者和公众健康的数据库，还应融入了人工智能技术和复杂的数学算法，须具有信号探测和数据挖掘、数据分析、数据存储、数据分享、信息反馈等功能，并经过验证、能够满足药物警戒业务需求的系统。该系统应当包括架构（显示层：用户界面，应用处理层：中层服务器，数据层：数据库）、组件模块（摄入模块、数据处理和审查模块、监管报告（包括E2B）模块、数据库和报表模块、信号探测模块等），应当可以从多种来源获取各种格式的数据，须具有数据输入/更新/删除、MedDRA编码、评审和质量控制、分发和提交、数据查询和检索、信号检测和风险管理、个性化工作流程等功能，以及安全性、稳定性、合规性、可追溯性、保护隐私等特点。

 

文献资料

1、国家药品监督管理局高级研修学院，药物警戒实践，中国健康传媒集团 中国医药科技出版社，北京，第一版，2022.3

 

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