2022年7月1日，南昌弘益药业有限公司自主研发、拥有自主知识产权的S1P1新靶点自身免疫疾病治疗药物HE009临床研究申请获国家药品监督管理局受理，即将开展单次和多次给药剂量递增评估口服HE009片在中国健康受试者中的安全性、耐受性和药代/药效动力学特征的I期临床研究，拟首先用于系统性红斑狼疮的治疗。

1-磷酸鞘氨醇(S1P)由多种类型的细胞合成并分泌释放，是一类重要的具有生物活性的信号分子，参与调节细胞的生长、分化、衰老和死亡等许多重要信号转化，S1P作用于1-磷酸鞘氨醇受体(S1PRs)后，能够在许多生理生化过程中起到重要的调节作用。目前已经确定了5种S1PRs，它们分别是内皮细胞分化鞘脂G蛋白偶联受体(S1P1)、内皮细胞分化鞘脂G蛋白偶联受体5(S1P2)、内皮细胞分化鞘脂G蛋白偶联受体3(S1P3)、内皮细胞分化鞘脂G蛋白偶联受体6(S1P4)和内皮细胞分化鞘脂G蛋白偶联受体8(S1P5)，它们在不同组织中的表达有相似的部分，也有不同的部分。这些受体上不同的G蛋白偶联通路产生不同的微信号转导，对细胞产生不同的影响，对机体生理系统具有广泛的调节作用。

S1P是鞘磷脂在酶催化作用下的产物，主要产生于内皮细胞、血小板细胞、红细胞等细胞的细胞膜上，在细胞内由鞘氨醇经特定的鞘氨醇激酶(SPHK)催化生成，也可经S1P磷酸化酶或S1P裂解酶(S1PL)分解，从而保证人体生理环境中S1P的动态平衡。人体大多数细胞具有分泌S1P的功能，在心血管、神经、免疫、呼吸等多个系统具有重要作用。SPHK-S1P-S1PRs信号通路影响炎症、动脉粥样硬化、自身免疫疾病、肿瘤、神经系统等疾病的发生和发展。

S1P是引起淋巴细胞迁移的重要因素，能够发挥出较强的细胞增殖抑制作用，主要作用于T细胞以及活化的CD4＋T细胞。在免疫系统，S1P与未成熟T细胞和记忆T细胞膜上的S1PRs相互作用，调节T细胞的发育和归巢。在S1PRs的5种亚型中，S1P1对淋巴细胞迁移的调节作用最强，S1P/S1P1信号轴对调节性T细胞(Treg)的分化和功能活性具有负性调控作用，是自身免疫疾病发生发展的关键因素，与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬化病、干燥综合征、炎性肠病、克罗恩病等自身免疫疾病的发生发展密切相关。S1P1调节剂有助于降低胸腺组织及血液中淋巴细胞的水平，这一过程是可逆性的，其作用部位为淋巴细胞，主要发挥趋向聚集作用，使淋巴细胞归巢，停留在淋巴结中，但不会产生不良反应。

目前，降低外周血淋巴细胞数量和比例被认为是一种治疗自身免疫疾病的有效方法，调节S1P1受体，可抑制淋巴细胞从淋巴器官向外周血释放，并诱导外周血中的淋巴细胞归巢。因此，S1P1调节剂被认为是一种具有巨大潜力的自身免疫疾病治疗药物。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种系统性自身免疫疾病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。SLE的病因复杂，与遗传、性激素、环境(如病毒与细菌感染)等多种因素有关。SLE发病率地域差异较大，目前全球SLE患病率为0～24/10万，中国大陆地区SLE患病率约为30～70/10万，男女患病比为1:10～12。

SLE患者体内过多细胞凋亡产物得不到及时清除，或存在凋亡清除缺陷，凋亡产物和中性粒细胞诱捕网与Toll样受体(TLR)等核受体结合，激活浆细胞样树突状细胞(pDC)使其分泌I型干扰素，并进一步激活淋巴细胞；T细胞活化，会促进B细胞分化为浆细胞并产生自身抗体，其与自身抗原形成的免疫复合物沉积在组织中会激活补体，促进趋化因子和细胞因子表达，募集更多的炎症细胞浸润，并激活中性粒细胞、淋巴细胞和单核巨噬细胞，引起组织炎症反应，最终导致多器官受损。

SLE的治疗原则为早期、个体化治疗，最大程度地延缓疾病进展，避免器官损害，改善预后。SLE治疗的短期目标为控制疾病活动、改善临床症状，达到临床缓解或可能达到的最低疾病活动度；长期目标为预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和控制疾病所致的器官损害，实现病情长期持续缓解，降低病死率，提高患者的生活质量。

SLE尚无有效的治愈方法，目前主要应用羟氯喹、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等进行治疗，各类药物的疗效及不良反应差异很大，需根据患者的具体情况，制定个体化的治疗方案。现有的治疗方法疗效有限且大量患者长期服药副作用大耐受较差，因此，SLE的治疗仍存在极大的未满足临床需求。

HE009是一种新型高效高选择性S1P1调节剂，通过调控炎症和免疫反应来实现对SLE的缓解和治疗，其具有良好的药代动力学性质及合理的安全窗和治疗窗，没有可预期的遗传毒性，安全风险可控，可能在临床上口服一天一次用药(具体给药频率将根据人体药代/药效动力学特性决定)。在正常大鼠外周血淋巴细胞抑制实验中，HE009可显著抑制外周血淋巴细胞的数量和比例，且呈剂量相关性。在MOG35-55诱导的小鼠自身免疫性脑脊髓炎(EAE)体内药效试验模型中，HE009发挥了明显的药效作用，并具有一定的浓度依赖关系。在MRL/LPR系统性红斑狼疮小鼠模型中，HE009在一定的给药剂量下能够改善红斑狼疮小鼠的临床症状以及病理损伤程度，表明HE009能够有效的减缓系统性红斑狼疮动物疾病的发病及进展。因此，HE009具有进一步开发为治疗人类系统性红斑狼疮药物的潜在价值。

文献资料

1、郑力彬等，1-磷酸鞘氨醇受体的作用机制及研究进展，检验医学与临床，2018，15(6)：893～896

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