儿童系统性红斑狼疮特指18岁之前发病的SLE，目前全球发病率为每年0.3～2.5/10万，患病率为1.9～34.1/10万，男女患病比为1：4～5。2004年一项大规模调查显示，台湾地区16岁以下儿童患病率为6.3/10万，大陆地区仍缺乏确切数据。儿童SLE急性起病者与成人相比更多，器官损伤（特别是肾脏）发生率更高，病程更为迁延，且疾病本身和药物对患儿的生理及心理发育存在一定的影响，预后相对较差。

近年来，欧洲国家相继制定了各自的儿童SLE诊疗指南。中华医学会儿科学分会免疫组亦曾于2011年发布我国《儿童系统性红斑狼疮诊疗建议》。然而，现有指南多偏重儿童狼疮性肾炎（LN），且基本遵循成人指南的诊疗建议。我国儿童SLE临床特征与成人不同，且有更多的炎症反应。因此，由中华医学会儿科学分会免疫学组和中华儿科杂志编辑委员会联合发起，兰州大学推荐意见分级的评估、制订及评价（GRADE）中心提供方法学支持，制订了《中国儿童系统性红斑狼疮诊断与治疗指南》（以下简称该指南），并与2021年12月发布，旨在为我国儿童风湿免疫专业的临床医生提供指导，规范我国SLE患儿的诊断、合理用药和规范管理，并重视其身心发育，改善长期预后，达到减少社会及家庭经济负担的目的。

以下是对该指南的介绍和解读，以助于我们了解儿童SLE患儿的规范诊断与治疗。

一、儿童SLE的诊断

儿童SLE的诊断推荐使用2012年国际系统性红斑狼疮研究临床协作组（SLICC）或2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和美国风湿病学会（ACR）制订的SLE分类标准对疑似SLE患儿进行诊断。

二、儿童狼疮肾炎的诊断

推荐使用中华医学会儿科分会肾脏病学组2016年制订的标准对疑似狼疮肾炎（LN）患儿进行诊断。当SLE患儿出现尿蛋白增加、肾小球源性血尿和/或细胞管型、不明原因的肾功能下降时可考虑肾活检。

肾活检是诊断LN的金标准，并为后续治疗提供指导，但应正确（谨慎）把握指征，避免增加出血及感染风险。

血肌酐水平增高、严重高血压（1个月内血压升高至170mmHg/110mmHg，伴有3级或4级视网膜病变）是SLE患儿进展为活动性LN的危险因素，孤立性无菌性脓尿（尿白细胞＞5个/高倍镜视野）是可能出现LN的危险因素。

三、评估SLE患儿疾病活动度和脏器损伤程度的工具

SLE患儿均应使用经过验证的标准化测量工具评估疾病活动度和脏器损伤程度，建议采用系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLEDAI）-2000和SLICC和ACR损伤指数评分分别评估患儿疾病活动度和脏器损伤程度。

（一）SLE患儿疾病活动度评估

1、评分和分级

基于SLEDAI-2000评分标准，建议根据评分结果将SLE患儿疾病活动度分为轻度活动、中度活动和重度活动三级。

（1）SLE患儿轻度疾病活动

SLEDAI-2000评分≤6分。

（2）SLE患儿中度疾病活动

SLEDAI-2000评分7分～12分。

（3）SLE患儿重度疾病活动

SLEDAI-2000评分≥13分。

2、对SLE患儿疾病活动度的监测

（1）对疾病不活动和轻度疾病活动SLE患儿的疾病活动度监测

建议每3～4个月使用SLEDAI-2000对SLE患儿进行1次疾病活动度监测。

（2）对中重度疾病活动SLE患儿的疾病活动度监测

对中重度疾病活动SLE患儿，可增加疾病活动度监测频率。

（二）SLE患儿脏器损伤评分及监测

建议使用SLICC和ACR损伤指数评分每年至少1次对SLE患儿进行脏器损伤监测，尤其是对SLE患儿神经系统、皮肤和肾脏的监测。

四、SLE患儿的治疗原则和目标

（一）治疗原则

SLE患儿的治疗原则是早期、规范、个体化治疗，最大限度改善和延缓脏器损伤，尽可能减少药物不良反应及对生长发育的影响，加强随访，改善预后。

（二）治疗目标

1、短期目标

SLE患儿的短期治疗目标是尽早控制疾病活动，改善临床症状，达到临床缓解或尽可能最低的疾病活动度。

2、长期目标

SLE患儿的长期治疗目标是实现病情长期持续缓解，预防和减少疾病复发，早期预防和控制疾病与药物所致的长期器官损伤和并发症，降低病死率，提高SLE患儿生活质量。

合并感染、脏器损伤和用药依从性差是SLE患儿预后不良的危险因素。因此，早诊断早治疗，提高治疗依从性，有利于在一定时间内将总体病情和受累脏器控制在临床缓解的理想状态，改善SLE患儿预后。

SLE患儿器官损伤评分每增加1分，死亡风险增加34%。无法实现缓解者，应尽可能将疾病控制在最低疾病活动度，密切观察缓解期SLE患儿病情变化，及时调整治疗策略。

应加强SLE患儿及其家人的健康教育，以实现长期、规律、合理治疗。同时需定期监测，尤其注意药物（如激素和免疫抑制剂）对儿童生长发育、躯体外观、生殖功能和身心健康产生的影响。在SLE患儿的治疗过程中，医务人员需注意与患儿及其家人的交谈方式，加强心理安抚和鼓励，并进行专业心理知识和技能的学习。

多学科联合治疗对于SLE患儿疾病管理十分重要，对于尚未设置相关科室的医疗机构，建议邀请或咨询风湿免疫科、儿科、心理科及其他专科医师联合诊治。

五、SLE患儿的激素治疗

激素是SLE患儿的基础用药，应根据疾病活动度及受累器官的类型和严重程度制定个体化的用药方案，病情缓解后及时调整用药量至相对安全的剂量（≤5mg/d）治疗，并采用控制疾病所需的最低剂量进行维持治疗或逐渐减停，并密切监测用药不良反应。

激素不良反应随剂量增加而增多。短期使用的不良反应主要包括呕吐、行为改变和睡眠障碍等；长期使用可导致患儿代谢紊乱、眼部（包括青光眼、白内障等）和肌肉骨骼系统（包括骨质疏松、股骨头坏死、生长抑制等）损伤，继发感染风险，并对身心健康造成影响，病情缓解后及时调整激素用量至相对安全剂量。

常用激素等效剂量可参考《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》。

（一）轻度活动的SLE患儿

对于轻度活动的SLE患儿，一般不首选激素治疗。当羟氯喹或非甾体抗炎药等治疗效果不佳时，建议短期使用小剂量激素（＜0.5mg/kg/d泼尼松或等效剂量的其他激素）。

（二）中度活动的SLE患儿

对于中度活动的SLE患儿，在评估脏器受累的基础上可使用中等剂量激素（0.5～1.0mg/kg/d泼尼松或等效剂量的其他激素）进行治疗；当激素控制不佳或难以减量时，建议联合使用免疫抑制剂或生物制剂。

（三）重度活动的SLE患儿

对于重度活动的SLE患儿，建议使用激素（≥1.0mg/kg/d泼尼松或等效剂量的其他激素，最大剂量不超过60mg/d）联合免疫抑制剂或生物制剂进行治疗；对于病情更加严重的SLE患儿，在排除感染后可进行激素冲击治疗。

SLE患儿常用的免疫抑制剂主要有环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素、来氟米特、他克莫司、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。免疫抑制剂的选用应依据脏器受累情况、疾病活动程度、药物安全性、用药依从性和成本等因素综合考虑。

当单个免疫抑制剂治疗效果不佳时，在权衡用药不良反应后，可考虑加大免疫抑制剂用量、替换或联合其他免疫抑制剂进行治疗。

（四）SLE危象患儿

对于SLE危象患儿，排除感染后，可使用激素冲击联合免疫抑制剂进行治疗。但具体疗程等治疗方案应视SLE患儿病情而定，同时密切观察患儿病情变化和生命体征。

（五）长期服用激素的SLE患儿

对于长期服用激素的SLE患儿，应密切监测血糖、血脂，并定期对眼部、骨密度、身高体重进行检查。

六、SLE患儿的免疫抑制剂治疗

免疫抑制剂的使用需根据SLE患儿脏器受累情况、疾病活动程度及药物安全性综合考虑。

（一）SLE危象患儿

对于SLE危象患儿，建议激素冲击联用环磷酰胺进行治疗。

（二）重度脏器受累的SLE患儿

对于伴有重度脏器受累的SLE患儿，建议初始治疗时加用免疫抑制剂。

（三）中重度脏器受累的SLE患儿

对于中重度脏器受累的SLE患儿，当激素控制不佳，或无法将激素剂量调整至相对安全剂量以下时，建议联合免疫抑制剂进行治疗。

（四）轻度脏器受累的SLE患儿

对于轻度脏器受累的SLE患儿，一般不考虑使用免疫抑制剂进行治疗。但对于伴有皮肤黏膜或关节症状的轻度活动性SLE患儿，可考虑使用甲氨蝶呤。

（五）重要脏器受累的SLE患儿

对于重要脏器受累的SLE患儿，初始治疗时联用免疫抑制剂可提高诱导缓解成功率，改善脏器受累情况。

（六）接受激素治疗的SLE患儿

对于接受激素治疗的SLE患儿，因激素影响生长发育，当激素控制不佳时，或无法将激素剂量调整至相对安全剂量以下时，联用免疫抑制剂可降低激素累积使用量，并有助于减少疾病复发。

七、SLE患儿的生物制剂治疗

对于中重度或难治性SLE患儿，可以考虑在激素和/或免疫抑制剂的基础上联合生物制剂进行治疗。常用的生物制剂主要有贝利尤单抗、利妥昔单抗。

八、SLE患儿肾脏受累的处置

（一）I型和II型狼疮肾炎患儿

对于I型和II型狼疮肾炎患儿，建议根据蛋白尿和肾外表现使用激素进行治疗，疗效不佳时可考虑联合免疫抑制剂。

（二）III型、IV型和非单纯V型狼疮肾炎患儿

对于III型、IV型和非单纯V型狼疮肾炎（V+III或V+IV型）患儿，建议诱导缓解期使用激素联合静脉滴注环磷酰胺或霉酚酸酯。

当SLE患儿肾脏增生性病变显著时，建议使用激素冲击联合静脉滴注环磷酰胺或霉酚酸酯。

对于维持期的SLE患儿，建议使用霉酚酸酯或硫唑嘌呤；对于维持期治疗效果不佳或复发的SLE患儿，建议联合使用小剂量环孢素或他克莫司。

（三）伴有非肾病性蛋白尿的单纯V型狼疮肾炎患儿

对于伴有非肾病性蛋白尿的单纯V型狼疮肾炎患儿，建议使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和/或血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）严格控制血压。

（四）伴有肾病性蛋白尿的单纯V型狼疮肾炎患儿

对于伴有肾病性蛋白尿的单纯V型狼疮肾炎患儿，在使用ACEI和/或ARB严格控制血压的基础上，建议诱导期使用激素联合钙调磷酸酶抑制剂或霉酚酸酯进行治疗，还可以选择环磷酰胺和硫唑嘌呤进行治疗；建议维持期使用霉酚酸酯或硫唑嘌进行治疗。

九、SLE患儿神经系统受累的处置

对于神经系统受累的SLE患儿，建议参考1999年ACR对神经精神系统性红斑狼疮（NPSLE）临床表现的分类，结合血液学与脑脊液检查、神经影像学与电生理检查、心理评估对儿童NPSLE进行诊断，并与其他原因引起的神经症状进行鉴别。对于重度NPSLE患儿，建议诱导缓解期使用激素冲击联合环磷酰胺进行治疗。

目前，尚无统一的儿童NPSLE诊断标准，也无辅助确诊的特异性生化指标和影像学表现。1999年ACR定义了19种NPSLE症状，包括12种中枢神经系统症状和7种外周神经系统症状。

当SLE患儿出现神经系统症状或体征时，应结合血液学与脑脊液检查、神经影像学与电生理检查、心理评估等进行诊断。

（一）NPSLE患儿的血液学表现

NPSLE患儿的血液学表现为自身抗体（主要为抗核抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗神经节苷脂M1抗体、抗磷脂抗体等）阳性率升高；血清神经元特异性烯醇化酶亦可作为辅助诊断的指标。

（二）NPSLE患儿的影像学表现

NPSLE患儿的影像学表现为异常的头颅磁共振成像更为多见，包括脑实质异常信号、脑萎缩、脑梗死、脱髓鞘病变等，并且与特定的NPSLE表现相关。也可以采用标准化心理评估工具进行认知功能判断。

诊断前，临床医生还需与其他原因导致的神经系统症状进行鉴别，包括颅内感染（特别是结核性脑膜炎、新型隐球菌性脑膜炎）、高血压脑病、脑部肿瘤、原发性神经精神疾病、其他自身免疫性疾病、代谢异常及药物不良反应等。

对于重症NPSLE患儿，在对症支持治疗（降颅压、抗精神病药物、抗惊厥药物等）的基础上，使用激素和/或免疫抑制剂进行治疗可快速控制疾病活动。诱导缓解期使用泼尼松冲击联合静脉滴注环磷酰胺，维持期继续使用环磷酰胺进行治疗可以改善病情。不能耐受环磷酰胺者可换用其他免疫抑制剂，如霉酚酸酯、环孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤。上述治疗效果不佳时，可考虑使用生物制剂、静脉滴注免疫球蛋白、血液净化、鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松。

十、SLE患儿血液系统受累的处置

（一）血小板减少或溶血性贫血的SLE患儿

对出现血小板减少症或溶血性贫血的SLE患儿，建议使用激素或静脉滴注免疫球蛋白；效果不佳或复发者，建议加用免疫抑制剂。

血小板减少与溶血性贫血是SLE患儿常见的血液学异常。出现血小板减少时，激素可有效改善患儿病情，提高初始缓解率，效果欠佳者可静脉滴注大剂量免疫球蛋白。若激素减量过程中血小板再次下降，可加用免疫抑制剂（包括环孢素A、霉酚酸酯、环磷酰胺等）控制疾病活动。若激素、静脉滴注免疫球蛋白和免疫抑制剂治疗无效或不耐受，贝利尤单抗可快速升高血小板水平，治疗期间病情无变化，也无SLE复发。当常规治疗效果不佳时，可考虑进行血浆置换或特异性免疫吸附。

（二）难治性或危及生命的血液系统受累SLE患儿

对出现难治性或危及生命的血液系统受累SLE患儿，建议使用利妥昔单抗，但需警惕带状疱疹、持续性低球蛋白血症等发生的风险。

十一、SLE患儿的感染预防和控制

SLE患儿感染部位常见于呼吸道、消化道、泌尿道，病原以细菌为主，然后是支原体和病毒。其中，巨细胞病毒（CMV）和和EB病毒与SLE发病及预后相关。

（一）SLE患儿感染监测指标

SLE患儿感染监测指标包括C反应蛋白（CRP）、降钙素原、白细胞计数。对于发热的SLE患儿，当CRP、降钙素原水平升高时提示感染 可与SLE发作进行鉴别。

有条件时SLE患儿确诊后均应定期行CMV和EB病毒感染监测。对于并发CMV或EB病毒感染的患儿，早期抗病毒治疗十分重要。更昔洛韦可干扰病毒DNA的复制，但需要注意用药不良反应，包括中性粒细胞减少、贫血、静脉炎和胃肠道紊乱等，无法耐受者可考虑使用膦甲酸或阿昔洛韦。对于合并真菌感染的患儿，病原菌以白色念珠菌为主，低蛋白血症、多部位真菌感染、曲霉菌感染和真菌败血症可导致死亡风险增加，应积极给予对症处理和抗菌治疗。

同时，对于必须使用免疫抑制剂或大剂量激素治疗的患儿，需警惕由于免疫功能低下引起的结核分枝杆菌和微小病毒B19感染。

合并结核病者常表现为关节炎、脱发、淋巴细胞减少和结核感染T细胞检测试验阳性，尤其是要警惕血行播散性结核病和颅内结核病。

（二）SLE患儿并发感染的危险因素

SLE患儿并发感染的危险因素包括疾病活动度升高、接受免疫抑制剂治疗、使用大剂量激素、多脏器受累、住院时间长等。对于疾病不活动且未接受大剂量免疫抑制剂治疗的SLE患儿，建议按照国家免疫规划进行疫苗接种。对于免疫功能低下或长期接受大剂量免疫抑制剂治疗的患儿，应避免减毒活疫苗的接种。

SLE患儿确诊后，建议进行巨细胞病毒（CMV）和EB病毒检查；对于合并感染的患儿，建议早期进行抗病毒治疗。

SLE患者感染风险远高于一般人群，可导致病情反复发作与恶化，是死亡的主要原因。因此，在控制疾病活动度的前提下，尽可能减少激素和免疫抑制剂的剂量，同时动态监测相关指标，及时识别感染。

对于发热的SLE患儿，鉴别感染与SLE复发十分重要。建议将C反应蛋白（CRP）和降钙素原作为鉴别感染与SLE复发的指标。其他可用于鉴别两者的指标还包括补体、中性粒细胞CD64指数、红细胞C4d与补体受体1比值、中性粒细胞Delta指数等。

十二、SLE患儿其他并发症的预防和控制

（一）SLE患儿其他并发症的预防

应遵循以下原则预防SLE患儿的其他并发症：

1、加强健康教育，合理使用激素与免疫抑制剂，定期随访。

2、加强疾病护理，合理使用肝肾毒性较低的药物预防和控制感染。

3、可考虑补充维生素D或钙剂，预防或控制肌肉骨骼系统损伤。

（二）SLE患儿其他并发症的控制

对于出现并发症的SLE患儿，以控制并发症为主，去除诱因，早期识别并治疗。

1、对于并发巨噬细胞活化综合征（MAS）、血栓性微血管病（TMA）或再生障碍性贫血（AA）的SLE患儿，建议首选激素联合免疫抑制剂进行治疗，必要时可考虑静脉注射免疫球蛋白或进行血浆置换。

2、疾病活动度增高、并发感染、长期使用激素与免疫抑制剂是SLE患儿发生其他并发症的常见原因。患儿应定时、定量服药，避免突然停药、减药，以免引起疾病反复或加重。

因SLE患儿长期服用激素及免疫抑制剂，感染风险较高，应加强自我保健意识，重视疾病护理，合理使用肝肾毒性较低的药物预防或控制感染。

3、因SLE病程较长，患儿及家长应定期随访，对于维持疾病长期缓解和改善预后至关重要。

4、除感染外，SLE患儿其他并发症发病主要为肺功能（57%）、心血管（47%）及肌肉骨骼系统（41%）损伤，还包括MAS、TMA和AA等，对于已经出现的并发症，应除去诱因，尽早治疗。

5、MAS是SLE患儿严重且危及生命的并发症，发生率接近9％，诱发因素包括疾病活动度增高、 并发感染、药物使用和遗传等。早期表现常不典型，主要为发热，多为持续不缓解的高热，还包括肝、牌、淋巴结肿大、凝血功能异常、严重的肝脏 损伤和神经系统受累，部分患者表现为心、肺、肾功能损伤，实验室检查以血清铁蛋白升高为特征性改变，还可出现肝酶、血脂升高，血细胞减少，ESR正常或升高。当SLE患儿出现不明原因的持续发热、伴有神经系统、血液系统和肝脏损伤，尤其是血清铁蛋白进行性升高时，应行骨髓穿刺明确是否合并MAS。排除感染后，首选激素联合免疫抑制剂 （环孢素A、环磷酰胺、依托泊苷等），但需根据肝肾功能调整剂量。重型患儿可采用激素冲击，其他辅助治疗包括静脉滴注免疫球蛋白或血浆置换。

6、SLE患儿合并AA时临床表现无明显特异性， 诱发因素包括疾病活动度增高、药物使用等。 对于病情控制不佳的患儿，若伴有持续全血细胞减少，可进行多部位骨髓穿刺，必要时行骨髓活检。 具体治疗应根据血液系统和其他脏器受累情况而定，首选激素联合免疫抑制剂（环磷酰胺、环孢素A等），重型患儿可使用激素冲击。同时给予对症支 持治疗，必要时联用雄激素或血浆置换。

7、SLE患儿并发TMA临床表现复杂，以肾脏损伤最为严重，血涂片可见红细胞碎片。可给予激素冲击联合免疫抑制剂（环磷酰胶、霉酚酸酯、他克莫司等），其他辅助治疗包括静脉滴注免疫球蛋白或血浆置换。

8、SLE患儿肌肉骨骼系统损伤主要由长期使用激素和免疫抑制剂引起，包括骨质疏松、股骨头坏 死、骨梗死，生长抑制等，与药物使用剂量和疗程呈正相关，但也存在明显的个体差。SLE患儿血清维生素D水平明显低于健康人群， 而补充钙剂和维生素D是SLE患者骨密度的保护性因素，后者还可提高血清25羟维生素D水平， 并有助于减轻炎症和疾病活动度。但目前尚无补充维生素D或钙剂预防SLE患儿肌肉骨骼系统损伤的直接证据。对于并发矮小症的SLE患儿，超生理剂量的生长激素可致疾病复发，因此不进建议并发矮小症的患儿使用生长激素进行治疗。

 

文献资料

1、中华医学会儿科学分会免疫学组  中华儿科杂志编委会，中国儿童系统性红斑狼疮诊断与治疗指南，中华儿科杂志，2021，59（12）：1009～1024

2、黄霞等，儿童系统性红斑狼疮治疗研究进展，重庆医学，2021，50（10）：3385～3388

 

 

本文综合整理自南昌弘益药物研发团队，欢迎转发，禁止转载，转载授权请联系0791-88161315。