类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性自身免疫疾病，可发生于任何年龄，其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，关节晨僵、肿胀、疼痛及功能障碍等是其主要症状，难以治愈，但规范诊治可实现达标治疗。RA的发病机制目前尚不明确，基本病理表现为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤及抑郁症等。

然而，调查结果显示，目前我国医院的风湿科人才培养、专科设置和患者就医情况存在明显不足，仍有60%的医院未设置独立的风湿免疫科，现有的7200余名风湿科医师中超过80%在三甲医院工作，基层患者在就医时无法获得风湿科医师的专业诊治，RA患者中首次就诊风湿科的仅为23%。因此，制订和实施符合我国国情的RA临床指南，对于提高RA诊疗相关医师（风湿科、骨科、内科等），特别是县级及基层医疗机构医师正确诊断和治疗RA的能力，加强患者教育，提高我国RA诊疗水平将起到至关重要的作用。鉴于此，中华医学会风湿病学分会按照循证临床实践制南制订的方法和步骤，基于当前的最佳证据，结合临床医师的经验，考虑我国患者的偏好与价值观，平衡干预措施的利与弊，制订了“2018中国类风湿关节炎诊疗指南”（以下简称“指南”）。该指南对于我们了解我国RA诊疗现状，针对未被满足的临床治疗需求研发用于RA治疗的新药具有重要意义。

一、流行病学

RA是一种自身免疫病，以侵蚀性关节炎为主要特征，其病理基础是滑膜炎。发病初期的关节表现为关节晨僵、肿胀、疼痛等。最后可发生关节畸形，并丧失关节正常的功能。医圣张仲景在《金匮要略》中将类似病症命名为厉节风，非常接近现代医学的描述。

RA是一种古老的疾病，人类很早就注意到RA的存在。无论是公元前4世纪希波克拉底全集有关人体解剖一文对风湿一词的描述，还是2000多年前的《黄帝内经》痹论篇对类风湿关节炎的病因、病机、症状、治法进行的系统论述，以及美国田纳西州出土的公元前4500年美洲土著人的骨骼发现迄今为止最古老的RA证据——对称性糜烂性关节炎，这都说明RA有着悠久的历史。

流行病学调查结果显示，RA的全球发病率为0.5%～1%，中国大陆地区发病率为0.42%，总患病人群约500万，男女患病比率约为1：4。我国RA患者在在病程1～5年、5～10年、10～15年及≥15年的致残率分别为18.6%、43.5%、48.1%、61.3%，随着病程的延长，残疾及功能受限发生率设升高。RA不仅造成患者身体机能、生活质量和社会参与度下降，也给患者家庭和社会带来巨大的经济负担。

二、病因

对于RA的病因目前尚处于探索阶段。研究发现，RA可能与自身免疫、遗传、感染、性激素、吸烟等因素有关，但寒冷、潮湿的环境暴露与RA发病无显著相关。关节炎的病理主要有滑膜衬里细胞增生、间质大量炎性细胞浸润，以及微血管的新生、血管翳的形成及软骨和骨组织的破坏等。

（一）主要病因

1、自身免疫

患者的免疫系统错误地将自身正常的关节组织当作威胁，并对其进行攻击，导致软骨、滑膜、韧带和肌腱等组织发生一系列的炎症反应。

2、遗传

RA有家族聚集特征，由此与遗传存在密切关联。目前研究显示，RA的遗传易感性与人类白细胞抗原（HLA）基因密切相关，包括DRB1*0401、DRB1*0404、DRB1*0405等数百个等位基因位点，但是它们在不同种族中对疾病发生的影响力并不相同。新近研究发现，HLA-DQα1:160D是我国汉族RA强相关遗传风险因素，其易感风险高于已知的易感基因HLA-DRB1。携带RA易感基因的个体罹患RA的可能性增高，但并不代表必然患病。

（二）主要诱因

1、微生物感染

微生物感染是RA发病的关键诱因，其中牙龈卟啉单胞菌、普雷沃菌属、奇异变形杆菌、EB病毒、巨细胞病毒、人乳头瘤病毒、疱疹病毒等多种病原体感染与疾病发生相关。

2、吸烟

吸烟是RA重要的诱发因素之一。吸烟者患RA的风险明显增加，病情也更加严重。

三、临床表现

RA以关节病变为主，是一种全身性的疾病。其病理基础是滑膜炎症，也可扩大到肌腱等结缔组织，最后从滑膜侵蚀关节软骨和骨组织，导致关节受到破坏，进而影响患者正常的关节功能，导致活动受限。

（一）前兆

RA在出现关节症状前，患者常出现持续数周的低热，少数患者可表现为高热、乏力、全身不适、体重下降等。

（二）早期症状

RA多缓慢而隐匿的起病，一般关节痛与压痛是最早出现的症状，最常见的部位有手腕、掌、指，其次是脚趾、膝、踝、肘、肩部。疼痛的关节往往也会有压痛。

（三）典型症状

RA起病隐匿，通常是从手指近端指间关节、掌指关节、手腕等小关节最先起病，逐渐表现为对称性多个关节受累，最终有典型的关节炎症性改变，如长时间晨僵、肿胀、疼痛等，可导致关节严重畸形。

1、按照疾病进展的不同阶段分类

RA在早期、进展期和晚期有着各自不同的典型症状，包括滑膜炎、血管翳、类风湿结节等。

2、按照疾病整体的症状表现分类

（1）全身症状

RA患者可能出现发热、疲劳无力、食欲减退、体重减轻、手足盗汗、全身不适感等。

（2）关节疼痛

发病初期，RA患者常常感觉关节疼痛，并在晨起时感觉关节僵硬，持续半小时以上方可自如活动。发病的关节通常是对称的，最常见于近侧的指间关节，其次是双手、腕部、膝盖部位、手肘部位等。

晨僵是早晨起床时关节活动不灵活的主观感觉，它是关节炎症的一种非特异表现，其持续时间与炎症的严重程度成正比。

（3）关节肿胀

关节肿胀是由滑膜肿胀和关节腔积液导致的，RA患者此时的主动和被动关节活动均会受到限制。

（4）关节畸形

RA患者此时会发生受累关节脱位或半脱位，外观看起来有关节畸形。

（5）关节受累的表现

①多关节受累呈对称性多关节炎（常≥5个关节）。易受累的关节有手、足、腕、踝及颞颌关节等，其他还可有肘、肩、颈椎、髋、膝关节等。

②关节畸形手的畸形有梭形肿胀、尺侧偏斜、天鹅颈样畸形、钮扣花样畸形等。足的畸形有跖骨头向下半脱位引起的仰趾畸形、外翻畸形、跖趾关节半脱位、弯曲呈锤状趾及足外翻畸形。

③其他可有正中神经/胫后神经受压引起的腕管/跗管综合征，膝关节腔积液挤入关节后侧形成腘窝囊肿（Baker囊肿），颈椎受累（第2、3颈椎多见）可有颈部疼痛、颈部无力及难以保持其正常位置，寰枢关节半脱位，相应有脊髓受压及椎基底动脉供血不足的表现。

（6）关节外表现

①一般表现可有发热、类风湿结节（属于机化的肉芽肿，与高滴度RF、严重的关节破坏及RA活动有关，好发于肘部、关节鹰嘴突、骶部等关节隆突部及经常受压处）、类风湿血管炎（主要累及小动脉的坏死性小动脉炎，可表现为指、趾端坏死、皮肤溃疡、外周神经病变等）及淋巴结肿大。

②心脏受累可有心包炎、心包积液、心外膜、心肌及瓣膜的结节、心肌炎、冠状动脉炎、主动脉炎、传导障碍，慢性心内膜炎及心瓣膜纤维化等表现。

③呼吸系统受累可有胸膜炎、胸腔积液、肺动脉炎、间质性肺疾病、结节性肺病等。

④肾脏表现主要有原发性肾小球及肾小管间质性肾炎、肾脏淀粉样变和继发于药物治疗（金制剂、青霉胺及非甾体抗炎药）的肾损害。

⑤神经系统除周围神经受压的症状外，还可诱发神经疾病、脊髓病、外周神经病、继发于血管炎的缺血性神经病、肌肥大及药物引起的神经系统病变。

⑥贫血是RA最常见的关节外表现，属于慢性疾病性贫血，常为轻至中度。

⑦消化系统可因RA血管炎、并发症或药物治疗所致。

⑧眼：幼年患者可有葡萄膜炎，成人可有巩膜炎，可能由血管炎所致。还可有干燥性结膜角膜炎、巩膜软化、巩膜软化穿孔、角膜溶解。

（7）Felty综合征

1%的RA患者可有脾大、中性粒细胞减少及血小板减少、红细胞计数减少，常有严重的关节病变、高滴度的RF及ANA阳性，属于一种严重型RA。

（8）缓解性血清阴性、对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征

缓解性血清阴性、对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征（RS3PE）男性多见，常于55岁以后发病，呈急性发病，有对称性腕关节、屈肌腱鞘及手小关节的炎症，手背可有凹陷性水肿。晨僵时间长（0.5～1天），但RF阴性，X线多没有骨破坏。有56%的患者为HLA-B7阳性。治疗上对单用NSAIDs药物反应差，而小剂量糖皮质激素疗效显著。常于1年后自发缓解，预后好。

（9）成人Still病

成人Still病（AOSD）以高热、关节炎、皮疹等的急性发作与缓解交替出现的一种少见的RA类型。因临床表现类似于全身起病型幼年类风湿关节炎（Still病）而得名。部分患者经过数次发作转变为典型的RA。

（10）老年发病的RA

老年发病的RA常>65岁起病，性别差异小，多呈急性发病，发展较快（部分以骨关节炎为最初表现，几年后出现典型的RA表现），以手足水肿、腕管和跗管综合征及多肌痛为突出表现，晨僵明显，60%～70%RF阳性，但滴度多较低。X线以骨质疏松为主，很少侵袭性改变。患者常因心血管、感染及肾功能受损等合并症而死亡。选用NSAIDs要慎重，可应用小剂量激素，对慢作用抗风湿药（SAARD）反应较好。

（11）其它

约有10%～15%的RA患者出现“类风湿结节”。

（12）伴随症状

贫血是RA最常见的关节外表现，属于慢性疾病性贫血，常为轻、中度。

此外，RA可并发骨质疏松、肺部疾病、心血管疾病、抑郁症、浅表淋巴结肿大、肝肾损害等。

四、检查

由于我国大部分患者对RA的认知较低，且基层地区缺乏有效的诊治手段。而且，RA症状通常不典型，常与骨关节炎、滑膜炎、腱鞘炎等混淆，导致临床诊断延误、治疗不当等现象十分严重。

RA可以完全控制，建议患者应到正规的风湿免疫科就诊。不要滥用秘方、偏方和激素药物，以免上当受骗、延误病情。就诊时，医生会详细问及患者病史、既往病史及用药史等，并根据一些相关检查来诊断。

（一）实验室检查

1、一般性检查

建议患者接受血常规、尿常规、C-反应蛋白、血清生化（肝功能、肾功能）、免疫球蛋白、蛋白电泳、补体等一般性检查，观察是否白细胞、血小板或血色素异常。RA患者可出现轻、重度贫血，活动期血沉（ESR）增快，C反应蛋白（CRP）增高等。

2、特异性检查

RA患者自身抗体的检出，是RA有别于其他炎性关节炎，如银屑病关节炎、反应性关节炎和骨关节炎的标志之一。目前临床常用的自身抗体包括类风湿因子（RF-IgM）、抗环状瓜氨酸（CCP）抗体、类风湿因子IgG及IgA、抗核周因子、抗角蛋白抗体，以及抗核抗体、抗ENA抗体等。此外，还包括抗RA33抗体、抗葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）抗体、抗P68抗体等特异性检查。

RA患者大多会出现抗环瓜氨酸肽抗体、类风湿因子、抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体、抗核周因子和隐性类风湿因子（HRF）等抗体的阳性，血清免疫球蛋白升高，早期IgG增高有参考意义。

3、遗传学检查

RA患者遗传标记HLA-DR4及HLA-DR1亚型。

（二）影像学检查

1、X线检查

X线检查是用于评估关节结构损害最常用的影像学工具。早期关节周围软组织肿胀，骨质疏松，后期关节软骨破坏、侵蚀，关节间隙狭窄、强直和畸形。但病程＜6个月的 RA患者常规X线片可能是正常的。

RA患者关节X线片可见软组织肿胀、骨质疏松及病情进展后的关节面囊性变、侵袭性骨破坏、关节面模糊、关节间隙狭窄、关节融合及脱位。X线分期：

（1）Ⅰ期正常或骨质疏松；

（2）Ⅱ期骨质疏松，有轻度关节面下骨质侵袭或破坏，关节间隙轻度狭窄；

（3）Ⅲ期关节面下明显的骨质侵袭和破坏，关节间隙明显狭窄，关节半脱位畸形；

（4）Ⅳ期上述改变合并有关节纤维性或骨性强直。胸部X线片可见肺间质病变、胸腔积液等。

2、超声检查

超声检测关节结构性损害的敏感度高于常规放射学检查。多普勒超声可用于确认滑膜炎的存在，监测疾病活动和进展，评估炎症情况。

关节超声是简易的无创性检查，对于滑膜炎、关节积液以及关节破坏有鉴别意义。研究认为其与MRI有较好的一致性。

3、MRI检查

MRI是检测早期RA病变最敏感的工具。MRI在显示关节病变方面优于X线，可早期发现滑膜增厚、骨髓水肿和轻微关节面侵蚀，对RA的早期诊断有重要意义。其中，骨髓水肿能独立预测是早期类风湿关节炎影像学进展，可作为预后判断的重要指标之一。

手关节及腕关节的MRI检查可提示早期的滑膜炎病变，对发现类风湿关节炎患者的早期关节破坏很有帮助。

4、CT检查

CT检查胸部CT可进一步提示肺部病变，尤其高分辨CT对肺间质病变更敏感。

（三）特殊检查

1、关节穿刺术

对于有关节腔积液的关节，关节液的检查包括：关节液培养、类风湿因子检测、抗CCP抗体检测、抗核抗体等，并做偏振光检测鉴别痛风的尿酸盐结晶。2、关节镜及关节滑膜活检

关节镜及关节滑膜活检对RA的诊断及鉴别诊断很有价值，对于单关节难治性的RA有辅助的治疗作用。

五、诊断

调查显示，我国RA患者从表现典型的多关节肿痛及晨僵等症状至确诊为RA的中位时间长达6个月，25%的RA患者经1年以上才能确诊。诊断时机将直接影响患者的治疗效果与预后。早期诊断需根据患者的临床表现，结合实验室检查和影像学检查结果。

指南指出，RA的早期诊断对治疗和预后影响重大，临床医师需结合患者的临床表现、实验室和影像学检查做出诊断。建议临床医师使用1987年美国风湿病学会（ACR）发布的RA分类标准与2010年ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发布的RA分类标准做出诊断。建议临床医师根据RA患者的症状和体征，在条件允许的情况下，恰当选用X线、超声、CT和磁共振成像（MRI）等影像学技术进行诊断。

（一）ACR1987年修订的诊断标准评价项目

1、关节内或周围晨僵，持续至少1小时；

2、至少同时有3个关节软组织肿胀或积液；

3、腕、掌指、近端指间关节区中，至少又1个关节区肿胀；

4、对称性关节炎；

5、有类风湿结节；

6、血清RF阳性；

7、X线片有骨质疏松和关节间隙狭窄表现。

上述七项中，符合4项即可确诊类风湿性关节炎，但1～4项要求至少持续6周。

（二）2010年ACR/EULAR的诊断标准项目评分

1、关节受累情况（0-5分）

（1）1个中到大关节：0分；

（2）2～10个中到大关节：1分；

（3）1～3个小关节：2分；

（4）4～10个小关节：3分；

（5）超过10个小关节：5分。

2、血清学（0～3分）

（1）RF和抗CCP抗体均阴性：0分；

（2）RF或抗CCP抗体低滴度阳性：2分；

（3）RF或抗CCP抗体高滴度阳性：3分。

3、急性期反应物（0～1分）

（1）CRP和ESR均正常：0分；

（2）CRP或ESR异常：1分。

4、症状持续时间（0～1分）

（1）＜6周为0分；

（2）≥6周为1分。

评分6分以上可确诊类风湿性关节炎，小于6分虽然不能确诊，但需要密切观察，因为患者可能在未来满足诊断标准。

（三）病情分期

1、早期

有滑膜炎，无软骨破坏。

2、中期

介于上、下间（有炎症、关节破坏、关节外表现）。

3、晚期

已有关节结构破坏，无进行性滑膜炎。

（四）关节功能分级

1、Ⅰ级

功能状态完好，能完成平常任务无碍（能自由活动）。

2、Ⅱ级

能从事正常活动，但有1个或多个关节活动受限或不适（中度受限）。

3、Ⅲ级

只能胜任一般职业性任务或自理生活中的一部分（显著受限）。

4、Ⅳ级

大部分或完全丧失活动能力，需要长期卧床或依赖轮椅，很少或不能生活自理（卧床或轮椅）。

（五）病情评估

RA病情评估需结合临床及辅助检查，判断类风湿关节炎活动性的项目包括疲劳的严重性、晨僵持续的时间、关节疼痛和肿胀的程度、关节压痛和肿胀的数目、关节功能受限程度，以及急性炎症指标（如血沉、C反应蛋白和血小板）等。

（六）鉴别诊断

RA需要与以下疾病相区别进行鉴别诊断。

1、强直性脊柱炎

强直性脊柱炎的发病部位起始于骶髂关节，而非四肢小关节；关节滑膜炎不明显而钙化骨化明显；类风湿因子检查阴性。

强直性脊柱炎本病以青年男性多发，以中轴关节如骶髂及脊柱关节受累为主，虽有外周关节病变，但多表现为下肢大关节，为非对称性的肿胀和疼痛，并常伴有棘突、大转子、跟腱、脊肋关节等肌腱和韧带附着点疼痛。关节外表现多为虹膜睫状体炎、心脏传导阻滞障碍及主动脉瓣闭锁不全等。X线片可见骶髂关节侵袭、破坏或融合，患者类风湿因子阴性，并且多为HLA-B27抗原阳性。本病有更为明显的家族发病倾向。

2、骨关节炎

骨关节炎属于退行性疾病，多见于中老年人。关节局部无红肿现象，受损关节以负重的膝、脊柱等较常见，关节边缘呈唇样增生或骨疣形成，血沉多为正常，类风湿因子阴性。

多见于中、老年人，起病过程大多缓慢。手、膝、髋及脊柱关节易受累，而掌指、腕及其他关节较少受累。病情通常随活动而加重或因休息而减轻。晨僵时间多小于半小时。双手受累时查体可见Heberden和Bouchard结节，膝关节可触及摩擦感。不伴有皮下结节及血管炎等关节外表现。类风湿因子多为阴性，少数老年患者可有低滴度阳性。

3、痛风

痛风多为急性病程，单个关节红、肿、热、痛，第一跖趾关节、足、踝关节、膝关节常受累。患者多有高嘌呤饮食诱因，血尿酸升高。

4、银屑病关节炎

银屑病关节炎属于毁损性关节炎，可有骶髂关节及四肢关节受累，其中远端指间关节受累常见，出现关节畸形。患者一般有银屑病病史。

银屑病关节炎的多关节炎型和RA很相似。但本病患者有特征性银屑疹或指甲病变，或伴有银屑病家族史。常累及远端指间关节，早期多为非对称性分布，血清类风湿因子等抗体为阴性。

5、系统性红斑狼疮

本病患者在病程早期可出现双手或腕关节的关节炎表现，但患者常伴有发热、疲乏、口腔溃疡、皮疹、血细胞减少、蛋白尿或抗核抗体阳性等狼疮特异性、多系统表现，而关节炎较类风湿关节炎患者程度轻，不出现关节畸形。实验室检查可发现多种自身抗体。

6、反应性关节炎

本病起病急，发病前常有肠道或泌尿道感染史。以大关节（尤其下肢关节）非对称性受累为主，一般无对称性手指近端指间关节、腕关节等小关节受累。可伴有眼炎、尿道炎、龟头炎及发热等，HLA-B27可呈阳性而类风湿因子阴性，患者可出现非对称性骶髂关节炎的X线改变。

六、治疗

RA可以完全控制，患者能恢复到正常工作、生活状态，其治疗原则为早期、规范治疗，定期监测与随访。RA的治疗目标是达到疾病缓解或低疾病活动度，即达标治疗，最终目标为控制疾病、减少致残率，改善患者的生活质量。

RA关节病变是由于炎性细胞浸润及其释放的炎性介质所致。尽早抑制细胞因子的产生及其作用，能有效阻止或减缓关节滑膜及软骨的病变。故RA一经确诊，应及时给予规范治疗。研究显示，不规律使用改善病情抗风湿药（DMARDs）是RA患者关节功能受限的独立危险因素之一。

尽管RA无法根治，但通过达标治疗可有效缓解症状和控制病情。2011年，ACR和EULAR推出以下缓解标准：压痛关节数、肿胀关节数、C反应蛋白（CRP）水平及患者对疾病的整体评价≤1，由于其特异度较高，便于评价和记忆，因此已逐渐在临床实践中采用，但其达标率较低，故临床医师可根据实际情况选择恰当的评估标准。

对RA治疗未达标者，建议每1～3个月对其疾病活动度进行一次监测；对初始治疗和中/高疾病活动者，监测频率为每月1次；对治疗已达标者，建议其监测频率为每3～6个月进行一次疾病活动度监测。

RA治疗方案的选择应综合考虑关节疼痛、肿胀数量，ESR、CRP、RF及抗环瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）的数值等实验室指标。同时要考虑关节外受累情况；此外，还应注意监测RA的常见合并症，如心血管疾病、骨质疏松、恶性肿瘤等。

RA治疗的主要目的在于减轻关节炎症反应，抑制病变发展及不可逆骨质破坏，尽可能保护关节和肌肉的功能，最终达到病情完全缓解或降低疾病活动度的目标。RA治疗的方针包括患者教育、早期治疗、联合用药、个体化治疗方案以及功能锻炼。

（一）患者教育

使患者正确认识疾病，树立信心和耐心，能够与医生配合治疗。

（二）一般治疗

关节肿痛明显者应强调休息及关节制动，而在关节肿痛缓解后应注意早期开始关节的功能锻炼僵直。此外，理疗、外用药等辅助治疗可快速缓解关节症状。

慢性期RA患者应减轻劳动强度，配合功能性锻炼、局部理疗来恢复机体的局部功能。此外，还要积极戒烟、治疗感染等。

（三）药物治疗

“指南”推荐的药物治疗方案如下：

1、初诊患者

RA患者一经确诊，应尽早开始传统合成抗风湿药物（DMARDs）治疗。推荐首选甲氨蝶呤单用。存在甲氨蝶呤禁忌时，考虑单用来氟米特或柳氮磺吡啶。

传统合成DMARDs是RA治疗的基石，亦是国内外指南共同认可的一线治疗药物。甲氨蝶呤是RA治疗的锚定药。一般情况下，2/3的RA患者单用甲氨蝶呤，或与其他传统合成DMARDs联用，即可达到治疗目标。安全性方面，基于我国人群的研究显示，小剂量甲氨蝶呤（≤mg/周）的不良反应轻、长期耐受性较好。此外，系统评价显示甲氨蝶呤治疗期间补充叶酸（剂量可考虑每周5mg）可减少胃肠道副作用、肝功能损害等不良反应。

有研究显示，对有甲氨蝶呤禁忌者，来氟米特和柳氮磺吡啶单用的疗效和安全性与甲氨蝶呤相当。

我国羟氯喹的使用以联合用药为主。系统评价显示，羟氯喹对RA患者的代谢可能有益，并可减少心血管事件的发生，故一般情况下，建议将羟氯喹与其他DMARDs联合使用。

2、治疗未达标者

单一传统合成DMARDs治疗未达标时，建议联合另一种或两种传统合成DMARDs；或一种传统合成DMARDs联合一种生物制剂DMARDs进行治疗；或一种传统合成DMARDs联合一种靶向合成DMARDs进行治疗。

（1）对早期疾病活动度高的RA患者，传统合成DMARDs联合治疗可改善临床症状和关节损害。

（2）对甲氨蝶呤反应不足的RA患者，联合3种传统合成DMARDs（甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羟氯喹）能较好地控制疾病活动度，其效果不低于甲氨蝶呤联合一种生物制剂DMARDs或联合靶向合成DMARDs。

（3）经传统合成DMARDs联合治疗仍不能达标时，可考虑延长治疗时间，观察疗效。研究显示，对于经传统合成DMARDs积极治疗3～6个月仍不达标的RA患者，延长治疗时间，可进一步提高临床缓解率，且患者用药安全性良好。

（4）经传统合成DMARDs治疗未达标的RA患者，建议使用一种传统合成DMARDs联合一种生物制剂DMARDs，或一种传统合成DMARDs联合一种靶向合成DMARDs进行治疗。

①肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂是目前证据较为充分，应用较为广泛的生物制剂DMARDs。此类生物制剂DMARDs主要有英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那普利单抗、戈利木单抗、培塞利珠单抗等。建议对我国符合生物制剂DMARDs适应症的患者应进一步规范化使用。

②托珠单抗是抗IL-6受体的重组人源化IgG1亚组单克隆抗体，对传统合成DMARDs反应不足的RA患者，建议传统合成DMARDs联合托珠单抗进行治疗。

③靶向合成DMARDs是一种具有新作用机制的抗风湿病药物，目前仅指JAK抑制剂。对传统合成DMARDs反应不足的RA患者，可以使用传统合成DMARDs联合JAK抑制剂（托法替布）进行治疗。

TNFα抑制剂、托珠单抗和托法替布目前在使用的选择上并无优先顺序。当传统合成DMARDs联合其中一种治疗未达标时，可在三者间更换另外一种进行治疗。

（5）艾拉莫德

艾拉莫德的作用机制尚需进一步阐明。研究显示，艾拉莫德与甲氨蝶呤联用能改善活动期RA患者的临床症状，可使用艾拉莫德治疗活动期RA患者。

（6）植物药制剂

①雷公藤制剂

研究显示，对无生育要求的RA患者，雷公藤单用或与甲氨蝶呤联用，均具有一定的疗效，且不良反应发生率与单用甲氨蝶呤无显著差异，但在使用过程中需密切监测与评估其毒副作用。

②白芍总苷、青藤碱制剂

白芍总苷、青藤碱制剂等植物药制剂，一方面为RA治疗带来新的可能性，另一方面尚需开展高质量临床试验来进一步研究其有效性和安全性。

3、中/疾病活动度患者

对于中/高疾病活动度的RA患者建议使用传统合成DMARDs联合糖皮质激素治疗以快速控制症状。治疗过程中应密切监测不良反应。不推荐单用或长期大剂量使用糖皮质激素。

研究显示，对于中/高疾病活动度的RA患者，在使用传统合成DMARDs的基础上联合小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10mg/d或等效剂量的其他糖皮质激素）可以快速控制症状，协助传统合成DMARDs发挥作用。

使用小剂量糖皮质激素治疗RA的疗程不应超过6个月。糖皮质激素在RA治疗中的使用仍需进一步规范，特别是县级及以下基层医疗机构。

4、生物制剂DMARDs或靶向合成DMARDs的使用

RA患者在使用生物制剂DMARDs或靶向合成DMARDs治疗达标后，可考虑对其进行逐渐减量，减量过程中需密切监测，谨防复发。在减量过程中，如RA患者处于持续临床缓解状态1年以上，临床医师和患者可根据实际情况讨论是否停用。

（四）生活方式调整

建议RA患者注意生活方式的调整，包括禁烟、控制体重、合理饮食和适当运动等。

（五）外科治疗

经过严格规范的药物治疗后效果欠佳，且患者出现关节畸形，严重影响关节功能的情况，可考虑手术治疗。手术治疗具有矫正畸形、恢复关节功能作用。

需要强调的是，手术治疗的同时必须配合药物治疗。外科治疗的范围从腕管综合征的松解术、肌腱撕裂后修补术至滑膜切除及关节置换术。

（六）免疫净化

RA患者血中常有高滴度自身抗体、大量循环免疫复合物，高免疫球蛋白等，因此，除药物治疗外，可选用免疫净化疗法，可快速去除血浆中的免疫复合物和过高的免疫球蛋白、自身抗体等。如免疫活性淋巴细胞过多，还可采用单个核细胞清除疗法，从而改善T细胞、B细胞及巨噬细胞和自然杀伤细胞功能，降低血液黏滞度，以达到改善症状的目的，同时提高药物治疗的疗效。目前常用的免疫净化疗法包括血浆置换、免疫吸附和淋巴细胞/单核细胞去除术。被置换的病理性成分可以是淋巴细胞、粒细胞、免疫球蛋白或血浆等。应用此方法时需配合药物治疗。

（七）功能锻炼

必须强调，功能锻炼是RA患者关节功能得以恢复及维持的重要方法。一般说来，在关节肿痛明显的急性期，应适当限制关节活动。但是，一旦肿痛改善，应在不增加患者痛苦的前提下进行功能活动。对无明显关节肿痛，但伴有可逆性关节活动受限者，应鼓励其进行正规的功能锻炼。在有条件的医院，应在风湿病专科及康复专科医师的指导下进行。

七、并发症

RA是一种自身免疫性疾病，除关节受累外，还可能并发其他器官病变。RA常见的并发症如下：

1、肺间质纤维化

肺间质纤维化是RA累及肺部最常见的疾病，表现为活动后气短。

2、结节样改变

RA使肺内形成类风湿结节，结节可液化，咳出后会遗留空洞。

3、Caplan综合征

为尘肺患者合并大量肺结节的疾病，也称为类风湿性尘肺病，可突然发病，伴有关节症状加重。结节中心坏死，内含粉尘。

4、胸膜炎

约10%的RA患者可合并胸膜炎，可有单侧或双侧不同程度的胸腔积液。

5、肺动脉高压

主要由于肺动脉受风湿影响，或肺间质病变引起。

6、心包炎

多见于RF阳性，有类风湿结节的患者，但一般无症状，心脏超声检查时可发现少量心包积液。

7、胃肠道损伤

主要由于长期使用RA治疗药物有关，而非风湿本身引起，可表现为上腹部不适、疼痛，恶心、食欲差，甚至出现消化道出血，而表现为黑便。

8、神经系统病变

主要因关节变形，或局部组织肿胀压迫所致，例如正中神经被腕关节压迫，出现腕关综合征，表现为手指、手掌麻木、感觉减退、肌力下降等；脊髓受压可出现双手感觉异常、肌力下降，腱反射亢进等。

9、贫血

可能由于抗风湿药物引起消化道出血所致，也可能由于炎症本身引起，当炎症得到控制后，可改善。

10、血小板增多

主要与风湿活动相关，病情得到控制后，可逐渐缓解。

11、Felty综合征

指RA同时合并脾大、中性粒细胞减少，严重者可有贫血和血小板减少。部分患者还可合并下肢溃疡、皮下结节、关节畸形，以及发热、乏力、体重降低等全身表现。

八、预后

RA不仅造成患者身体机能、生活质量和社会参与度下降，也给患者家庭和社会带来巨大的经济负担，目前尚无法治愈。但是，规范治疗能使症状缓解，防止关节畸形和残疾的发生。

由于我国RA治疗存在大量不科学的诊治乱象，导致我国患者预后较欧美、澳洲等国家差，出现轻、中、重度关节功能损害所占比例分别约为61.0%、25.4%、13.6%。随着病程的延长，患者残疾及功能受限的发生率升高。

RA患者也会出现关节外的其他组织和器官受累。研究显示，RA患者关节外受累的发生率为17.8％～47.5％，受累组织和器官包括皮肤、肺、心脏、神经系统、眼、血液和肾脏等，出现关节外脏器受累的患者并发症的发生会更多，病死率会更高。

虽然随着生物制剂用于治疗RA，预后与以前相比有了明显的改善，但仍有部分患者最终可致残，是人类丧失劳动能力和致残的主要原因之一。另外，RA可能导致死亡，主要死因是感染、血管炎和肺间质纤维化等并发症。在晚期、重症或长期卧床的RA患者，因合并感染，消化道出血，心、肺或肾病变等可危机患者生命。

近十年来，随着慢作用抗风湿药的早期联合应用，对关节外病变的治疗以及新疗法的不断出现，使RA的预后已有明显改善。大多数RA患者的病情可得到很好的控制，甚至完全缓解。研究发现，根据RA发病第一年的临床特点可大致判断其预后，某些临床及实验室指标对病情评估及指导用药很有意义。此外，患者的受教育程度也与预后有关。提示RA的严重程度及预后较差的因素包括：关节持续性肿胀、高滴度抗体、HLA-DR4/DR1阳性、伴发贫血、类风湿结节、血管炎、神经病变或其他关节外表现者。

九、日常管理

RA患者的自我护理非常重要，有助于帮助症状缓解，恢复一定的肌肉强度并延缓病情恶化。

（一）饮食

建议患者参照地中海饮食方法，多吃鱼类、蔬菜、水果、橄榄油。超重肥胖者控制膳食总量，避免体重增加，加重关节负担。

1、食物应多样

日常饮食用应尽量包含水果蔬菜、肉蛋奶制品、水产品、大豆及坚果制品，主食可选择全谷物或谷薯类主食。

2、饥饱要适当

不应暴饮暴食，以成年人为例，“中国居民膳食指南”推荐每日食物摄入量为谷薯类主食250～400g，谷物（包含杂豆）50～150g，蔬菜300～500g，水果200～350g，肉类40～75g，蛋类40～50g，水产品40～75g，大豆及坚果25～35g，奶及奶制品300g。

3、食盐、油脂要适量

粗细搭配，选择一部分粗加工食物，如谷物摄入可选择粗加工的全谷物。

4、少吃甜食

过量的甜食可增加龋齿、糖尿病、肥胖的风险，因此应避免摄入过量甜食。

5、三餐要合理

建议每天安排三餐饮食，尽量不要不吃早餐。

（二）热疗和冷敷

1、热疗

洗热水澡可以帮助患者肌肉放松，但在急性期进行热疗可能加重病情。

2、冷敷

急性期可在关节处冷敷，以缓解疼痛。

（三）身心放松

身心放松有助于缓解疼痛。短时休息或睡眠可以缓解RA引起的乏力、关节僵痛。避免紧张、焦虑，保持良好的心态，可能让关节和全身情况好转。

（四）日常监测指标

在治疗初期应该至少每月复诊一次，病情控制稳定后每3～6个月复诊一次，以便及时调整治疗方案，有效控制疾病。

当症状得到缓解后，RA患者应该规律锻炼，有助于减轻关节炎所致的疼痛。运动方式以保持关节灵活性和肌肉强度为主，比如手指活动和上肢运动。能改善心肺功能和肌肉力量的有氧运动，如散步、骑自行车和游泳。

（五）特殊注意事项

除关节外，RA可累及众多人体器官、组织，可致严重后果，因此，一经确诊，会改变患者的生活方式，需要长期接受治疗，以控制症状、减少关节损伤。患者应重视该病，积极配合治疗，以缓解症状、阻止疾病进展。患者日常还应注意保护关节，包括保持良好姿势，注意劳逸结合，发力时尽量使用大关节、保护小关节等。治疗期间，应严格遵医嘱复查，如果出现关节相关症状的加剧或其他新发症状，需要及时看医生。

十、预防

RA的病因和发病机制仍不明确，缺乏有效的预防措施。

十一、最新研究成果

（一）RA发病机制研究

1、扁桃体菌群与RA

2022年9月，北京大学人民医院临床免疫中心教授栗占国课题组和中国科学院微生物所研究员王军课题组合作，论证了扁桃体菌群的免疫调节作用，研究者认为，当扁桃体抗菌肽不足时，可引发免疫反应紊乱。因此，如果补充足够的扁桃体抗菌肽，将有可能避免免疫反应的发生，这有望为RA等自身免疫病的治疗提供新路径。

2、Tyro3受体酪氨酸激酶与RA

研究发现，Tyro3受体酪氨酸激酶可通过参与凋亡细胞吞噬和调节炎症反应等方式在免疫调控中发挥重要作用，能通过促进破骨细胞形成、骨质的降解和滑膜的增生等参与RA的发病过程。

3、白细胞介素-17与RA

研究发现，RA患者外周血和关节液中的高表达白细胞介素-17参与了RA发病的早期进行性炎症和晚期骨破坏形成，可通过相关通路抑制成骨细胞生成，参与骨质破坏过程，导致骨吸收，引起骨破坏。

4、凋亡抑制蛋白与RA

凋亡抑制蛋白在细胞凋亡和促存活信号通路中起重要调节作用，对维持细胞凋亡的平衡有重要意义，凋亡抑制蛋白调节失常与RA的发生、发展密切相关。

5、外泌体与RA

研究证实，外泌体参与了RA的发病过程并可作为诊断标志物，其中，外泌体及其微小RNA调节T细胞亚群中辅助性T细胞17细胞（Th17）、调节性T细胞（Treg）平衡成为RA发生发展的关键因素。外泌体可通过多途径参与RA发病。

6、中性粒细胞与RA

在多因子刺激作用下，中性粒细胞活化可形成活性氧、弹性蛋白酶及髓过氧化物酶并转运到细胞核，可引起蛋白质解凝、核膜破裂，最终形成中性粒细胞外诱捕网（NETs）。NETs的过量产生参与RA的病理过程。

7、肠道菌群与RA

肠道菌群对人体的免疫功能具有强大的调节作用，肠道菌群的改变可引起包括RA在内的多种自身免疫性疾病。

8、趋化因子与RA

RA患者的滑膜组织有很多趋化因子，其中趋化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11及其受体参与介导滑膜炎，导致骨破坏，有可能成为RA早期诊断的新指标及新治疗靶点。

9、组织蛋白酶与RA

组织蛋白酶是一类溶酶体蛋白酶，在机体内参与蛋白降解、抗原提呈和细胞凋亡等生理过程，其特点是可以被分泌到细胞外降解细胞外基质。在RA中，组织蛋白酶可能通过影响IL-1β、RA-FLS、滑膜血管翳和驱动基质降解等，加重关节滑膜炎症，降解软骨和骨，最终导致关节的破坏。

（二）RA患者用药依从性研究

由于RA治疗药物种类较多、用药方案较复杂、用药调整较频繁，导致我国RA患者用药依从性较差，提高用药依从性的方法仍然以传统的院内健康教育为主，即使在院外进行延续护理，也和许多宣教相同，只注重知识的传输，忽视患者是否按教育内容行动。因此，对RA患者的教育干预与行动干预相结合，使RA患者充分了解相关知识，并通过提示用药的方法进一步提高RA患者的用药依从性。

（三）RA患者营养状况研究

RA患者营养不良主要是因消化功能受损引起量、蛋白质摄入不足和疾病活动导致的代谢异常。RA患者的营养不良状况影响患者的生活质量与疾病预后。因此，在临床中应积极评估分析RA患者的营养状况，提供科学的饮食建议，并可运用中医中药进行治疗。达立通颗粒可以通过促进胃肠运动，改善功能性消化不良症状，从而有利于改善RA患者营养不良的状况。

（四）RA患者家庭功能研究

研究表明，目前我国RA患者的家庭功能较低，患者的病程、性别、文化程度、心理状况及患者家庭的经济状况对RA患者家庭功能有较大的影响，应采取相应的干预措施，改善RA患者家庭的家庭功能，提高RA患者的生活质量。医护人员应重视对RA患者的心理护理，实施个体化的心理辅导，加强与RA患者的沟通交流，及时了解RA患者内心的真实想法，从而帮助RA患者树立战胜疾病的信心。同时，应积极提高RA患者家庭成员之间的情感度，加强RA患者家庭成员对疾病相关知识的健康教育，提高对疾病的认知度；加强社区健康管理，推行“五位一体”的慢病管理模式，包括患者的自我管理、家庭培训、志愿者召募、全科医生、专家咨询，使RA患者的家庭功能得到明显改善。

（五）RA治疗药物

1、IL-1受体拮抗剂

目前，该类RA治疗药物尚处于临床研究阶段，主要用于重度RA。

2、IL-6受体拮抗剂

除已上市的托珠单抗外，另一种用于RA治疗的IL-6受体拮抗剂西鲁库单抗目前处于III期临床试验阶段。

3、B细胞耗竭剂

B细胞耗竭剂利妥昔单抗、贝利尤单抗用于治疗难治性RA属于超说明书用药，其用于RA的治疗还需更多临床数据的支持。

4、RNAKL抑制剂

地舒单抗是一种全人源单克隆抗体，有独特作用机制的骨吸收抑制剂，具有很强的骨保护特性，对于RA合并骨质疏松（OP）具有较好的治疗作用。

5、T细胞靶向药物

T细胞在RA的发病机制中起着关键作用，RA患者不正常的T细胞库是RA发病的内在因素。T细胞通过直接接触或分泌介质的方式调节其他致病细胞的作用，控制RA的发生和发展。

阿巴西普是全球第一个也是目前唯一一个选择性T细胞共刺激调节剂，于2021年1月在我国获批上市，用于治疗中、重度活动性RA。

S1P受体调节剂的作用机制是可以阻止T淋巴细胞流出，并可使流出的T淋巴细胞归巢。

2022年9月6日，南昌弘益药业有限公司自主研发、拥有自主知识产权的拟用于SLE、RA等自身免疫性疾病治疗的新型高效高选择性S1P1调节剂HE009片I期临床研究申请获得国家药品监督管理局批准，即将开展单中心、随机、双盲、安慰剂对照、单次递增给药、多次给药评估口服HE009片在中国健康受试者中的安全性、耐受性和药代/药效动力学特征及食物影响的I期临床研究。

 

文献资料

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