克罗恩病（CD）是一种病因不明的消化道慢性炎性肉芽肿性疾病，从口腔至肛门的各段消化道均可受累，多见于回肠末端和邻近结肠，病灶多为肠道溃疡，呈节段性或跳跃性分布，病变累及消化道全层可致肠壁变厚、肠腔狭窄、肠道穿透，患者多为青壮年，迄今尚无治愈 存在巨大的未被满足的临床治疗需求。

CD的既往治疗以炎症方面为主，根据近年来的研究进展，认为CD与免疫系统相关，应归属于自身免疫性疾病，是易感基因、环境和肠道菌群等共同作用引发持续性、不可逆性、过激的以肠道为主的慢性复发性自身免疫性疾病。因此，了解该疾病及相关研究进展，对于研发新型治疗药物满足临床治疗需求具有重要意义。

一、流行病学

CD发病率有明显的地域差异和种族差异，以北美、北欧最高，同一地域的白人患病率明显高于黑人、犹太人患病率明显高于非犹太人，西方国家的发病率为5/10万～10/10万。我国发病率为1.4/10万，近年来的发病率呈明显上升趋势。克罗恩病可见于任何年龄段，发病高峰为15～25岁，40岁前发病者超过80%，也可见于儿童或老年，男女发病率没有明显差异。

二、分型

（一）按发病年龄分型

可分为A1（≤16岁）、A2（17-40岁）及A3（>40岁）。

（二）按病变部位分型

可分为L1（回末型）、L2（结肠型）、（回结肠型）及L4（上消化道型）。

（三）按疾病行为分型

可分为B1（非狭窄非穿通型）、B2（狭窄型）及B3（穿通型）。

（四）按疾病活动度分型

可分为缓解型、轻型、中型、重型。

三、病因

CD的病因尚不完全清楚，目前认为是由多因素相互作用所致，主要包括环境因素、遗传因素、感染与肠道菌群、免疫等因素。可概括为环境因素作用于遗传易感者，在肠道菌群参与下，启动肠道异常免疫应答，最终引起免疫损伤和炎症过程，可能因为患者免疫调节紊乱和（或）特异抗原的持续刺激，上述免疫炎症反应表现为过度且难以自限。

（一）环境因素

近年来，CD的发病率持续增高，可能与社会工业化有关。研究表明，吸烟与CD发病率呈正相关，除此之外，生活方式改变、高脂饮食等因素，亦可能导致本病发作。

（二）遗传因素

研究发现CD患者一级亲属发病率显著高于普通人群；CD发病率单卵双胎显著高于双卵双胎。目前研究认为，CD既是多基因病，也是遗传异质性疾病（即不同人由不同基因引起），具有遗传易感性的患者在一定的环境因素作用下而发病。

（三）感染与菌群因素

近年发现CD患者存在肠道菌群失调，认为疾病发生可能是由针对自身存在的肠道菌丛的异常免疫反应所致。抗生素或益生菌制剂治疗对某些患者有效，间接证实了这一病因。

（四）免疫因素

肠道黏膜免疫反应的异常激活是引起CD肠道炎症发生、发展和转归的直接原因。近年被广泛接受的学说认为，CD患者存在“免疫耐受"缺失，所以对正常肠道抗原（食物或微生物）发生异常免疫反应。正常情况下，肠道黏膜固有层也存在低度慢性炎症，CD患者由于免疫调节障碍，对某些食物及药物产生异常免疫应答反应。

四、临床表现

CD的主要症状为腹痛、腹泻、体重下降。大多数患者起病隐匿，进展缓慢，病程多呈慢性，活动期与缓解期交替，迁延不愈，并且有终身复发倾向。少数患者起病较急，可有急腹症表现，易与肠梗阻或急性阑尾炎混淆。

（一）典型症状

1、消化系统表现

（1）腹痛

腹痛是CD最常见的症状，多见于右下腹或脐周，呈间歇性发作，常为痉挛性痛，或伴腹鸣。多在进食后症状加重，排便或肛门排气后则可缓解。如果腹痛持续，压痛明显，提示炎症波及腹膜或腹腔内，形成脓肿。全腹剧痛和腹肌紧张可能是病变肠段急性穿孔所致。

（2）腹泻

腹泻由病变肠段炎症渗出、蠕动增加及继发性吸收不良引起，是CD的常见症状，病程早期间歇性发作，后期可转为持续性。多为糊状便，一般无肉眼脓血。病变累及乙状结肠或直肠、肛门时，可有里急后重症状和黏液脓血便。

（3）腹部包块

腹部包块以右下腹与脐周为多见，是由肠粘连、肠壁与肠系膜增厚、肠系膜淋巴结肿大、内瘘或局部脓肿形成所致。

（4）瘘管形成

瘘管形成是CD临床特征之一。由透壁性炎性病变穿透肠壁全层至肠外组织或器官，形成瘘管。内瘘可通向其他肠段、肠系膜、膀胱、输尿管、阴道腹膜后等处。外瘘则通向腹壁或肛周皮肤。

（5）肛门直肠周围病变

少数CD患者有肛门、直肠周围瘘管、脓肿形成，肛裂等病变。

2、全身表现

（1）发热

多数CD患者表现为间歇性低热或中度热，少数出现弛张高热伴毒血症，少部分患者以发热为主要症状，甚至长期不明原因发热后才出现消化道症状。

（2）营养不良

CD患者表现为体重减轻、低蛋白血症、贫血等，儿童期发病还可能导致生长发育迟缓。

（3）急性发作

急性发作期有水、电解质、酸碱平衡紊乱。

（二）伴随症状

CD与免疫系统异常有关，故可累及全身多个系统，伴发一系列肠外表现，包括口腔溃疡、脊柱关节炎、杵状指、关节炎、眼炎（虹膜睫状体炎、葡萄膜炎等）、皮肤损害（结节性红斑、坏疽性脓皮病等）、肝胆疾病（原发性硬化性胆管炎、小胆管周围炎、慢性活动性肝炎）等，偶见淀粉样变性或血栓栓塞性疾病。

五、检查

CD是一种慢性疾病，迁延不愈。多数患者可能会有间断性腹痛、腹泻及营养不良等症状，少数人出现急腹症表现。由于缺乏诊断的金标准，确诊可能需要数月甚至数年，消化道内镜加组织活检是帮助确诊的重要措施。当出现不明原因发热寒战、严重腹痛腹泻、腹部包块、恶心呕吐、严重脱水、肛门停止排气、肛周排出脓液等症状，请立即到医院消化内科或胃肠外科就诊。

（一）病史和查体

医生会进行详细的病史采集和体格检查。

1、基本情况

医生会了解患者的年龄、职业、是否抽烟酗酒、是否有家族遗传史等。

2、发病时间

医生需要了解患者发病时间以及发作期长短，以进行基本判断。

3、自觉症状

医生会询问患者是否有腹痛腹泻、排黏液脓血便、发烧寒战、关节痛、口腔溃疡等。

4、体征

医生会查看有无腹部包块、杵状指（趾）、皮肤损害（结节性红斑、坏疽性脓皮病）等。

（二）实验室检查

1、血液检查

医生会检查患者是否贫血，检测外周血白细胞、红细胞沉降率、C-反应蛋白、白蛋白等指标。

可见白细胞计数增高，红细胞及血红蛋白降低，与失血、骨髓抑制及铁、叶酸和维生素B12等吸收减少有关。血细胞比容下降，血沉增快。黏蛋白增加、白蛋白降低。血清钾、钠、钙、镁等可下降。

2、粪便检查

可见红、白细胞，隐血试验呈阳性。

3、肠吸收功能试验

因小肠病变做广泛肠切除或伴有吸收不良者，可作做吸收功能试验，以进一步了解小肠功能。

（三）影像学检查

1、X线造影检查

医生会对小肠病变进行胃肠钡餐检查，对结肠病变行钡剂灌肠检查。X线有很多特征性表现，有助于诊断。

2、CT检查

CT检查对诊断腹腔脓肿有重要价值，小肠和结肠的CT成像可以帮助医生了解病变分布、肠腔的狭窄程度、肠壁增厚和强化等改变，有利于CD的诊断及鉴别诊断。

3、MRI检查

小肠和结肠的磁共振成像（MRI）除可以帮助医生了解病变分布、肠腔的狭窄程度、肠壁增厚和强化等改变外，新技术磁化传递成像还有助于区分病变肠道的炎症与纤维程度，有利于指导CD的治疗。

4、超声（B超）检查

可以诊断早期腹腔脓肿及发现病变的肠段，操作较其他方式更加方便。

5、弹性成像检查

以点剪切波弹性成像（p-SWE）为代表的新一代弹性成像技术有独特应用，通过人体材料力学和影像学综合分析，对诊断炎症造成的肠道狭窄有重要意义。

（四）内镜检查

消化道内镜检查加上病理组织活检是诊断CD的重要依据。

1、结肠镜检查

可检查全结肠及回肠末段，医生在结肠镜直视下观察病变，可见特征性改变，还可在病变部位取活检，可以较为准确地识别CD的早期病变特征，并评估其病变范围及严重程度。由于本病可累及肠道全层，医生有时需使用结肠镜与X线相结合的检查方法。

2、胶囊内镜

是安全、无创的小肠检查手段，医生可以观察传统X线下不能发现的早期微小肠道黏膜病变。

3、双气囊小肠镜

是有创的检查方法，可进行活检，适用于小肠明显狭窄、不宜行胶囊内镜检查的患者。

六、诊断

根据以上病史和查体、实验室检查、影像学检查、内镜检查结果，在排除其他肠道疾病后，可以对CD进行诊断。

七、鉴别诊断

本病应与下列疾病相鉴别：急性阑尾炎、肠结核、小肠淋巴瘤、十二指肠壶腹后溃疡、非肉芽肿性溃疡性空肠回肠炎、溃疡性结肠炎、缺血性结肠炎、结肠结核、阿米巴肠炎、结肠淋巴瘤、放射性结肠炎等。

八、并发症

本病的并发症常见肠梗阻，偶见腹腔内脓肿、吸收不良综合征、急性穿孔大量便血，罕见中毒性结肠扩张。

（一）肠梗阻

为最常见的并发症，炎症可引起肠壁肿胀，并形成瘢痕，严重的肠道狭窄需要手术介入治疗。

（二）腹腔内脓肿

也较为常见，因肠道穿孔，粪便等肠内容物溢出，导致感染。

（三）急性穿孔和（或）大量便血   

偶发。

（四）癌变

直肠或结肠黏膜受累者可发生癌变。

（五）胆结石

与回肠吸收胆盐障碍有关。

（六）尿路结石

可能与脂肪吸收不良或者草酸盐吸收过多有关。

（七）脂肪肝

与机体营养不良及毒素蓄积有关。

九、治疗

目前CD缺乏有效的根治手段，多采用药物治疗控制疾病活动及维持疾病缓解，防治并发症，阻止发生肠道毁损。CD维持治疗疗程仍未明确，以激素诱导缓解后多以巯嘌呤类药物等继续长时间维持；应用生物制剂治疗缓解后，可继续用其维持治疗或改用免疫抑制剂维持。生物制剂用药的疗程初步建议在复查内镜发现肠道溃疡完全愈合后，再继续巩固用药1年，可考虑停药，但仍建议续以巯嘌呤类药物等继续维持。

（一）治疗原则

本病尚无特殊治疗方法。无并发症时，支持疗法和对症治疗十分重要，可缓解有关症状。活动期宜卧床休息，高营养、低渣饮食。严重病例宜暂禁食，纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱，采用肠内或肠外营养支持。贫血者可补充维生素B12、叶酸或输血。低蛋白血症可输白蛋白或血浆。水杨酸柳氮磺胺吡啶、肾上腺皮质激素或6-巯基嘌呤等药控制活动期症状有效。解痉、止痛、止泻和控制继发感染等也有助于症状缓解。补充多种维生素、矿物质可促进体内酶类和蛋白质的合成，同时具有保护细胞膜作用。

（二）一般治疗措施

1、必须戒烟。

2、要注意患者的营养状况，建议高营养、低脂饮食，合理补充维生素、叶酸、微量元素等，合理选用肠外营养或肠内营养。

（三）药物治疗

由于个体差异大，用药不存在绝对的最好、最快、最有效，除常用非处方药外，应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。

1、氨基水杨酸制剂

适用于病情较轻者，也可作为缓解期或术后维持治疗，但疗效不十分稳定。

（1）不同剂型的美沙拉嗪可在小肠、回肠、结肠等部位定点释放，故适用于病变在小肠、回肠末端和结肠者。

（2）柳氮磺吡啶适用于病变局限在结肠者。

2、糖皮质激素

糖皮质激素为控制本病活动有效的药物，适用于中重度患者及氨基水杨酸制剂无效者。布地奈德副作用较轻，依赖性小，推荐使用。研究表明，糖皮质激素的应用也可增加患者对单抗类药物的敏感性。应用糖皮质激素的注意事项如下：

（1）不可突然停药，疾病控制后应逐渐减量（约2～4周）；

（2）不可用于维持治疗（一般用药时间在3个月左右），需要应用免疫抑制剂维持治疗；

（3）长期激素治疗医生会给予补充钙类和维生素D，防止激素性骨病的发生。

3、免疫抑制剂

糖皮质激素减量停用后，医生会同时应用此类药物以维持疾病缓解，如硫唑嘌呤或巯嘌呤、甲氨蝶呤等。

4、抗菌药物

某些抗菌药物，如甲硝唑、环丙沙星等，可用于控制肛周脓肿或腹腔脓肿等感染，治疗并发症，并有预防术后复发的作用。抗菌药物一般需与其他药物合用，增强疗效。

5、生物制剂

抗肿瘤坏死因子单克隆抗体（如英夫利昔单抗）等新型药物已被证明对控制活动性克罗恩病有效，并有促进肠瘘愈合的作用，对于具有高危因素的克罗恩病患者，如果经济条件允许，常建议此药为首选方案。过敏为该药常见不良反应，感染是其禁忌证。

6、其他治疗药物

（1）对症治疗

严重腹泻者可应用解痉、止泻剂等。

CD患者常因消化吸收障碍而营养不良，医生会酌情应用铁剂和钙剂。

（2）提高免疫力

有研究表明，维生素D可能通过某些细胞因子通路提高免疫力并能延缓CD的进展，故建议适量补充维生素D、叶酸等。也可合用左旋咪唑、干扰素、转移因子、卡介苗及免疫球蛋白等免疫增强剂。

（四）手术治疗

手术治疗用于完全性肠梗阻、肠瘘与脓肿形成、急性穿孔或不能控制的大出血，以及难以排除癌肿的患者。

对肠梗阻要区分炎症活动引起的功能性痉挛与纤维狭窄引起的机械梗阻，前者经禁食、积极内科治疗多可缓解而不需手术，对没有合并脓肿形成的瘘管，积极内科保守治疗有时亦可闭合，合并脓肿形成或内科治疗失败的瘘管才是手术的指征。

手术方式主要是病变肠段的切除，手术切除包括病变及距离病变远、近侧10cm的肠段及其系膜和淋巴结。如局部粘连严重或脓肿形成，不能切除，可作短路或旷置术，根据情况再作二期病变肠管切除术。如为腹腔内脓肿则切开引流。对多处病变的病例，只切除有并发症的病变肠管，避免因过度切除发生短肠综合征。

因误诊为阑尾炎等而在手术中发现为此病时，如无肠梗阻、穿孔等并发症，不必做肠切除术。

本病手术治疗后多在肠吻合口附近复发。推荐的预防性用药在术后2周开始，持续时间不少于3年。术后应随访。

1、手术治疗的适应证

药物治疗无效或者存在完全性肠梗阻、急性穿孔、难以控制的大出血等严重并发症者，可考虑手术治疗。

2、手术方式

主要是病变肠管切除。瘘管合并腹腔脓肿患者建议先行超声或CT引导下脓肿穿刺引流。粘连较轻的CD并发的肠瘘推荐行腹腔镜手术。

3、注意事项

选择手术治疗应谨慎，手术治疗术后复发率较高，绝大多数患者术后需用药物预防复发，最常用的预防复发药物为嘌呤类药物。

十、预后

CD可自行缓解，或经过积极治疗后病情有所好转。但整体而言，易迁延不愈，反复发作。相当一部分患者经手术后依然有一年内复发倾向，预后不佳。

十一、日常管理

CD是一种慢性病，需要患者对此病有正确的认识，保持良好心态，谨遵医嘱进行药物治疗，并定期复查，保持良好的生活习惯。

（一）家庭护理

1、CD患者家属应对此病有初步认知，提醒帮助患者按时服药，定期复查，督促患者保持良好的生活习惯。

2、关注患者心理健康，安抚和鼓励患者。

3、日常家庭饮食应注意合理营养，荤素搭配，注重蛋白质和维生素的补充。

（二）日常生活管理

1、按时作息，保持良好生活规律，适当运动增强身体免疫力。

2、必须戒烟，以防止病情加重。

3、饮食方面，注意营养均衡，少油少糖，推荐高蛋白低脂饮食，适当补充维生素、叶酸、矿物质微量元素等。

4、严格遵照医嘱用药，切忌擅自停药以及滥用抗生素和民间偏方等。

（三）日常监测指标

遵医嘱定期复查，如主观感觉症状加重也应及时就医。

十二、预防

CD涉及免疫系统异常，并有家族遗传倾向，对有家族遗传史者应注意有无相应的消化道及全身症状，必要时进行肠镜筛查，并戒烟、少酒，保持良好生活习惯。

十三、最新研究进展

针对于CD发病环节的许多新型生物制已在研发中，部分已初步证实具有可喜的疗效，针对不同靶点的精准治疗将是未来治疗的主要方向。

（一）发病机制研究

1、非编码RNA与CD

研究发现，非编码RNA（ncRNA）在CD的发病机制、诊断及治疗中发挥了关键作用，其中，微小RNA（miRNA）、长链RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）与CD的发生发展关系最为密切。

2、肠系膜与CD

研究发现，肠系膜在系统解剖和病理改变上与CD关系密切，对评估CD的活动性复发以及临床诊断具有一定的指导意义。

3、内脏脂肪组织与CD

研究表明，内脏脂肪组织在CD的发病中发挥重要作用，特别是其肠系膜成分，亦称为爬行脂肪，可通过免疫调节特性影响CD的进程。

4、代谢组学与CD

研究认为，CD可引起不同程度的代谢调控异常，且相关代谢产物在疾病发生发展中发挥重要作用。可通过检测无病人群血液中的代谢产物来预测潜在的高危人群，对于CD的诊疗将产生重大的影响。

5、炎性因子、肠道菌群与CD

研究发现，CD不同疾病分期患者炎性因子水平与肠道菌群存在明显差异，肠道菌群与炎性因子水平存在相关性，通过检测炎性因子水平及肠道菌群变化，可对CD的诊疗、评估提供参考。

6、M细胞损坏与CD

研究发现，微皱褶细胞（M细胞）病理损坏在CD早期发病过程中发挥着重要作用，CD患者肠道中M细胞比例明显高于正常人且大量破裂和坏死。

7、上皮屏障破坏与CD

某些有害物质和促炎因子可能破坏肠上皮细胞，导致肠道环境失衡，引起肠道损伤而发生CD。

8、免疫功能紊乱与CD

研究表明，CD患者可能因Treg/Th17平衡被破坏从而失去正常免疫耐受，促使免疫激活和促炎因子释放，最终导致免疫功能紊乱而引发CD。

9、免疫功能低下与CD

研究认为，由于急性炎症或先天免疫受损导致组织清除细菌负荷的能力受损从而引发CD。

10、实验动物模型

用于CD研究的实验动物模型主要有化学诱导动物模型、自发性动物模型、基因工程动物模型、细胞移植动物模型、异种小肠移植动物模型等。

化学诱导动物模型主要有2，4，6-三硝基苯磺酸、2，4-二硝基苯磺酸、吲哚美辛、肽聚糖-多糖诱导的实验动物模型。

目前常用的CD样自发性实验动物模型主要有SAMP1/Yit小鼠和SAMP1/YitFc小鼠。

基因工程CD动物模型主要有基因敲除动物模型、转基因动物模型。

细胞移植动物模型主要是CD45RB High细胞移植动物模型。

应用异种小肠移植技术成功建立了CD瘘管动物模型。

（二）诊断技术

目前，CD尚缺乏诊断金标准，CD的诊断需要结合症状及相关检查进行全面综合分析，主要凭借内镜特征和病理组织学特点，而内镜及病理组织学检查为有创检查且耗时，因此，寻找快捷、准确的诊断方法成为临床亟待解决的问题。近年来的大量研究显示，学清学标志物检测、粪便检测及影像学检查相对便捷、无创，患者接受度较高，且对CD具有较高的特异性，可辅助CD的鉴别诊断。

（三）护理

1、家庭肠内营养

CD是慢性肠道性疾病，常合并肠道狭窄及瘘管形成，并伴有肠外并发症，受多种因素影响，CD患者易出现营养不良。肠内营养是CD患者主要的协同治疗方法之一，家庭肠内营养（HEN）在CD患者的治疗中发挥了重要作用。

2、饮食管理

饮食管理在CD治疗中具有重要意义。根据CD患者的意愿、能力及实际条件，制定针对性的方案对CD患者进行合理的饮食指导及管理，包括饮食模式、生活方式管理、营养评估等，使CD患者减轻疾病症状、减少并发症发生率、降低疾病复发率及住院率，改善CD患者生活体验，提高幸福感，早日回归社会。

（四）粪菌移植治疗CD

粪菌移植（FMT）是治疗肠道菌群失调的新兴治疗方法，已成功应用于艰难梭菌感染的治疗，受到国际医学界的广泛关注。肠道菌群和机体共存亡、共发育、共进化、共代谢、互调控，在CD的发生发展中发挥关键作用。粪菌移植作为一种以重建肠道菌群平衡为核心的治疗策略或将成为治疗CD的重要突破点。

（五）治疗药物

近年来，抗肿瘤坏死因子（TNF）-α单克隆抗体已成为治疗中重度CD的一线用药，但仍有相当比例的患者出现原发性无应答或继发性无应答而致治疗失败，因此亟需探索新的疗效与安全性兼顾的药物治疗方案。目前，整合素抑制剂、细胞因子等不同作用机制的生物制剂以及JAK抑制剂、1-磷酸鞘氨醇（S1P）调节剂、反义核酸药物等小分子药物处于快速研究发展中，相关临床试验结果提示CD患者可能获益，部分药物已获批上市用于CD的治疗，或将极大改善CD患者的预后。

2022年9月6日，南昌弘益药业有限公司自主研发、拥有自主知识产权的拟用于SLE、RA、CD等自身免疫性疾病治疗的新型高效高选择性S1P1调节剂HE009片I期临床研究申请获得国家药品监督管理局批准，即将开展单中心、随机、双盲、安慰剂对照、单次递增给药、多次给药评估口服HE009片在中国健康受试者中的安全性、耐受性和药代/药效动力学特征及食物影响的I期临床研究。

 

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