药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药物（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、中药饮片和复方中成药。

NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。

DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。

一、流行病学

目前，明确引起DILI的药物超过1000种，DILI占非病毒性肝病的20%～50%，暴发性肝衰竭的13%～30%。在发达国家，DILI发病率估计为1/10万～20/10万。在我国肝病中，DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），发生率较高，但由于临床表现不特异或较隐匿，常常不能被发现或不能被确诊。

我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院部或门诊患者，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%，急性DILI诊断病例数逐年上升。我国近期一项多中心大型回顾性研究报告显示，我国普通人群DILI的发病率为23.80/10万，高于西方国家。但我国尚无全国性的面向普通人群的DILI流行病学调查数据，故尚不清楚DILI在我国人群中的确切发病率。

我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，人群不规范用药较为普遍，应用传统中药、天然药物、保健品、膳食补充剂等较为随意，医务人员和公众对药物安全性问题和DILI的认知尚不够，因此DILI发病率有逐年升高的趋势。又由于各地药物种类、用药习惯（剂量和疗程）、药物不良反应报告制度执行力的差异，以及不同地区、不同种族及不同人群药物代谢酶的基因多态性等，使得DILI的种类和发病率也可能存在地区差异。传统中草药和膳食添加以及抗结核药是我国DILI的主要原因。DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。

二、分类

按病程、受损靶细胞、发病机制，DILI可以分为不同类型。

（一）按病程分类

按病程，DILI可分为急性和慢性两种类型。

1、急性DILI

急性DILI是指DILI发生6个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。急性DILI较多见。

2、慢性DILI

慢性DILI是指在发生DILI6个月后，肝功能仍然持续异常，仍存在血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TB）的异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

（二）按受损靶细胞分类

按受损靶细胞分类，DILI可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、肝血管损伤型四种类型。其中，前三种类型可根据R值划分。

R值＝血清［丙氨酸转移酶（ALT）实测值/ALT正常值上限（ULN）］/［碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP ULN］。

1、肝细胞损伤型DILI

这种类型较多见，约占DILI的90%。此型DILI患者的血清生化特征为ALT≥3倍ULN且R值≥5，临床表现类似急性病毒性肝炎，常于停药1～2个月恢复正常，少数并发肝衰竭者死亡率高达90%，组织学特性为肝细胞坏死及肝内汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润。对乙酰氨基酚（APAP）和异烟肼为引发肝细胞损伤型DILI的代表性药物。

2、胆汁淤积型DILI

此型DILI患者的血清生化特征为ALP≥2倍ULN且R值≤2，临床表现为黄胆和瘙痒，组织学以毛细胆管胆汁淤积为特征雌激素和雄激素为引发此类DILI的代表性药物。

3、混合型DILI

此型DILI患者同时具有肝细胞损伤型与胆汁淤积型的组织学特征，组织学改变以毛细胆管胆汁淤积伴肝细胞坏死和汇管区炎症细胞浸润为特征，常有黄胆，其血清学特征为ALT≥3倍ULN，ALP≥2倍ULN且2＜R值＜5。诱导此型肝损伤的药物较多，别嘌呤、阿莫西林-克拉维酸钾、硫唑嘌呤为代表性药物

4、肝血管损伤型DILI

此型相对较少见，且发病机制尚不清楚。临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴德-吉亚里综合征（BCS）、特发性门静脉高压症（IPH）等，损伤的细胞主要为肝窦、肝小静脉、肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞，这类肝损伤由特定药物引起，包括含有吡咯里西啶生物碱的草药、某些化疗药物、激素、避孕药、免疫抑制剂和抗逆转录病毒药物等。

（三）按发病机制分类

按照发病机制，DILI可分为固有型、特异质型和间接型三大类。

1、固有型DILI

固有型DILI是由摄入体内的药物和（或）其代谢产物对肝脏产生的直接损伤所致，因此有时也称为直接型DILI，其典型特征是具有剂量依赖性、可预测、潜伏期较短（一般为数小时至数日）、个体差异较小。

2、特异质型DILI

特异质型DILI是仅在少数人群中发生的药物不良反应，其发生往往与服药时间长短、剂量大小无明确对应关系，其特点是发生率低和不可预测，是机体、环境和药物因素共同作用的结果，包括免疫特异质和代谢特异质。

由于临床试验样本量的局限性，发生率很低的特异质性DILI多在上市后才被发现。

3、间接型DILI

间接型DILI不是通过直接或特异质性毒理作用，而是通过其药效而导致的继发性肝损伤，如通过改变机体免疫状态导致新发肝脏损伤（如免疫检查点抑制剂诱发免疫过度活化），或导致基础肝病加重（如糖皮质激素等免疫抑制剂导致乙型肝炎病毒再激活），或通过干扰机体代谢而导致原有肝病加重或出现新的肝病（如某些激素类药物可引起或加重脂肪肝）。

（四）DILI相关肝脏良性和恶性肿瘤。

三、病因

导致DILI的药物可分为可预测性和不可预测性两类：可预测性药物是指一旦使用该药物绝大多数人出现肝损伤，呈剂量依赖性，并与用药时间相关，代表性药物有对乙酰氨基酚、胺碘酮、环磷酰胺、环孢素、甲氨蝶呤等；不可预测性药物是指肝损伤程度与该药物剂量和疗程无关，常发生在一些过敏或代谢特异体质的患者，由机体免疫介导，临床上出现类似急、慢性肝炎或自身免疫性肝病的临床表现。大多数药物是不可预测的。

四、危险因素

DILI危险因素包括高龄、女性、妊娠、饮酒、联合使用药物、合并慢性肝病、合并艾滋病等。高龄因素对DILI发病率的影响可能源于老年人服用更多药物，增加了特定药物的易感性；且高龄因素会对DILI表型产生影响。女性是某些特定药物相关DILI的危险因素，如米诺环素和呋喃妥因，且女性更易发生急性肝损伤。虽然国际医学科学组织理事会（CIOMS）的Roussel Ueloof因果关系评估法（RUCAM）评估量表将妊娠作为危险因素，但目前支持孕妇更易发生DIL的证据有限；更重要的是要区分妊娠期DILI和妊娠期肝内胆汁淤积症。慢性乙型肝炎和丙型肝炎可被认为是抗HIV和抗结核治疗相关DILI的危险因素。药物相关风险因素包括药物剂量、肝脏药物代谢、亲脂性、药物相互作用、特殊化学成分、线粒体危害、肝胆转运抑制等。

五、发病机制

DILI发病机制复杂，是多种机制先后或共同作用的结果，包括药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用。药物的直接肝毒性指摄入人体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，常呈剂量依赖性和可预测性，药物的直接肝毒性可进一步引起其他免疫和炎症反应的肝损伤机制。特异质性肝毒性指因个体药物代谢异常、药物介导免疫损伤或个体遗传差异等因素，导致个体DILI的易感性增加。

（一）药物代谢异常机制

药物在肝脏需经肝药酶特别是细胞色素P450（CYP450）酶系的代谢，CYP450酶系对药物的代谢有双重性，当解毒被抑制或増强药物毒性被诱导时都可引起肝脏损伤。药物经CYP450酶系代谢后，与还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等蛋白或氨基酸结合，进一步促进其排泄，当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等不足时会产生肝毒性。

（二）遗传因素在DILI中的作用

基因的差异可使个体间肝药酶的活性表现出明显的差异，最终表现为药物代谢的多态性。CYP酶系是由众多P450酶组成的代谢酶系统，该系统中的不同酶由不同的基因编码。若某一种P450酶基因发生突变，则可使其表达的酶蛋白活性异常，对药物的代谢能力下降，如异烟肼慢代谢型者出现肝损伤的几率就明显高于快代谢型者。当编码谷胱甘肽合成酶的基因变异时，谷胱甘肽合成减少，进而可使药物或其代谢产物在体内蓄积。此外，人类白细胞抗原（HLA）基因多态性可能导致人体更易对药物引起适应性免疫反应。

（三）药物介导免疫损伤机制

在少数特异性个体中，药物及其代谢物可能作为半抗原与肝内的特异性蛋白结合形成抗原，或在CYP450的作用下生成CYP450﹣药物加合物，使CYP450酶的活性丧失，或激活针对CYP450的免疫反应，通过细胞毒作用损伤肝细胞和胆管上皮细胞。此外，CYP450﹣药物加合物还可被抗原提呈细胞上主要组织相容性复合体﹣II（MHC-II）类分子所识别并与T细胞受体（TCR）、CD4分子相互作用激活T细胞。被激发的Th1反应通过释放干扰索γ（IFN-γ）等细胞因子激活库普弗细胞，产生炎症因子TNFα和IL-1并促进CD8细胞毒性T淋巴细胞（CTL）前体细胞向CTL转化，通过直接杀伤及启动凋亡机制损伤肝细胞和胆管上皮细胞。被激发的Th2反应通过释放IL-4、IL-5诱导B细胞活化，产生抗体并促进嗜酸细胞向汇管区聚集。嗜酸细胞释放过氧化物酶、嗜酸细胞源性神经毒素，嗜酸细胞阳离子蛋白等损伤胆管上皮细胞。CYP450﹣药物加合物介导的免疫反应还可激活NK及NKT细胞，通过介导抗体依赖细胞毒（ADCC）以及直接接触杀伤方式损伤肝细胞和胆管上皮细胞。

六、肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性

（一）耐受性

是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。

（二）适应性

是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常。

（三）易感性

是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。

肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不同反应。

七、病理

DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。在某些DILI病例，所用药物与肝损伤类型相对固定；而在大多数DILI病例，仅有某种药物所致肝损伤的个案报告和有限的肝穿刺活检资料。病理学检查应结合患者临床表现和用药史对组织学改变进行评估，同时描述肝损伤的类型和程度，这对于明确诊断至关重要。

明天DILI病理组织学损伤类型有助于判定鉴别诊断方向，因为大多数药物都与一组有限的肝损伤类型存在一定的相关性。损伤类型也可提示病理生理学机制，例如肝细胞弥漫性微泡性脂肪变提示线粒体损伤，肝细胞带状坏死提示有毒性代谢产物或血管损伤。由于DILI病理学表现的多样性，目前尚无统一的严重程度分级系统可用。DILI组织学改变严重程度评估指导对评估和描述不同肝组织学改变的严重程度提出了一些指导性建议，可供病理诊断时参考。

八、临床表现

急性DILI潜伏期差异很大，1d到数月皆可，一般1-4周。多数患者无明显症状，仅有血清ALT、AST、ALP及γ﹣谷氨酰转肽酶（GGT）等肝脏生化指标不同程度的升高；部分患者有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状；淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等；少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现；病情严重者可出现急性肝衰竭（ALF）或亚急性肝衰竭（SALF）。

慢性DILI表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝病（AH）样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等；少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等，SOS可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。

九、检查

（一）实验室检查

多数DILI患者的血常规较基线并无明显改变。过敏特异质患者可能会出现嗜酸性粒细胞增高（>5%）。需注意基础疾病对患者血常规的影响。

血清ALT、ALP、GGT和TBil等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。血清ALT的上升较AST对诊断DILI意义可能更大，其敏感性较高，而特异性相对较低，一些急性DILI愚者ALT可高达正常值上限100倍以上，但也应注意某些DILI未必出现血清ALT显著上升，如50％服用他克林的患者可表现为ALT轻度升高，通常不进展为更严重的肝损伤。

对于ALP升高，应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT对胆汁淤积型/混合型DILI的诊断灵敏性和特异性可能不低于ALP。

血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝

脏损伤较重。其中，血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功能下降需除外血液系统疾病等病因。通常以凝血酶原时间国际标准化比率（INR）≥1.5判断为凝血功能下降，也可参考凝血酶原活动度（PTA）等指标加以判断。

（二）影像检查

急性DILI患者，肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大。药物性ALF患者可出现肝脏体积小。少数慢性DILI患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现，肝内外胆道通常无明显扩张。影像学对SOS/VOD的诊断有较大价值，CT平扫见肝肿大，增强的门静脉期可见地围状改变（肝脏密度不均匀，呈星片状）、肝静肤显示不清、腹水等。超声、CT或MRI等常规影像学检査和必要的逆行胰胆管造影对鉴别胆汁淤积型DILI与胆道病变或胰胆管恶性肿瘤等有重要价值。

（三）DILI新的生物标志物

理想的DILI生物标志物应有助于判断亚临床DILI，提高临床DILI的诊断率，区分DILI的严重程度，鉴别适应性和进展性DILI，帮助判断DILI的预后等。目前临床常用指标为血清ALT、ALP、TBil以及INR，尽管可帮助判断DILI严重程度及预后，但对DILI诊断缺乏特异性。

近年报道多种新的与DILI相关的血清学、生化学和组织学生物标志物，如与细胞凋亡相关的细胞角蛋白18片段（CK-18Fr）、可溶性Fas和FasL（sFas/sFas!），可溶性TNF-α和TNF受体（TNF-α/sTNFR），以及可溶性TNF相关性凋亡诱导性配体（sTRAIL）；与细胞坏死相关的如全长CK-18（CK-18FI），高迁移率族B1蛋白（HMGB1），miR-122等微小RNA；线粒体特异性生物标志物；针对CYPs等药物代谢酶的循环自身抗体；反映胆汁淤积的生物标志物；反映对DILI易感性的遗传学生物标志物，如HLA药物代谢酶和药物转运蛋白等的基因多态性。但上述标志物对DILI诊断均缺乏特异性，临床应用价值尚需广泛验证。目前发现吡咯-蛋白加合物是诊断土三七引起SOS/VOD的重要生物标志物，APAP有毒代谢产物N-乙酰基﹣对-苯醌亚酸（NAPOI）和APAP﹣蛋白加合物是诊断APAP-DILI的特异性生物标志物。

（四）病理组织学检查

经临床和实验室检査仍不能确诊DILI或需进行鉴别诊断时，行肝活检病理组织学检查有助于进一步明确诊断和评估病损程度。

十、诊断

DILI的诊断仍属排他性诊断。首先要确认存在肝损伤。其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。

（一）DILI诊断的基本方法

DILI诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系，指导对疑似DILI患者进行系统和客观评估。根据RUCAM量表评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级：>8分为极可能，6～8分为很可能，3～5分为可能，1～2分为不太可能，≤0分可排除。

（二）DILI诊断的基本条件

1、有药物暴露史。

2、排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。

3、可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。

4、肝脏损伤在相应的潜伏期，通常1～4周。

5、停药后，肝功能指标有所改善。

6、偶尔再次给药，迅速激发肝损伤。

其中第1条和第2条是诊断DILI的必要条件，第3条～第6条是非必要条件。

（三）诊断要点

1、DILI发病时间差异很大，与用药的关联常较隐匿，缺乏特异性诊断标志物。因此全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因，对于建立DILI诊断至关重要。

2、当有基础肝病成多种肝损伤病因存在时，叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重，或其他原因引起的肝损伤。DILI患者中既往有肝病史者超过69％；而既往有肝病史的患者约1％可出现DILI。如HBV成HCV感染者合并炎症性肠病（IBD）应用免疫抑制剂治疗易发生肝损伤，往往很难鉴定是由免疫抑制治疗导致病毒激活，还是IBD合并的自身免疫性肝损伤，或由于免疫抑制药物导致的DILI，甚或这三种情况同时发生。因此，当存在多种可能病因时，仔细甄别肝损伤的最可能原因非常重要。有研究认为发生在已有肝病基础上的DILI发病率和严重程度均可能被低估。

3、鉴于部分患者表现为药物性自限性轻度肝损伤（适应），此后可自行完全恢复。为避免不必要的停药，国际严重不良反应协会（iSAEC）于2011年将DILI的生化学诊断标准建议调整为出现以下任一情况：

（1）ALT≥5倍ULN。

（2）ALP≥2倍ULN，特别是伴有5'﹣核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高。

（3）ALT≥3倍ULN且TBil≥2倍ULN。需要指出，此非DILI的临床诊断标准，而主要是对治疗决策更具参考意义。

4、下列情况应考虑肝组织活检（1）经临床和实验室检查仍不能确诊DILI，尤其是AIH仍不能排除时。

（2）停用可疑药物后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象。

（3）停用可疑药物1～3个月，肝脏生化指标未降至峰值的50％或更低。

（4）怀疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病时。

（5）长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤等。

（四）因果关系评估

DILI的诊断评估方案主要有Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）。RUCAM由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（称为Danan方案）。曾有过多种评估法，实践证明，RUCAM仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具。

1、RUCAM的特点

（1）不受年龄、性别和种族影响，可重复性相对较好。

（2）主次参数全面且相对合理客观；半定量诊断分析构架较为完整，也适合非肝病专业医生应用。

（3）对不同类型DILI的评分标准 进行了区分。

2、RUCAM的缺点

其缺点是有些评分标准的界定较含糊，需要改进参数和权重，填表指导应更清楚完整。

有评估认为Maria&Victorino评估法和 Naranjo计分系统均逊于 RUCAM。2004年日本学者提出在改良RU－CAM基础上増加药物淋巴细胞刺激试验（DLSl）或称 LTT，但由于缺乏标准化和可重复性不够，其一直未获美国FDA批准。中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组于2007年推出一简要方案，其主要不足是将肝细胞损伤型和胆汁淤积型及混合型DILI混淆计分，并对R值作了不恰当的简化。最近美国提出的结构性专家观点程序 （SEOP），因程序繁琐而不适合临床广泛应用，但可作为DILI临床研究及疑似病例进一步评估的工具。RUCAM和SEOP之间的评估一致率存在差异。

3、因果关系评估

推荐采用RUCAM量表对药物与肝损伤的因果关系进行综合评估：

（1）用药史，特别是从用药或停药至起病的时间。

（2）病程长短和生化异常的动态特点。

（3）危险因素。

（4）合并应用的其他药物。

（5）肝损伤非药物性因素的排除或权重，以及血液生化异常非肝损伤相关因素的排除。对于需要排除的其他肝损伤病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我国还需排除急性戊型肝炎和发病率相对较低的IgG4胆管炎等疾病。

（6）药物以往的肝毒性信息。

（7）药物再激发反应。对难以确诊DILI的病例，必要时可行肝活检组织学检查。

4、RUCAM因果关系分级

RUCAM量表根据评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级。

（1）极可能：>8分。

（2）很可能：6～8分。

（3）可能：3～5分。

（4）不太可能：1～2分。

（5）可排除：≤分。

5、SEOP因果关系分级

SEOP评估结果分为6级：（1）明确：量化可能性＞95%，排除任何合理的怀疑。

（2）极可能：量化可能性75%～95%，证据清楚或令人信服，但并不确定。

（3）很可能：量化可能性50％～74%，证据优势支持存在因果关系。

（4）可能：量化可能性25%～49%，证据优势不支持因果关系，但不能排除可能性。

（5）不太可能：量化可能性＜25%，根据现有证据高度提示不太可能。

（6）信息不足：因缺关键证据而无法进行有意义的评分。

十一、严重程度分级

目前国际上通常将急性DILI的严重程度分为1～5级，中华医学会参与制定的《药物性肝损伤诊治指南》中将DILI分为0～5级。

1、0级（无肝损伤）

患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。

2、1级（轻度肝损伤）

血清ALT和/或ALP水平呈可恢复性升高，TBil<2.5倍ULN（2.5 mg/d或42.75μmol/L），且国际标准化比值（INR）<1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疽、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。

3、2级（中度肝损伤）

血清ALT和/或ALP水平升 高、TBil≥2.5倍ULN，或虽无TBil升高但INR>1.5。上述症状可有加重。

4、3级（重度肝损伤）

血清ALT和/或ALP水平升 高，TBil≥5倍ULN（5.0mg/dl或85.5μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。

5、4级（ALF）

血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10倍ULN（10.0 mg/dl或171.0μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dI（17.1μmol/L），INR≥2.0或凝血酶原活动度（PTA）<40%，可同时出现腹水或肝性脑病，或与DILI相关的其他器官功能衰竭。

6、5级（致命）

因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

十二、诊断格式

完整规范的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程，RUCAM评分结果、严重程度分级。例如；药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM评估9分（极可能），严重程度3级。

十三、鉴别诊断

（一）鉴别诊断要点

DILI临床表型复杂，排除其他肝病对建立DILI诊断有重要意义。DILI需与各型病毒性肝炎（特别是散发性戊型肝炎）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精性肝病、AIH、原发性硬化性胆管炎（PSC）、肝豆状核变性、α1抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各类肝胆疾病相鉴别。

（二）鉴别诊断

对于应用化学治疗药物或免疫抑制药物且合并乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）标志物阳性的患者，若出现肝功能异常或肝损伤加重，应注意鉴别是HBV或HCV再激活，还是化学治疗或免疫抑制药物所致的肝损伤。

对正在接受一线抗病毒治疗的艾滋病患者，若合并HBV或HCV标志物阳性且出现肝损伤，应注意抗病毒治疗药物所致肝损伤与肝炎病毒复制再激活所致肝损伤之间的鉴别。

（三）与AIH等的鉴别

少数DILI出现自身抗体阳性，临床表现与经典AIH相似。下列3种情况需特别注意：

1、在AIH基础上出现DILI。

2、药物诱导的AIH（DIAIH）。

3、自身免疫肝炎样的DILI（AL-DILD）。

AL-DILI是指肝损伤同时伴有血清免疫球蛋白显著升高、抗核抗体（ANA））、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体抗体﹣1（LKM-1）阳性，偶见抗线粒体抗体（AMA）阳性。临床最多见，呈慢性病程，表现为AIH样症状，急性发作也可致肝功能衰竭、对糖皮质激素应答良好且停药后不易复发，支持 AL-DILI的诊断，肝组织学检查是鉴别AL-DILI和经典AIH的主要手段，典型AIH的组织病理学特征包括界面性肝炎、浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花样改变和淋巴细胞淤积，而AL-DILI可见汇管区中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，以及肝细胞胆汁淤积。对初次发病、用药史明确、自身免疫特征明显而不能确诊者，在停用可疑药物后，可考虑糖皮质激素治疗，病情缓解后逐渐减量直至停药；随访过程中如无复发迹象则支持DILI诊断，若未再次用药而病情复发则多可诊断为AIH。

十四、引起DIL的药物

已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM、NM、HP、DS 等。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤。

在欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食补充剂（HDS）是导致DILI的常见原因。其中，对乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因。TCM、NM、HP、DS或HDS作为DILI的病因在全球越来越受到重视。2013年冰岛一项前瞻性研究表明该国HDS占DILI病因的16%4，美国DILIN数据显示HDS占DILI病因的20％以上。国内有报道相关药物涉及TCM 23%、抗感染药（17.6%）、抗肿瘤药（15%）、激素类药（14%）、心血管药物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）等。

国内报道较多的与肝损伤相关的TCM、NM、HP、DS有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。我国中成药被要求按照《药品注册管理办法》完成药学、药理、毒理和临床研究，经严格评审合格后方可批准上市。《药典》规定，除药食两用的饮片外，中药饮片均按照处方药进行管理。虽然中成药、中药饮片均须按照《药品生产管理规范》（GMP）和《药品经营质量管理规范》（GSP）进行生产和销售，但中药汤剂和膏方作为处方药，医生可以开出不同组合的TCM-NM而无需批准。此外，很多属于非处方药的TCM-NM和民间TCM验方应用十分普遍，且HP-DS更是易于购得。在美国，绝大多数HDS未按照药品标准研发，无需临床前和临床安全性及有效性验证，也无需通过食品和药物管理局（FDN）批准即可上市。以上因素均增加了滥用TCM-NM-HP-DS或HDS引起DILI的风险。因此，欧盟已要求HDS应严格按照《欧盟传统草药产品指令》注册后方可上市。

十五、治疗

（一）原则

DILI的基本治疗原则如下：

1、及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。

2、应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。

3、根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗。

4、ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等 DILI发生风险相对高的治疗中，目前无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生，但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损伤并给予合理的治疗。

（二）停药

多数患者在停用肝损伤药物后可完全恢复，但也有部分患者会发展为慢性DILI，极少数患者可能进展为ALF/SALF。

无症状的血清ALT和AST升高且ALT/AST< 3倍ULN，并不能作为停药指征。但出现下列情况 之一应考虑停用肝损伤药物：

1、血清ALT或AST>8倍ULN。 2、ALT或AST>5倍ULN，持续2周。

3、ALT或AST>3倍ULN，且TBil>2倍ULN或INR>1.5。

4、ALT或AST>3倍ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞増多（>5%）。

上述原则适用于药物临床试验受试者，在临床实践中供参考。对固有型DILI，在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量。

（三）药物治疗

1、轻﹣中度肝细胞损伤型和混合型DILI的治疗

炎症较轻者可试用水飞蓟素，140mg/次、3次/d；炎症较重者可试用甘草酸制剂，通过抑制磷脂酶A2的活性发挥抗肝脏炎症的作用，如甘草酸二铵150 mg/次、3次/d，或甘草酸单铵半胱氨酸复合制剂，100～250 ml/d静脉应用，同时起到中和活性氧化物的作用。

其他常用药物还有精氨酸谷氨酸注射液，20g/d静脉应用；双环醇，25 mg/次、3次。

2、胆汁淤积型DILI的治疗

可选用熊去氧胆酸，但其减轻肝损伤严重程度的有效性尚未得到证实。有报道腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗胆汁淤积型DILI有效。早期应用低分子肝素抗凝治疗对SOS有效。

3、妊娠期DILI的治疗

除停用肝损伤药物外，还应关注妊娠结局的改善，预防早产，加强胎儿监护，把握终止妊娠时机。

4、目前国内推荐在综合治疗的基础上加用N﹣乙酰半胱氨酸（NAC）治疗早期ALF，但NAC对中重度DILI的疗效有待进一步研究。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。NAC是2004年被美国食品药品管理局（FDA）批准用来治疗APAP引起的固有型DILI的唯一解毒药物。不建议NAC用于儿童非APAP所致药物性ALF的治疗，尤其是0～2岁的患儿。成人一般用法：50～150mg/kg/d，总疗程不少于3 d。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。

5、我国国家药监局批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证，成人一般剂量0.1～0.2g/d，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。

6、糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显，且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应，避免诱发或加重感染、消化道溃疡或出血、高血压、高血糖、骨质疏松等不良反应。

（四）肝移植

对于出现肝性脑病、严重凝血障碍的ALF/SALF及失代偿肝硬化的可以考虑肝移植。

十六、风险管理与健康教育

DILI预后大多良好，少数ALF/SALF患者病死率高。

（一）DILI的风险管理

1、对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示，警告和预防措施。

2、药物上市后严密监测ADR，引人药物警戒理念。

3、应遵循临床指南合理用药，严格遵循用药指征，避免使用不规范、不适宜和超常处方，避免重复用药及超说明书用药，避免滥用药物。

4、用药期间定期进行肝脏生化检测。

5、加强用药知情同意管理，促使患者对DILI保持警觉。

6、加强安全用药的公众健康教育，特别是要消除“TCM-NM-HP-DS无肝毒性”的错误认识。

（二）DILI的健康教育

1、提高医务人员及公众对DILI的认识，规范个人行为，避免滥用TCM-NM－HP-DS及自然植物，对固有型DILI用药前应充分权衡利弊。

2、对高危用药患者，应及时监测肝功能，早发现、早诊断、早治疗DILI；对已发生DILI的患者，应及时停药，并进行有计划、全面的治疗，防止病情加重和并发症的发生。

3、积极治疗ALF/SALF，减轻器官功能的损伤，降低降低死亡率。

DILI是一种可以预防、可以控制的疾病，养成良好的生活习惯，不滥用药物和自然植物，定期体检；对高危用药患者更应密切监控，积极控制危险因素，减少DILI发生，降低死亡率。如能开发出可靠的预测DILI的易感性和损伤加重的新标志物并经验证和转化应用，将会对DILI的风险管理有很大帮助。

十七、预后

急性DILI患者大多预后较好，停药后可自行改善，恢复速度与肝脏的损伤程度相关。少数患者可发展至肝硬化，甚至肝衰竭，预后不佳。

十八、并发症

少数DILI可导致脂肪性肝炎、肝小静脉或肝窦闭塞症、非干酪样肉芽肿、肝紫癜、脂褐素沉积等，口服避孕药可能是肝腺瘤发生的危险因素。严重者也可发生肝癌、胆管细胞癌及血管肉瘤等并发症。

十九、再激发和DILI复发

一旦DILI恢复，受试者可能无意间再次暴露于相同的药物，称为再激发，如果再次引起肝脏损伤，则认为药物是主要病因。事实上，再激发试验“阳性”目前是疑似DILI事件中因果关系的最有力证据。

重要的是对由药物引起的初始肝损伤的患者，进行人为再激发被认为是一种具有潜在严重后果的危险做法，因为这可能会导致更快速、更严重的肝损伤甚至暴发性肝衰竭。因此，DILI患者故意再接触非必需药物是不合理的。

考虑到治疗对原发疾病的临床获益，在抗结核和抗肿瘤领域可能是例外。在抗结核和抗肿瘤的前瞻性对照临床试验中均有证据表明，首次用药出现肝损伤的患者，在再次接受抗结核和抗肿瘤的治疗后，并未观察到与再激发相关的严重肝损伤。DILI复发限于特定个体由于不同药物引起的肝损伤依次发生。

二十、日常管理

DILI的日常生活管理和预防重在合理服用药物，避免服用具有肝毒性的药物。同时，养成良好的生活习惯，如适量运动、清淡饮食、作息规律、戒烟等，也能有效预防或缓解病情。

（一）家庭护理

1、患者

日常用药中认真阅读药物说明书，严格按要求服用，关注药物可能出现的不良反应。

2、家属

某些患者对于自身疾病认识不足，可能产生紧张、焦虑，家属可多与患者沟通、交流使患者保持愉快的心情，增强信心。

（二）日常生活管理

1、运动

养成良好的健身习惯，适量运动，提高免疫力。

2、饮食

日常饮食尽量清淡、易消化、减少油腻性食物的摄入。同时保持营养均衡，多吃蔬菜水果，适当补充一些优质蛋白，如鱼、肉、蛋、奶等。

3、生活习惯

养成良好的作息规律，早睡早起不熬夜，戒酒；保持心情舒畅，减少精神压力和工作压力。

（三）日常监测指标

如必须使用会损伤肝脏的药物治疗其他疾病，需注意定期检测血液中ALT、ALP和直接胆红素水平，监测肝脏功能，以便及时停药，降低对肝脏的损伤。

（四）特殊注意事项

严禁自行滥用保健品、草药等可能加重肝脏负担的药品，如必须使用，应严格遵循医嘱，并定期复查肝生化指标。

（五）预防

1、充分了解药物的毒副作用，严格按照说明书服药，监测不良反应。

2、对于家族中有DILI或自身发生过肝损伤的患者，必须服用某些具有潜在肝损害作用的药物时，需严格按照医嘱用药，如与磷脂酰胆碱等具有肝保护作用的药物同时服用时，可减轻肝损伤。

3、部分草药和保健品具有潜在肝损害作用，应谨慎使用。

4、尽量戒酒，尤其是用药期间不得饮酒。

5、日常生活中避免接触可损害肝脏的有毒物质。

6、女性在妊娠期间应尽量避免服药，必须用药时应严格遵守医嘱。

二十一、研究进展

（一）DILI数据库

LiverTox和HepaTox等网络互动平台的建立和应用是近年来DILI研究领域的重大进展之一，其提供的药物性肝毒性信息、专业术语、诊断量表、最新资讯以及病例报告-管理-随访互动系统等，不仅大大方便了医护人员和公众及时了解关于DILI的科学知识，充分警觉和规避DILI风险，同时也对未来DILI的临床和基础研究产生重大影响和推动。

（二）DILI有害结局路径研究

有害结局路径（AOP）作为将化学物质致毒的分子起始事件和一系列关键毒性反应到最终有害结局串联起来的框架，为化学物质毒性评价和风险评估提供了新工具。近年来AOP在DILI等肝损伤评估中得到越来越多的发展和应用，目前AOP知识库已收入25条肝损伤相关AOP的分子起始事件，代谢酶功能异常、线粒体损伤、炎症反应和免疫反应等关键事件，以及肝纤维化、脂肪变性、胆汁淤积和肝癌等有害结局，以一种更精确规范的方式整合各类数据，对化学物诱导DILI潜在风险进行预测，为DILI评估提供了强有力的工具。

（三）生物标志物

1、血清生物标志物

（1）蛋白质型生物标志物

①GLDH

目前，有许多诊断DILI的新型蛋白质型生物标志物得以研究，其中，谷氨酸脱氢酶（GLDH）是最具有应用前景的标志物之一。GLDH是氨基酸代谢和尿素代谢的关键酶之一，主要存在于肝细胞线粒体基质内，具有较高的肝脏特异性。GLDH升高往往出现在丙氨酸转氨酶（ALT）升高之前，提示GLDH可以作为早期肝损伤的生物标志物。同时，GLDH对DILI患者的预后有一定的预测价值，GLDH升高可能预示着DILI患者有较高的可能性发生急性肝衰竭（ALF）。此外，由于GLDH在肌肉组织中含量不高，GLDH有助于鉴别ALT升高是来源于肝损伤或肌肉损伤。

②HMGB1

高迁移率组蛋白1（HMGB1）是一种高度保守的核蛋白，广泛分布于各个组织器官，参与基因转录、核小体组装以及DNA的损伤修复等，在DILI新生物标志物的研究中越来越受到重视。炎症反应时，HMGB1乙酰化生成乙酰化HMGB1（acHMGB1）并释放入血，外周血acHMGB1升高，可以作为炎症反应指标之一。HMGB1诊断DILI的阳性预测值不高，仅50%左右，但具有较高的阴性预测值，可达90%以上。因此，HMGB1正常有助于排除DILI。

③K18

细胞角蛋白18（K18）是肝细胞骨架结构蛋白之一，在维持细胞结构完整性方面起重要作用。肝细胞凋亡时，K18被Caspases酶降解为ccK18。因此，ccK18/K18可以在一定程度上反映肝细胞的凋亡水平。有研究显示，在对乙酰基酚诱导的DILI中，外周血K18和ccK18同时升高，并且K18的升高幅度大于ccK180，提示肝细胞变性坏死是DILI的主要发病机制。同时，K18和ccK18在一定程度上可以预测DILI患者的结局。由于ccK18是细胞凋亡的标志之一，因此ccK18升高往往预示DILI患者有较好的临床结局。但是，K18和ccK18诊断DILI的特异性不高，在其他类型的肝损伤中，如非酒精性脂肪肝，也会升高。

其他DILI新型蛋白质型生物标志物包括苹果酸脱氢酶、穿透素﹣3等仍处于研究阶段。虽然欧美也发文支持DILI新型生物标志物的研发，但是，此类生物标志物诊断DILI的灵敏度和特异度仍不高，不能满足临床的需求，有必要开发其他类型生物标志物。

（2）miRNA生物标志物

肝细胞损伤时，肝细胞内的部分微小RNA（miRNA）释放入血，使血中miRNA发生变化，因此外周血miRNA有望成为诊断DILI的生物标志物。

miRNA-122是目前研究最为广泛，且最具有临床应用潜力的miRNA。外周血内70％的miRNA-122来源于肝脏，因此认为miRAN-122具有较高的肝肝脏特异性。不同肝脏疾病状态血清miRNA-122的表达不同，如病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、DILI时血清miRNA-122升高，而肝细胞肿瘤、肝硬化时miRNA-122表达下降，推测miRNA-122可能反应了肝细胞的再生状态。新近有研究显示，miRNA-122诊断DILI的灵敏度和特异度高于其他标志物，如K18、GLDH等。

其他相关研究探索miRNA用于DIL诊断与预后的价值，如miR-124、miR-144、miR-22、miR-192等，但这些miRNA与DILI的相关性仍不清楚，需要进一步研究以明确其与DILI的关系。

2、基因型标志物

近年来，随着二代测序技术的快速发展及广泛应用，基因组范围内的遗传标志物与DILI之间的关联研究快速发展，许多新的DILI风险基因得以发现，主要集中在人类白细胞抗原（HLA）基因多态性、药物代谢酶相关基因多态性，以及其他相关基因，包括N﹣乙酰基转移酶（NAT2）、ATP结合盒转运蛋白2（ABCC2）基因等。

（1）HLA基因多态性

HLA基因多态性被认为是DILI的重要原因之一。目前已发现多个HLA基因多态性与DILI相关，如HLA-A*02:01与阿莫西林/克拉维酸钾相关，HLA-B*57:01与氟氯西林相关等。随着全基因组关联研究的广泛应用，越来越多的新的DILL风险基因得以发现。

（2）CYP450基因多态性

细胞色素P450（CYP）在药物代谢中起重要作用。不同CYP同工酶在药物代谢中起不同作用，其中CYP3A4同工酶约占人肝脏CYP的30%～40%，可代谢45%～ 60％的药物。CYP其他家族成员在DILI中也有重要作用。

（3）其他相关基因多态性

其他一些基因多态性在DILI的发生中也可能起一定作用。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶基因（UGT）1亚型A6和A7在APAP醛酸化中起重要作用，因此UGT1A6和1A7基因突变患者往往对APAP相关性DILI易感，而NAT2基因变异则是异烟肼肝毒性的另一原因之一。由此可见，检测某种基因型指导药物的个体化使用，可以减轻其不良反应，在临床实践中有重要意义。

3、体外细胞模型

外周血单个核细胞（PBMC）是外周血中具有单个核细胞的总称。包括淋巴细胞和单核细胞。PBMC属于一种具有定向分化潜能的干细胞，在一定条件下，可以诱导分化为肝样细胞，称为单 核细胞衍生的肝样细胞（MH细胞）。有研究者认为MH细胞刺激实验诊断 DILI的灵敏度不低于RUCAM，而特异度高于RUCAM量表。采用聚蔗糖梯度离心法提 取DILI患者外周血PBMC细胞，体外培养诱导分化为MH细胞，然后用临床可疑药物再刺激，结果表明MH细胞刺激实验对DILI可疑药物进行溯源的灵敏度和特异度可达92.3％和100%。因此，体外刺激MH细胞可能为诊断DILI 提供一种新的思路。

4、计算机模拟预测

（1）Hy’s法则

Hy's法则是目前新药研发过程中评估药物肝毒性的主要参考指标之一，也是美国食品药品监督管理局终止药物试验的金标准。但是，Hy's法则无法鉴别 受试者ALT和总胆红素的升高是致命性的病理生理过程，还是可逆性的，一过性的升高。因此，仅根据Hy's法则中止一项临床研究可能会阻碍新药的研发进程。

（2）DILIsym

DILIsym是一种基于定量系统药理学（QSP）构建的数学模型，它可以同时纳入DILI传统生物标志物和新型生物标志物在特定环境下模拟药物的肝毒性发病机制，预测药物的肝毒性。DILIsym的优势是可以鉴别对于符合Hy's法则的受试者，ALT和总胆红素升高是病理性的、不可逆的，还是良性的、一过性的。此外，DILIsym模型还可以探索适应性免疫在特异质性DILI发病机制中的作用

（3）其他

其他基于机器学习建立的预测模型应用于新药研发过程中DILI严重程度的评估，以发现新的生物标志物及DILI的发病研究。采用决策树算法开发一种新的计算机预测模型，该模型将药物分为三类，即 most- DILI、Less-DILI和non-DILI，发现该三分类模型可以更好地识别肝毒性药物。还有研究者根据口服药物的亲脂性、每日剂量以及活性代谢产物建立了一个可以预测ロ服药 物肝毒性严重程度的新型预测模型。由此可见，计算机预测模型建立为DILI的相关研究提供了一种新的思路。

二十二、临床试验中DILI的研究

2022年10月8日，国家药监局药品审评中心发布了《临床试验中药物肝损伤的识别、处理及评价指导原则》（征求意见稿，以下简称指导原则），提出了DILI监测、评估及处理程序框架，主要用于指导药物临床试验中DILI风险的临床评价，包括临床试验中DILI的一般考虑、DILI的监测和识别、DILI个案的处理和报告、对试验药物DILI的总体评价和对治疗肝脏疾病药物临床试验中DILI的一般考虑。

（一）临床试验中DILI的一般考

包括前期研究数据对DILI风险的提示作用、临床试验风险管理和制定合理的DILI监测、识别、处理策略。

（二）临床试验中DILI的监测和识别

包括在临床试验中监测能够提示肝脏损伤的临床表现和实验室指标、DILI的识别及与药物因果关系的评估，发现并确认肝损害，DILI的临床确诊，推荐采用因果关系评估量表（RUCAM）或改良电子化因果关系评估量表（RECAM）对肝损伤与试验药物的因果关系进行评估。

（三）临床试验中DILI个案的处理和报告

包括临床试验中DILI个案处理（如暂停用药、密切观察、再次给药、退出试验）、临床试验中DILI的报告（包括DILI病例报告表关键信息、DILI快速报告）。

（四）对试验药物DILI的总体评价

包括对试验药物代谢的描述和评价、对照试验中肝脏相关不良事件的描述和评价、对临床试验数据库中肝脏相关不良事件的评估、对可预测严重DILI事件的评估、对试验药物导致DILI可能性的整体评估。

（五）对治疗肝脏疾病药物临床试验中DILI的一般考虑

包括治疗慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等以肝细胞损伤为主的肝病新药临床试验、治疗胆汁淤积性肝病（如PBC和PSC）的新药临床试验。对于这类临床试验的受试者，如果采用与无基础肝病和肝生化指标正常的受试者相同的实验室标准来评价潜在的DILI信号，可能会导致过早和不必要的停药。因此，对于这类临床试验的受试者，DILI的诊断和监测更为复杂，通常需要采用与无基础肝病受试者不同的肝脏生化异常阈值评估和处理可疑DILI。

二十三、结语

DILI的病因和发病机制复杂，目前对其机制研究较为匮乏，如药物引起的氧化应激、线粒体损伤、内质网应激、细胞死亡等在DILI中的作用尚未完全阐明。除此之外，DILI过程中通常伴随着多种细胞死亡方式，不同细胞死亡方式之间的干扰也为DILI的治疗带来了较大的挑战。因此，探究药物所致不同细胞死亡方式的机制和特点以及用于DILI诊断的新型生物标志物和新型治疗靶点，仍然是未来需要努力的方向。目前，避免和减少DILI的发生，仍需临床医生和药师们合理用药，严格把关，做到对DILI的早发现、早识别、早诊断、早干预、早治疗、早监测，将DILI发生的风险降到最低，严防DILI导致的肝脏器官受损和功能衰竭；同时更需要加强和完善对患者及其家属的安全用药知识教育，防止药物滥用。在药物研发的全过程和药品生命的全周期加强对试验药物引发DILI的识别、监测、评价和处理，不断加强和完善药物警戒及风险管理措施，保障受试者安全。

 

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