药物共晶是药物多组分晶体的一种重要形式，是指药物（API）与常温下为固体的药学可接受的小分子配体共聚物（CCF）通过氢键、范德华力、π-π堆积作用、卤键等非共价键作用下以固定的化学计量比结合而成的晶体。共晶可以在不影响药物内部结构的同时改善药物的理化性质，特别是提高口服固体制剂药物的溶解度、溶出速率、生物利用度等，因此引起业内广泛关注。

一、药物共晶的本质

共晶，本质上是一种超分子的自组装系统，是热力学、动力学、分子间相互作用的结果，分子间的相互作用及空间结合影响网络超分子的形成，网络超分子是影响晶体颗粒大小及晶体纯度的重要因素。

在共晶体系中，分子间的相互作用力通过氢键、范德华键、卤键等非共价键相互结合。键能大、具有方向性特性的氢键是共晶研究中的重要作用力，卤键是一种类似于氢键的分子间的弱相互作用，是目前晶体研究较多的一种作用力。近年来研究发现共晶之间的分子作用力是通过多种相互作用来维持晶体的平衡。

二、药物共晶实例

早在1844年和1893年，醌氢醌作为共晶的典型已经被文献报道，但在30多年前才有较多的报道。目前药物共晶在修饰活性药物成分的理化性质方面的应用已经开始获得关注。

已经上市的药物也有很多用共晶来研究，如：醋胺酚、布洛芬、阿司匹林、氟比洛胺酚等。而通过文献进一步查询发现，可获得共晶形式的药物还有咖啡因-柠檬酸、盐酸氟西汀-卤素原子、盐酸丙咪嗪-苯甲酸，卡马西平-丁二酸、氯唑沙宗-苯甲酸、吲哚美辛-糖精，茶碱-糖精、咖啡因-糖精、磺胺甲嘧啶-糖精、阿司匹林-糖精和卡马西平-糖精等。

对于药物的研发和监管分类，共晶具有重要的指导意义。美国食品和药物管理局（FDA）在2013年发布的指南中将共晶分类为药物中间体，使药物共晶在开发过程中需满足额外的药品生产管理规范，随着研究的不断深入，越来越多的报道指出该分类不利于其自身的发展。在最新发布的《药物共晶的监管分类》修订指南草案中，FDA将共晶分类为“溶剂化物的一种特殊情况，其第二组分是非易失性的”。如今，大量共晶药物被批准上市或正处在临床试验阶段，如FDA于2015年7月7日提前6周批准的复方新药Entresto，是沙库比曲与缬沙坦的共晶，属血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂。

三、药物共晶的形成机理

共晶本质上属超分子自组装系统，药物和共聚物分子在一维空间中相互作用而形成超分子网格，经过一系列堆叠、组装及排列形成三维晶体结构。形成共晶的非共价相互作用力有氢键、π-π堆积作用、范德华力、卤键等，氢键本质上是一种静电相互作用，其键能远大于其他几种非共价键，且具有方向性和饱和性的特征，在共晶形成中占主导地位。活性药物（API）分子和共聚物（CCF）分子之间存在氢键受体和氢键供体，就有形成共晶的可能。常见的含有氢键供体的基团包括羟基、酰氨基等，含有氢键受体的基团包括羰基、吡啶、咪唑等，这些基团通过氢键连接后形成“超分子合成子”，共晶间能形成氢键超分子合成的类型主要有O…H…O、O—H…N、N…H…O、N—H…N。

虽然共晶多是通过原料药（API）和共聚物（CCF）之间的氢键连接形成的，但随着科学技术的发展，卤键也成了晶体学中研究较多的一类非共价相互作用。卤键是含有孤对电子的杂原子（N，O，S）与卤素原子（I，Cl，Br）形成的一种较弱的相互作用力，其中亲电卤素原子作为卤键供体，而杂原子作为亲核区在卤键相互作用中为受体。有文献报道了吡嗪酰胺、利多卡因与含氟化合物的共晶，证明了卤键具有在不改变分子超结构的前提下可改变固体性质的能力。

四、药物共晶在改善药物理化性质中的应用

（一）熔点

共晶可应用于修饰药物熔点。药物与另一种物质形成共晶后，其分子间的作用力发生改变，故药物的熔点也发生改变。在50种共晶的熔点中，有超过50%的共晶的熔点处于活性药物（API）与共聚物（CCF）之间，也有一部分低于活性药物和共聚物。STANTON等对15个合成的AMG517共晶及原料药物（API）和共聚物（CCF）的熔点分别进行了测定，发现有10种共晶的熔点处于组成共晶的2种组分熔点之间。差示扫描量热（DSC）法可表征共晶熔点，通过测量共晶材料发生相转换时的温度来获得熔点信息。金炀等对合成的葛根素-吡乙酰胺共晶进行了DSC表征，发现在葛根素与吡乙酰胺的熔点之间出现了新的吸热峰，表明有新物质生成，吸热峰即为共晶的熔点。

（二）引湿性和稳定性

原料药物在环境湿度较高的情况下会吸附空气中的水分，造成药物聚集、膨胀甚至潮解，影响药物的稳定性。同时，引湿性也是影响国家标准物质研制和使用的重要物理特性。药物共晶能作为一种降低药物引湿性的方法，其原因为共晶中药物和共聚物分子间存在的氢键占据了药物结构中氢键形成位点，难以再与水相互作用。如左氧氟沙星在环境条件下无水形式会迅速转化为半水合物和水合物形式，目前尚无其无水合物的物理化学性质的研究。SHINOZAKI等进行了左氧氟沙星与异丙氨基酚共晶的物理稳定性试验，表明在高相对湿度条件下，共晶未进行水合作用，有效解决了左氧氟沙星原料药物的引湿性问题。相比于化学药物，天然产物活性成分更易受到环境温度、湿度及自身物理稳定性的影响，故有学者将共晶视为提高天然活性成分药剂学参数的契机。

（三）溶解度和溶出速率

口服固体制剂药物在被吸收前必须要经过崩解和溶解，转化为溶液才能被吸收，若药物溶解度太低，即使是溶液达到饱和状态，也无法获得有效的血药浓度，故对于溶解度或溶出度存在问题的药物，药物共晶能改善其性能。NECHIPADAPPU等合成了FFA与2-氯-4-对硝基苯甲酸（CNB）的共晶，不仅FFA的溶解度增加了2倍，合成的共晶也非常稳定，在水中无任何解离现象。CHILDS等的研究发现，药物共晶的溶解度与共聚物的选择有关，当盐酸氟西汀与苯甲酸共晶时，药物的溶解度变小，与琥珀酸的共晶溶解度变化不大，而与富马酸的共晶溶解度显著提高。因此，在制备共晶时选择一个合适的共聚物（CCF）才能达到提高药物溶解度的目的。

五、药物共晶的筛选和制备

（一）药物共晶的筛选

关于共晶的筛选，虽从理论上讲共聚物的选择广泛，但活性药物（API）和共聚物（CCF）之间以非共价相互作用结合的能力存在差异，故并非所有具备条件的物质都能与药物形成共晶，若逐一进行尝试需耗费大量时间和精力，通过传统筛选方法获得的共晶产率又较低，需建立有效的共晶筛选方法以提高筛选效率。

据报道，共晶筛选过程正得到改善和简化。利用晶体工程原理，结合药物和共聚物分子间的相互作用，充分利用剑桥结构数据库（CSD）与高通量筛选技术，来选择逻辑上合理的共聚物，再进行筛选，理论分析与试验相结合，可大大简化共晶筛选过程，提高筛选效率。高通量结晶系统筛选法可用于筛选共聚物和溶剂。三元相图分析法也可用于共晶的筛选，通过绘制原料药（API）与共聚物（CCF）的三元相图，可直观地观察到共晶的形成区域，相图的对称性越高，药物与共聚物在溶剂中的溶解度差异则越小，形成共晶的范围就越大。HONG等结合应用溶解度参数绘制共晶相图，以相图为前提条件制备出杨梅素-咖啡因的4种共晶。

（二）药物共晶的制备

药物共晶的传统制备方法主要包括溶剂法、机械法、热合成法等，其中溶剂法最常用，包括溶液蒸发结晶和冷却结晶。采用溶剂法制备共晶需满足的条件是，原料药（API）与共聚物（CCF）之间的相互作用大于每种物质之间的分子相互作用，或大于每种物质与溶剂分子的相互作用，这就要求制备共晶时所用溶剂对原料药（API）和共聚物（CCF）有近似的溶解度。ZHANG等运用该理论，以乙腈为溶剂，采用溶剂蒸发结晶法制备了布洛芬-异烟酰胺共晶。机械法主要是指研磨法，包括干磨法和溶剂辅助研磨法。研磨法在制备共晶时，依靠的是2种固体物质间分子结构的互补性，常不使用溶剂或在溶剂滴磨时仅用到少量溶剂，符合绿色化学理念。聚合物辅助研磨技术为一种液体辅助研磨的替代方法，能提高共晶的反应速率，同时在机械化学共结晶反应中增加了产物的多样性。热合成法包括熔融或膏状物结晶、热容挤压技术等。该方法适用于具有适当熔点的热稳定化合物，如褪黑素-庚二酸共晶就是通过熔融结晶法得到的。

电喷雾技术属单步连续制造技术，通过电场力来克服溶剂固有的表面张力，使液体分散成液滴或离子。电喷雾技术诱导共晶形成的原因为发生库仑裂变过程时，泰勒锥中的高能振动和溶剂快速蒸发，提高了晶体成核和生长的速度。PATIL等通过电喷雾技术探讨溶剂性质和共聚物结构对共晶形成的影响，证明了该技术作为共晶合成的探针，可替代传统共晶筛选方法的技术。对于2种组分不稳定且易分解的共晶系统也多有报道，咖啡因-草酸共晶易受环境高湿度的影响，如EDDLESTON等采用浆液法使咖啡因水合物与草酸水合物转化为稳定的无水形式共晶，证实浆液法可成为不易在高湿度条件下分解的共晶的通用筛选方法。

六、药物的共晶与盐

通常认为共晶与盐的区别在于是否发生质子转移，组分间没有质子转移的是共晶。

（一）本质差异

共晶和盐的本质差异在于质子化程度，如何对二者进行区分，FDA在最新修订的指南中提到，若API和共晶形成体之间ΔpKa（pKa碱的共轭酸-pKa酸）>1，将有大量的质子转移，造成电离和相对于共晶潜在的成盐可能性；ΔpKa<1，将有少量质子转移，复合物应归为共晶。

（二）理化性质差异

药物共晶和盐属不同固体形态，2种复合物分子间相互作用形式不同，对结构的晶格产生的影响也不同，故其性能存在一定差异，质子在组成多组分体系物质中的作用可直接影响其理化性质，如溶解度、稳定性。成盐和共晶均能提高药物的溶解度，但二者的溶解度有时也有差异。共晶在溶液中的原料药以分子状态存在，而盐则由于发生了质子转移，活性药物成分在溶液中以离子形式存在，故盐的溶解度常高于共晶。关于同种药物的共晶和盐的稳定性差异研究较少，从熔点对药物稳定性的影响来说，盐的稳定性可能大于共晶，因为大部分共晶的熔点介于活性药物和共聚物之间，而成盐后的药物熔点多比原药物成分的熔点高，但还需考虑其他因素对药物稳定性的影响，如吸湿性和分解性。对于一些吸湿性较强、易与水发生相互作用的原料药物，形成共晶后能保护药物分子不受水分子的攻击，故稳定性较好，而成盐后的药物常易受水分子的影响导致稳定性差。

（三）鉴别技术

单晶X射线衍射是判断是否发生质子转移或形成氢键最常用的方法，可获得被测样品的全部三维信息，包括键长、键角、分子在晶体中的堆积方式。MEKALA等采用单晶X射线衍射法测定了2-氨基-4，6-二甲基嘧啶与没食子酸形成的复合物性质，在二羧酸的羧基阴离子上通常有2个相似的C—O距离，对于中性羧酸，C—O键长有明显不同，通过比较长键和短键键长的差异来判断是否发生了质子转移。若DC—O几乎无差异（ΔDC—O<0.03Å），表明有质子转移发生，复合物为盐的可能性更大；若DC—O有较大差异（ΔDC—O>0.08Å），说明此时的药物明显未发生质子化。

振动光谱如红外光谱和拉曼光谱可用来鉴别共晶和盐在分子水平上的差异，二者的结合互补可促进药物分子结构研究的进一步深入，以此来探索分子间氢键的相互作用，振动光谱的能量是量子化的，用来鉴别共晶和盐时需结合密度泛函理论的量子化学原理计算。拉曼光谱和红外振动光谱是鉴别活性药物多态性的有效方法，在区分药物共晶和盐方面潜力巨大。ALI等利用拉曼光谱和红外光谱，结合量子化学计算和单晶数据分析，研究了吲哚美辛共晶和吲哚美辛盐在固态下的氢键模式和强度，在吲哚美辛和糖精复合物的拉曼光谱中，相对于原料药，在两个不同波数处出现了2个新的ν波段，是判断共晶形成的标志，这为样品的在线检测奠定了基础。同时，观察到吲哚美辛和2-氨基-5-甲基吡啶红外光谱中OH氢键和羧酸二聚带由于失去质子而消失，故确认盐的形成。

固态核磁共振法用于部分难以制备单晶的样品更具优势，通过检测固体材料中原子核的共振峰强度来推断核周围的环境状态，同种药物分子的不同固体形态之间，相同原子的化学环境不同而表现为化学位移的差异。若复合物与原料药的化学位移差异不明显，表明无质子转移发生，复合物为共晶；反之，表明发生了质子转移，复合物为盐。

 传统提高药物溶解度的方法是成盐，但对于很弱的碱（pKa<4）则不可行，此时的盐酸盐易歧化，弱电离或中性化合物对盐的形成能力有限，故药物共晶可作为一种可替代盐的方法来改善某些不能成盐药物的水溶性。氟康唑为碱性极弱的碱，其共轭酸的pKa值为1.76，这限制了其成盐能力，故为了改善氟康唑在溶解度方面的缺陷，有研究报道了它的共晶。

七、药物的共晶与溶剂化物

共晶与溶剂化物的区别在于共晶形成物在室温下的物理状态，固态的是共晶。

八、药物共晶研究的技术指导原则

随着对晶型药物研究的深入，FDA和EMA已发布关于共晶药物研究的指导原则， 2020年版《中国药典》中也收载了共晶的定义和评价方法的说明，但与FDA和EMA指导原则比较内容还比较少。

（一）FDA指导原则

FDA先后于2013年、2016年分别发布了关于药物共晶监管分类的指导原则及其修订版，最终于2018年2月发布了《工业指南：药物共晶的监管分类》（Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry）最终版，该指南中将共晶定义为：共晶是在同一晶格内由两个或多个不同分子组成的结晶材料，一般来说是活性成分（API）和共晶形态（共晶物，CCF）。

共晶与盐的显著区别是，共晶不像盐，共同存在于共晶晶格内的组分具有既定的非离子型化学计量相互作用，即共晶晶格内的共晶组分处于中性状态而不是以离子形式产生相互作用，而盐是指通过金属或类似金属的自由基代替酸的部分或全部酸性氢而产生的化合物，属于离子或电价结晶化合物。此外，共晶也不同于多晶型。多晶型是指同一API的不同结晶形式，不同的多晶型被认为是相同的API。多晶型包括晶格中以不同的排列方式或分子构型存在的单组分的晶体、无定形或多组分相（如溶剂化物和水合物）。共晶与溶剂化物更为类似，两者在一个晶格中均含有一个以上的组分。从理化和注册角度来说，共晶可以看作是一种特殊的溶剂化物和水合物，这里的第二种组份（共晶物），它不能是溶剂（包括水），并且通常是不挥发性的。从法规角度看，含有共晶的药品被认为是类同于API的一个新晶型。由两个或两个以上API组成的共晶（含有或不含额外的非活性共晶物）可被视为固定剂量组合的产品，而非新的API。

对于包含共晶形式的NDA和ANDA，申请人需要提交适当的数据支持以下内容：

1、提供证据证明API和共晶物两者存在于单元晶格中。

2、如果药物和共晶配体均具有可电离的官能团，要证明共有于共晶中的药物和配体之间的相互作用为非离子化相互作用。可参照如下决策：一般来说，如果API和配体的△pKa[pKa（共轭酸的碱）-pKa（酸）]≥1，将有大量的质子转移，此时离子化和成盐的可能性大于共晶。如果△pKa<1，将只有少量的质子转移。如果满足该标准，则API-配体实体可归类为共晶。然而，如果申请人认为依据pKa相对差值不能预测该固体是盐或共晶，则需使用光谱分析和其他正交方法来提供相反的证据。

3、确保在到达药理活性位点之前API能从其共晶形式中大幅离解出来。鉴于API与其配体相互作用的数量级类似于溶剂化物中API与溶剂的相互作用，通常认为基于溶出度和或溶解性的体外评估足以证明API在到达药理活性位点之前与其配体的解离。

对于满足以上条件的共晶，对其进行表征和释放测试的类型和程度，应足以确保API的认定、剂量、质量和纯度。

（二）EMA指导原则

EMA 2015年发布了针对共晶的反馈文件Reflection paper on the use of cocrystals of active substances in medicinal products，用于指导药物共晶的研究。该文件介绍了共晶的定义、共晶与其他固体形态的区别以及申报时的监管分类，与FDA指导原则的核心内容基本一致。与FDA指导原则不同，EMA文件中对部分易混淆的细节问题做了详细的讨论，例如：

1、关于共晶与盐的区别

FDA指导原则中认为，共晶与盐的区别在于共晶中各组分均为中性状态，且组分间的相互作用力为非离子键；而EMA文件认为，共晶与盐的区别在于，在盐中各组分主要基于离子配对排列在晶格中，而在共晶中，都是通过较弱的相互作用组装而成的，例如氢键、π-π堆积或范德华力相互作用，共晶中的组分既可以是中性状态，也可以是酸性或碱性状态。

2、关于组分间形成共晶或盐的判定

FDA指导原则建议通过API和配体的△pKa[pKa（碱）-pKa（酸）]进行判定；EMA文件认为通过△pKa不能精确地进行判定，需要利用光谱学工具进行判定。

3、关于共晶配体

EMA文件中规定共晶配体必须是药学上是可接受的，安全和质量必须得到保证。如果以前没有在EU/EEA范围内的药品中使用过，应说明理由。应作为新辅料对待，例如应提供相应的毒理学数据。

4、关于两个或多个API组成的共晶的注册分类

FDA指导原则将这类共晶全部归为复方制剂。EMA文件中同样规定这类共晶应按复方制剂进行申报，同时还规定，共晶中各组分的化学计量比直接决定各组分的剂量比，故其化学计量比不需要满足等摩尔，但必须符合合理的剂量比例。同时，还应充分考虑共晶对各单一组分生物利用度的影响。通常，这类共晶申报时需要符合所有复方制剂的相关要求，比如，需要明确标出共晶中每个组分的用量而非仅仅给出共晶的用量。此外，如果共晶中的某一组分与欧盟已批准的药品相比具有更多的治疗效果，可将其视为新药。

九、共晶药物的理化性质

（一）熔点

药物共晶在药物晶格中引入了另一组分，其熔点与单独两组分相比会有所变化，一般介于药物和配体的熔点之间或是低于两者，高于两者熔点的情况较少出现。对于热不稳定的药物，形成共晶可提高药物的熔点而有效避免其在某些制剂工艺（如热熔挤出）受热过程中发生降解，也为这类药物提供了更多的制剂工艺选择。

（二）溶解度

共晶的形成改变了药物原有分子排列和晶格堆积方式，使得药物与溶剂发生溶剂化时的相互作用发生了改变。此外，共晶溶解后，共晶形成物可能会影响药物-溶剂相互作用或改变溶剂的性质而改善药物的溶解度。将难溶性药物制备成共晶是改善其水溶性的有效途径之一。药物在溶出介质中的溶解度会显著影响其溶出度，因此，设计共晶时需密切关注其在溶出介质中的溶解度。共晶在溶出介质中的溶解度会受介质中的添加物（如溶液的pH、配体性质、加入表面活性剂等）的影响。如果共晶组分在溶液中能够电离，那么共晶在溶液中的溶解度具有pH依赖性。

在研究共晶的溶解度时，如果测定的是药物的平衡状态的浓度，可能会忽略药物在溶解过程中发生的晶型转变。因此，正确地测定共晶物的溶解度的方法应该是将过量的共晶粉末加入介质中，并与不同的时间点取样，绘制药物浓度-时间曲线。

（三）溶出度

根据Noyes-Whitney溶出方程，药物的溶出速度（DR）公式为DR=AD/h（Cs-Xd/V），其中A为药物表面积，D为扩散系数，h为扩散层厚度，Cs为停滞层的药物浓度，Xd是药物在t时的溶出量，V是溶出介质体积。药物的溶出速率随表面积的增加而增大，而表面积与药物的粒径大小和被介质润湿的能力有关。共晶改变了分子间的连接和堆积方式，降低了原药物的晶格能，使溶质的溶解过程更容易，溶出速率提高；另一方面，不同制备方法会导致共晶粒子表面结构、形态、粒子大小不同，使共晶更易于润湿，粒径更小，会加速溶出。然而，有时共晶中的某组分的溶出也可能低于原药物，研究时应注意比较并进行说明。

（四）稳定性

通常水分可能会引起药物发生固体形态的改变，共晶稳定性考察时应考察其吸湿性。药物吸收水分的程度取决于药物的理化性质与环境湿度。当药物分子与空气中的水分形成氢键或产生分子间作用力时，则易呈现吸湿现象。有些药物共晶后吸湿性降低，可能是药物分子和CCF形成了氢键，导致其结构中能够形成氢键的基团被占用，从而难以再与水分子相互作用，因此制备成共晶后吸湿性下降，此外形成共晶后固体粉末表面的性质（如孔隙率、比表面积等参数）发生了改变，使得粉末直接接触的水减少，也可能导致共晶吸湿性降低。

设计共晶时应对共晶的化学稳定性进行研究，考察条件可以为高温、高湿、光照、高温高湿等，并采用合适的有关物质方法进行考察。

例如：卡马西平与氢氯噻嗪在形成共晶后，在高温、高湿、光照条件下进行稳定性考察。结果显示，共晶与原料药相比，在高温、高湿条件下稳定性没有发生变化。卡马西平、氢氯噻嗪在光照的条件下不稳定，但是两者结合形成共晶后，卡马西平与氢氯噻嗪的稳定性均有小幅度的提高。

（五）生物利用度

药物的吸收除与本身的渗透性有关外，还与药物的溶解度有关，某些难溶性药物由于其结构特殊，成盐困难，故可尝试通过与合适的共晶配体形成共晶来改善溶解度和溶出度，进而提高生物利用度。

（六）机械性质

共晶的形成常伴随着晶形（晶习）的变化，晶形不同，会引起药物密度、机械加工性能、粒子流动性、聚合性和混合性等的差异，这些性质会影响制剂工艺的选择。

十、药物共晶的表征方法

（一）X射线衍射法

X射线衍射法（XRD）是一种能够检测样品的三维立体结构（含手性、晶型、结晶水或结晶溶剂）或成分（主成分及杂质成分、晶型种类及含量）的分析方法。

单晶X射线衍射法（SXRD）的检测对象为一颗晶体，是确定晶体结构最准确、最权威的方法。

粉末X射线衍射法（PXRD）的检测对象为众多随机取向的微小颗粒，它们可以是晶体或非晶体等固体样品，共晶物与物理混合物的粉末X射线衍射图谱间存在差异。根据检测要求和检测对象、检测结果的不同需求可选择适应的方法。

拉莫三嗪-邻苯二甲酰亚胺共晶的单晶衍射分析结果表明，该晶体的空间群为p21/c1，其不对称单元由一个拉莫三嗪和一个邻苯二甲酰亚胺组成。在晶体中，碱性超分子单位是两个拉莫三嗪分子通过氢键N1—H⋯N2连接形成的氨基吡啶二聚体。二聚体中一个拉莫三嗪通过N1—H1⋯O1与邻苯二甲酰亚胺间形成氢键，另一个拉莫三嗪的N3原子通过N3—H3⋯O1与邻苯二甲酰亚胺的O1原子形成氢键，导致O1原子成为双质子受体。与O1相反，另一个邻苯二甲酰亚胺的O2 原子通过氢键O2⋯H3B—N3 连接拉莫三嗪的N3原子。邻苯二甲酰亚胺的N6原子通过与拉莫三嗪的N4原子形成氢键N4⋯H6A—N6 进行连接。

经粉末X射线衍射法检测，罗沙司他-肉桂酰胺共晶在6.22、10.46、14.57、25.30 ± 0.2°等处出现新的特征峰，与罗沙司他、烟酰胺的晶型不同。

（二）热重法

热重法（TG）可以区分样品中所含的水分是吸附水（或吸附溶剂）还是结晶水（或结晶溶剂），并根据热重曲线中的失重率可计算出所含结晶水（或结晶溶剂）的分子比例。

没食子酸甲酯起始失重温度为206℃，到298℃时失重78.7%；原料药卡马西平在196℃开始失重，到265℃时失重96.8%，共晶在186℃开始失重，到260℃失重96.5%，说明共晶在186℃之前较为稳定。

（三）红外光谱

红外光谱法（IR）可对共晶样品进行定性分析，当组分通过氢键等化学键形成共晶后，其化学键吸收峰会发生相应偏移，据此判断是否形成共晶。

来那度胺中1702cm-¹归属于C=O的伸缩振动峰，向低频方向移动至1676cm-¹，这是由于氢键共轭效应的存在，使其振动频率降低；烟酰胺中1682cm-¹归属于C=O的伸缩振动峰，向高频方向移动至1704cm-¹。可知来那度胺和烟酰胺之间存在C=O⋯N=H氢键相互作用，表明它们之间能形成共晶。

（四）拉曼光谱

拉曼光谱法是以拉曼效应为基础研究分子振动的一种方法，主要用来监测分子和光相互作用产生的散射光和频率，与红外光谱源于偶极矩变化不同，拉曼光谱源于极化率变化，可用于研究非极性基团和对称性振动，有时红外吸收不明显的非极性基团在拉曼光谱中往往很明显。

在吡嗪酰胺与2,5-双羟基苯甲酸物理混合778、1453cm-¹的位置存在一个由吡嗪酰胺和2,5-双羟基苯甲酸共同峰位叠加所造成的特征峰，但是在形成共晶之后该特征峰却几乎消失不见。因此，能够初步判断氢键作用使得共晶体的形成导致其空间结构发生改变不同与原料药使得其光谱特征与原料药不同。另外还有一些明显的差异，例如物理混合物中1303、1348、1386cm-¹处的特征峰在共晶体光谱中没有出现，但是该位置附近1322cm-1处仅出现一个特征峰。

（五）核磁共振波谱

根据核磁共振波谱图上共振峰的位置、强度和精细结构可判断共晶中碳原子和氢原子的化学环境，根据特征峰的位移可分析API与CCF分子间作用力，判断是否形成共晶。

罗沙司他-肉桂酰胺共晶的核磁共振氢谱显示没有发生质子转移，证明了形成的是共晶而非成盐；通过核磁共振氢谱分析，计算出共晶分子中API和CCF的摩尔比是1:1。

（六）扫描电镜法

共晶的晶形（晶习）不同，会引起药物密度、机械加工性能、粒子流动性、聚合性和混合性等的差异，这些性质会影响制剂工艺的选择。

柚皮素（NAR）、烟酰胺（NCT）以及柚皮素-烟酰胺（NAR-NCT）共晶的扫描电镜（SEM）表明，制得的NAR-NCT共晶的外观与NAR和NCT明显不同，在放大2000倍下，NAR（A）为板状晶体，NCT（B）为棒状晶体，NAR-NCT（C）共晶为粒状的晶体，具有明显的形成共晶的特征。

十一、多晶型现象

大部分多晶型均见于单组分药物，多组分药物的多晶型相对较少。有研究认为，多组分药物比单组分药物更不易形成多晶型。但后续研究中有越来越多的共晶在制备过程中意外地得到了多晶型，如水杨酰胺和乙二酸的共晶具有2种多晶型，非甾体抗炎药物氟比洛芬与脯氨酸的共晶得到了2种具有相同分子结构但内部相互作用方式不同的多晶型。某种化学药物晶体结构不同时，其理化性质如熔点、溶解度等也存在差异，故有关药物共晶多晶型的研究对于筛选优良性质的药物形式具有重要意义，是确保药物质量和临床生物利用度的重要环节。

药物共晶多晶型的类别主要有合成子多晶型、堆积多晶型、构象多晶型、互变异构多晶型。较常见的为合成子多晶型，主要是由于共晶的分子间相互作用力的不同形成的，当活性药物（API）与共聚物（CCF）间存在多个氢键供体和受体时，可能会使2种药物共晶间存在多种可能的氢键连接方式，形成合成子多晶型。由于分子排列方式的不同，导致晶体结构不同而形成的多晶型为堆积多晶型。如肖田田等研究发现了烟酰胺和庚二酸共晶的2种不同构象的共晶体，其中晶型1属三斜晶系，每层通过氢键连接的2个分子在同一个平面上组成堆积结构；晶型2属正交晶系，两对烟酰胺和庚二酸分子与另外2对分子边对面堆积，形成鱼骨状结构，因此该共晶的两个多晶型属堆积多晶型。构象多晶型是指由于活性药物（API）成分和共聚物（CCF）具有构象异构体而导致的具有不同结构的晶体。通常共晶的多晶型是在共晶的筛选过程中被意外发现的，迄今尚无科学的筛选系统，但可通过改变传统共晶制备条件来增加多晶型共晶的生成概率，如在溶液结晶法制备共晶时，可使用不同极性的溶剂增加获得共晶的多晶型的可能性。聚合物诱导的异核化提供了一种从单一溶剂中获得不同成核条件的方法，为发现共晶的多晶型提供了参考。

十二、药物共晶类专利申请

获得具有优异性能的高品质药物是研发人员不断追求的目标，除了发现新化合物，还可以通过对已知药物进行深入细致的研究，改善其理化性质，从而充分发挥其药用价值，共晶药物的研究就是一个药物研发的切入点。药物共晶中的有效成分通常是已知化合物，如何在已知化合物的基础上既有效地规避现有专利，又恰当地保护发明的技术贡献，这对共晶专利的撰写提出了更高的要求。通过分析国内外药物共晶类专利，对该类专利申请文件的撰写提出以下建议：

（一）明确共晶的定义

在申请文件中应当明确共晶的定义，将其与药物的盐或溶剂化物区分开来，说明书中应当提供XRPD图谱等尽量多的结构表征数据，并清楚记载实验方法和实验结果，足以证明共晶的生成及其实现的技术。

（二）技术方案具有创造性

为了证明发明具备创造性，在撰写药物共晶类专利申请文件时要注意：

1、充分说明现有技术状况，客观描述现有技术中存在的问题。

2、明确描述发明采用的与现有技术不同的关键技术手段，必要时可以提供证据证明共晶在设计原理或结合方式上与现有技术的区别。

3、注重描述发明带来的技术效果尤其是相比于现有技术的效果差异，而且对技术效果的描述应当尽量全面，使得当创造性受到质疑时，补交的实验数据亦能满足发明专利审查指南的要求。

4、应当建立理化性质与产业中的技术问题之间的联系，以说明共晶在产业中的利用价值。

5、除关注药物共晶的溶解度、溶出速率、稳定性、生物利用度等常见理化性质的技术效果外，还应关注药物共晶的其他理化性质，从而有利于证明发明专利产生了预料不到的技术效果，确立发明专利的创造性。

（三）注重权力要求的撰写

在撰写权力要求时应注意适当概括，尤其是采用表征参数特征进行限定的权力要求，组分的摩尔比也应当在实施例的基础上进行合理限定，同时应注重分层次概括，为审查过程中的修改提供足够的证据。

十三、展望

共晶由于其性能优势及有利于专利保护的特点，在制药领域已获得广泛认可，现如今越来越多的活性药物被设计成为共晶，以改善药物的性能，提高其稳定性和生物利用度。虽然对共晶的溶解度、稳定性、生物利用度等性质已有全面认识，但众多产物某些性质缺陷的问题仍未能攻破，同时传统的筛选方法效率较低，导致理论上可行的共晶药物在实际合成过程中很难获得，故共晶筛选工作不能仅限于传统单一的方法。随着科学技术的深入发展，仅研究某种药物共晶的合成、理化性质鉴别、结构鉴定已不能满足当前需要。未来药物共晶的研究将朝着更广阔的方向探索，如共晶与盐的鉴别技术。此外，共晶的多晶型现象也逐渐受到重视，多个晶型中一般会存在稳态晶型和亚稳态晶型，研究共晶的多晶型，筛选出药物具有更好性能的晶型，是在药物共晶优化其理化性质的基础上，将其改善原料药性能的作用发挥到极致。同时，目前多数共晶的获得还仅局限于试验条件下，上市的共晶药物或与剂型相结合的药物共晶研究相对较少，这是未来的研究方向。此外，除了共晶概念、理化性质和表征方法等外，还需要继续研究共晶的设计、共晶的形成机理、共晶的构效关系、共晶的工业化生产等问题。

同时，也希望国内关于药物共晶研究的相关技术指导原则能够逐步完善，以推动共晶药物研究的快速发展。

 

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