功能性消化不良（FD）是一种复杂的多因素导致的功能性胃肠疾病，目前其确切的发病机制尚不明确。多个研究表明，肠道菌群紊乱在FD的发生发展起着重要作用，是FD的重要发病机制。

当前对FD的治疗主要分为促动力和质子泵抑制剂（PPI）抑酸，已有研究发现长期使用PPI可能导致小肠细菌过度生长（SIBO），加重消化不良症状。以往对FD的研究多集中在肠神经、精神应激性等方面。随着罗马IV诊断标准的出台，FD被描述为一种脑肠互动性疾病，这无疑将极大地推动了对FD的认识与理解，对FD的诊疗具有十分重要的意义。

一、肠道菌群

人体肠道中寄居着数万亿约1000种细菌，其数量是人体细胞数量的10倍，所包含的基因比人体基因多100倍。肠道菌群与宿主是一种共生关系，这是细菌与人类经过亿万年共同进化的结果，宿主为菌群的繁殖提供场所与营养，并且不对它们产生强烈的免疫反应，而菌群对宿主发挥着多方面的生理功能，包括菌群参与宿主的生命活动，与宿主细胞进行物质、能量及基因方面的交流，同时影响宿主的生长发育、消化吸收及免疫调节等。因此，肠道菌群被确定为人体生命活动不可分割的一部分。2006年，国外学者提出肠道菌群是人类“一个被遗忘的器官”。由于人体内肠道菌群的质量一般为1～1.5kg，与人类大脑的质量相当，故肠道菌群又被称为“人体的第二大脑”。

人类肠道菌群主要以专性厌氧菌为主，其含量为兼性厌氧菌和好氧菌总数的100～1000倍。人体肠道中的细菌主要以厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门和放线菌门四个门为主，相对含量占总量的97%以上。不同的种族、遗传背景和生活习惯的人其肠道菌群的组成差异非常大，其组成复杂且易受各种因素的影响，在属水平上表现出较高的多样性和个体差异。

2007年12月19日，美国国立卫生研究院（NIH）正式启动了人类微生物组计划，又被称为“人类第二基因组计划”，使人们对肠道菌群的认识进入了崭新的阶段。此后，肠道菌群与健康关系的研究迅猛发展，科学家相继发现多种疾病与肠道菌群密切相关。

近年来的研究显示，人类微生组构成了人类的第二套基因组，它与人类自身基因组一起共同作用于人体免疫、营养与代谢过程，影响人类的健康与疾病。一个典型的微生物群落，不仅占据了明确的栖息地，而且具有独特的物理化学性质，故又被称为“微生物组”，它不仅涉及微生物，还涉及它们的生活环境。其中，肠道微生物组不仅包括微生物，还包括宿主的一些元素，如宿主的上皮细胞、免疫成分及微生物和宿主的产物，包括代谢产物。

随着高通量测序（又称下一代测序，NGS）技术的快速发展，目前已对数万种微生物进行了测序并产生了海量数据，微生物组学分析形成了16S rRNA基因测序分析、宏基因组学（又称元基因组学）分析、宏转录组学分析和宏蛋白质组学分析等主要分析技术，多组学的联合应用成为微生物组大数据分析的常用方法，可全面分析微生物的动态变化和代谢功能等。

微生物组学研究已成为生命科学领域中重要的热点之一，其中肠道菌群与疾病的相关性研究受到格外关注。研究表明，肠道菌群通过与宿主共代谢，调控肠道微生态的动态平衡，在维持人体健康中发挥重要的作用，如参与营养代谢，调节机体免疫，拮抗病原微生物定植，维持肠黏膜屏障及胃肠道结构的完整性等。一旦肠道内环境发生改变，肠道菌群出现失调，则会引发消化系统疾病、内分泌系统疾病、中枢神经系统疾病、代谢性疾病等。

二、功能性消化不良

功能性消化不良（FD）是最常见的消化系统疾病，也是临床上最常见的一种功能性胃肠病。由于FD患者病情的反复性与迁延不愈，其生活质量明显降低，同时，所带来的社会医疗成本的增加和生产率下降也不容忽视。在全球范围内，女性FD发病率普遍高于男性，不同地区FD的患病率也存在明显差异；西方国家总体较高，约10%～40%，亚洲国家较低约为5%～30%，且患病率的差异与各国对FD的定义的差异无关。

根据罗马III诊断标准，FD的主要临床表现为餐后饱胀，早饱感、上腹痛和上腹灼热，根据主要临床表现可大致分为上腹痛综合征（EPS）和餐后不适综合征（PDS）两种。

罗马IV标准也继续沿用了这一分组，其中，罗马IV诊断标准中将餐后上腹部疼痛、恶心，嗳气统一归于餐后不适综合征（PDS），目的是能有效区分PDS和EPS。这种新的分组划入标准，有效降低了PDS和EPS两组的重叠。虽然新的划分标准将部分症状重叠患者划入了PDS组，但表现为上腹痛综合征（EPS）和餐后不适综合征（PDS）重叠的患者仍明显存在，对于此类患者的治疗与研究仍需进一步开展。

FD发病机制复杂，目前病因尚不能完全解释。虽然FD的病因尚不明确，但大部分学者认为，FD的发生机制可能与胃肠动力障碍、内脏高敏感度、幽门螺杆菌感染、脑肠轴、肠道菌群失调、胃排空异常、精神心理障碍等因素相关。据报道，高达50%的FD患者存在胃对进餐的适应性受损，约1/3的FD患者存在胃排空异常（26%表现为胃排空延迟，4%表现为胃排空过快）。近年来，有越来越多的研究显示，肠道菌群失调、十二指肠区域的轻度炎症及黏膜完整性丧失似乎在FD的发生及发展过程中起到了重要的作用。

三、肠道菌群与脑-肠轴的相互作用机制

肠道菌群的作用包括物质转化、提供屏障作用、调节固有免疫和获得性免疫等。脑﹣肠轴是神经系统与胃肠道功能的双向联结通路，涉及内分泌、免疫、神经等多种调节机制，在功能性胃肠病（FCIDs）的发生过程中起重要作用。近年随着无菌动物以及定向菌群感染动物培养、动物行为模型建立等研究手段的发展，脑﹣肠﹣菌群轴的概念被提出并受到广泛重视。脑-肠-菌群轴包括中枢神经系统（CNS）、肠神经系统（ENS）、肠道菌群以及多种相关通路，可调节肠上皮屏障通透 性、肠黏膜免疫、肠道动力和敏感性、肠道神经传递等，在神经体液免疫水平上影响众多人体生理病理过程。

有研究发现正常肠道菌群的缺失与中枢神经递质和受体的改变直接相关，部分菌群的改变甚至是机体行为模式改变的原因，而非结果。除CNS外，小鼠研究还证实中末端小肠ENS的发育和成熟与肠道菌群密切相关。此外，对肠道菌群与焦虑相关行为的研究发现，无菌小鼠大脑皮 层、海马体、杏仁体内的脑源性神经营养因子（BDNF）有所下降。目前认为，肠道菌群对机体神经系统的发育和发展起重要的调节作用并可能参与了社会行为模式、精神心理变化、应激反应、学习与记忆等多种神经功能。

肠道菌群与帕金森病、阿尔兹海默病、多发性硬化、肌萎缩 侧索硬化等神经系统退行性疾病具有相关性。肠道菌群影响神经系统的机制可能包括神经、体液、免疫等因素。在肠道菌群与脑肠互动模型中，ENS外联肠道菌群、相关内分泌和代谢因子，内联肠壁免疫细胞和基质细胞，起协同调控神经功能和免疫反应的作用。肠道菌群可诱导肠上皮屏障的改变，激活肠黏膜免疫反应，促进相关生物活性物质的产生，从而调节迷走神经和ENS，并通过促进系统性炎症反应而降低血脑屏障通透性，调控大脑功能和高级神经活动，最终引发神经退行性变和其他下行调节通路变化如胃肠道功能改变）。

肠道菌群可产生的活性物质包括细胞因子、5﹣羟色胺、去甲肾上腺素、短链脂肪酸（SCFAs）等，其中SCFAs对维持结肠上皮细胞形态和肠道正常功能具有重要作用。近年研究发现SCFAs还具有神经活性，向大鼠注射

高剂量丙酸可诱导神经炎症和行为改变，这可能与其上调紧密连接相关蛋白表达、改变血脑屏障完整性、调节神经胶质细胞的成熟和活化有关，此外，SCFAs可能通过G蛋白偶联通路起调节中枢的作用，甚至可通过组蛋白去乙酰化等方式起表观遗传修饰的作用。上述研究结果证实CNS 和ENS与肠道免疫系统、肠道菌群等在多种生理病理反应中均

具有联合调节作用，有望开拓相关疾病的诊疗思路，但肠道菌

群对神经系统甚至免疫系统的具体作用机制仍待深入研究。

四、肠道菌群对肠道功能的影响

肠道功能包括免疫、动力、感觉等多方面，其失调与肠道 菌群紊乱有关。肠道菌群的定植与肠道免疫屏障密切相关。 肠相关淋巴样组织、肠道集合淋巴结、肠系膜淋巴结等免疫相关结构的发育和成熟均需要来自肠道菌群的信号。在肠上皮细胞界面上，肠道细菌可诱导炎症反应，调节免疫应答，从而影响相关疾病的发展。研究发现，肝螺杆菌可促进小鼠结肠和盲肠中Th1和 Th17细胞的活化，提高促炎因 子IL-1β、IL-23水平，从而诱导结肠炎的发生。肠道菌群还可促进调节性T细胞（Tregs细胞）的产生，如某些梭菌可诱导小鼠肠内Tregs细胞聚集，减少IgE的产生，从而缓解结肠炎表现，此外，这些梭菌还可产生 SCFAs，后者也能产生免疫调节作用，并进一步影响中枢神经系统（CNS）和肠神经系统（ENS）的功能，但具体调节通路尚未明确。有研究发现肠道菌群能影响表观遗传修饰，通过调节DNA甲基化而影响肠道内与固有免疫、内皮细胞动态平衡和组织代谢相关基因的表达。

肠道菌群在正常肠道运动功能和动力调节中具有重要作用。在帕金森病小鼠模型中，肠道菌群为肠道动力和胃肠功能紊乱的因素之一，其机制可能是肠道菌群释放相关分子，诱导脑﹣肠轴信号转导，从而促进神经炎症和α﹣突触核蛋白聚集。肠道菌群影响肠道动力可能是通过细菌代谢产物、肠道神经内分泌因子、 肠道免疫应答等直接或间接作用而实现的。给予抗菌药物进行治疗后，小鼠肠道动力显著下降，同时某些Toll样受体（TLRs）表达有所上升，以逆转抗菌药物的负性作用，提示细菌可识别微生物相关分子模式（MAMPs），通过 TLRs 途径激活下游免疫、神经等反应，从而调节肠道动力。

肠道菌群还可改变机体内脏敏感性，从而引发功能性胃肠病（FCIDs）腹部症状。肠道真菌菌群失调也可引起内脏敏感性升高，杀真菌剂、可溶性β﹣葡聚糖或脾酪氨酸激酶抑制剂可降低内脏高敏感。一项最新的研究发现，在Paneth细胞缺陷的小鼠中，肠道大肠杆菌数量显著增长，引起内脏敏感性增高，提示免疫水平与肠道菌群共同影响了肠道感觉功能。

上述研究结果不仅证实肠道菌群对肠道 感觉具有调节作用，还可为改善FCIDs乃至神经精神疾病等提供新途径。

五、肠道菌群与FD

FD的发病机制尚未完全阐明，可能与胃十二指肠肠运动异常、胃十二指肠高敏感，胃十二指肠感染、肠道菌群紊乱、遗传因素、社会心理和神经因素、环境因素等多方面调控异常有关。其中，肠道菌群数量和紊乱是包括FD在内的多种FCIDs的重要病因之一。口腔菌群在十二指肠的定植可能导致FD发病，而小肠内容物（包括胆汁和小肠细菌）可向胃内反流导致胃液菌群结构改变，从而产生症状，幽门螺杆菌（Hp）感染可影响胃酸分泌和消化道激素水平，为引发FD相关症状的病因之一。有研究证实与FD明确相关病原体包括曲杆菌属、沙门菌属、大肠杆菌O157、诺如病毒、蓝氏贾第鞭毛虫等，而链球菌、厌氧普雷沃菌、韦荣球菌属和放线菌等可能与FD的发生呈负相关。然而，特定菌种对FD影响的机制仍未阐明，可能与调节肠道菌群平衡、调节肠道免疫、改善肠道微环境等有关。小肠细菌过度生长可引起肠道产气，进而引发腹部饱胀感、腹痛、腹泻等消化不良症状。有研究证实肠黏膜某些菌群丰度与FD患者的生活质量呈负相关，与症状严重程度呈正相关，如以普氏菌类为肠道优势菌群的患者疼痛感减轻。总之，肠道菌群异常可引发多种胃肠道症状，其机制可能是通过脑-肠-菌群轴影晌机体的神经-体液-免疫网络，突出表现为中枢神经系统和胃肠道功能的调节。

肠道菌群调节神经系统发育和功能的作用可能是通过分泌多种生物活性因子，进而影响肠黏膜屏障、神经炎症反应等而实现的。全基因组转录谱相关研究发现无菌小鼠杏仁体内多种基因转录水平显著改变，其中许多基因与大脑生理活动如神经信号传递、神经元可塑性、神经元代谢、形态等有关。而有研究表明，某些应激情况下，大脑的情感唤醒中枢或皮层调节环路等区域会传递下行信号，脑干的中脑导水管周围灰质或延髓头侧腹外侧区等区将接受信号并向脊髓背根神经节投射，后者可整合内脏疼痛信号，这一感知通路在FD发病中起重要作用。Zeng等的影像学研究发现FD患者大脑皮层的感觉和稳态传入区域灰质密度有所降低，而这些灰质与焦虑、抑郁、皮质疼痛调节有关。上述研究结果从解剖角度证实FD发病与神经系统相关，提示肠道菌群可能通过影响神经系统功能而导致FD的发生。

肠道菌群可引起肠道功能失调，包括肠道免疫、动力、感

觉等多方面异常，这一机制在FD发病中或起有重要作用。胃肠道免疫功能异常，包括十二指肠嗜酸性粒细胞增多、十二指肠肥大细胞异常聚集、黏膜炎症反应、黏膜屏障异常等，均可能诱发FD症状的产生。研究证实，肠道黏膜屏障改变和免疫异常激活可通过诱导招募嗜酸性粒细胞、损伤黏膜下神经丛等途径，导致FD相关肠道内外临床症状。高达30％的FD患者胃部症状与移行性复合运动（MMC）III期（即强烈收缩期）运动逆行发生或未发生有关，且焦虑等精神共 病可使胃容受性降低，引发腹部症状，这可能是通过降低内脏迷走神经反射而引起的。此外，胃肠道对机械扩张、酸和其他肠腔内刺激的高敏感与FCIDs患者临床症状严重度呈正相关。FD患者胃扩张时杏仁体处于持续激活状态，使感觉唤醒中枢过度刺激，从而引发内脏高敏感和较高水平的疼痛感受力。应激状态下 TRPV1（一种在迷走神经或脊神经末梢表达的阳离子通道）被激活，引发温暖、疼痛等异常胃肠道感受，而FD患者TRPV1激动剂辣椒素的敏感性増高，这可能是导致腹部不适等胃肠道症状的原因之一。 由此可见，肠道菌群调节免疫应答、肠道动力、内脏敏感性的作用可能是其影响FD发生的病理基础之一。

综上所述，肠道菌群可能从多种途径影响神经系统和胃肠道功能，进而诱发FD等FCIDs的临床表现。以感染后功能性消化不良（PI-FD）为例，目前有研究提出PI-FD可能与肠道炎症细胞反应（包括嗜酸性粒细胞和CCR2+巨噬细胞増多）、炎症因子招募、胃容受性受损等多方面异常有关。

六、FD患者肠道菌群失调的表现

FD患者的肠道菌群失调，主要表现为肠道菌群的组成改变和小肠细菌过度生长两个方面。

（一）肠道菌群的组成改变

肠道菌群有1000多种，多为专性厌氧菌和兼性厌氧菌，目前有研究报道FD患者肠道菌群的组成改变大致表现为菌群种类、相对丰度的改变和益生菌数量（乳酸杆菌、双歧杆菌）的下降。

（二）小肠细菌过度生长

人体肠道内的细菌主要定植于结肠，结肠内的优势菌主要为厌氧菌、大肠埃希菌和克雷伯杆菌等大肠埃希菌样细菌，而近端小肠细菌含量极少，优势菌主要为链球菌和葡萄球菌。小肠细菌过度生长（SIBO）是指小肠内菌群主要转为结肠样菌群，细菌数量增加。

七、肠道菌群失调与FD发病机制

按照对人体的作用，肠道菌群可分为共生性的生理性细菌（如双歧杆菌、拟杆菌等）、共栖性的条件致病菌（如肠球菌、肠杆菌等）和病原菌（如韦氏梭菌、变形杆菌等）三大类。目前认为，肠道菌群失调导致FD的发病机制可能与肠道菌群影响胃肠动力、破坏肠道通透性、影响胃肠道屏障功能和免疫功能、影响脑-肠轴功能、病原微生物感染等有关。

（一）肠道菌群通过胃肠动力影响FD的发生发展

胃肠运动异常是FD的基本病理机制，包括胃排空延迟、胃容受性舒张受损及消化间期移行性复合运动（MMC）III期异常。调查显示约50％的FD患者存在胃肠运动异常。MMC是消化间期胃肠道运动的主要形式，可分为4个不同的阶段，III期以规则的高幅度收缩为特征，是最活跃的阶段。小肠MMC主要起源于胃窦，当蠕动波到达幽门时，便可激发十二指肠 MMC III相的启动，然后收缩波继续沿小肠向下扩布。

消化期胃和小肠移行性复合运动可将胃肠内容物和致病菌机械性地迁移向远端肠道，而FD患者经常出现非传播性和逆传性MMC III期活动，这可能诱导或加重近端小肠细菌随反流十二指肠液迁移到胃，而胃排空延迟又导致反流菌能较长时间保留在胃和十二指肠中，引起菌群分布失调的同时，外籍菌的增殖可产生内毒素脂多糖刺激免疫应答，进而，抑制胃肠道蠕动，加重FD症状。短全脂肪酸（SCFAs）是肠道共生菌发酵膳食纤维代谢物，除了作为胃肠动力的重要能量来源，也可直接激活肠神经系统以调控肠内分泌细胞合成和分泌某些胃肠激素，如肠激素肽YY、胆囊收缩素、胰高血糖素样肽1、抑胃肽1、胃动素相关肽，进而调节胃肠道动力及胃排空，而在代谢组学研究中发现FD大鼠存在SCFAs水平显著降低。此外，5-羟色胺（5-HT）水平是影响胃肠道动力的重要因素之一，相关研究证实肠道微生物群在调节5-HT合成中起着关键作用。由上述研究可知，胃肠动力异常可能诱发菌群失调，而菌群失调可反过来进步一步影响胃肠动力，介导FD发生发展，但菌群失调与FD的因果关系仍需更深入的研究加以验证。

（二）肠道菌群破坏肠道通透性

肠腔﹣黏膜表面是毒性和免疫原性颗粒面对黏膜相关免疫系统的第一道屏障。分子通过上皮主要依靠细胞旁途径和跨细胞途径，在细胞旁途径中，一种名为顶端连接复合体的装置可以使肠上皮细胞紧密密封并调节细胞旁通透性，该复合体由紧密连接（TJ）、粘附连接和桥粒组成。有研究表明，霍乱弧菌、艰难梭菌和产毒素的大肠杆菌的各种菌株已显示可通过直接破坏TJ、毒素或蛋白酶的产生以及炎症级联反应的活化来增强肠道通透性。相反，肠道益生菌可以通过增加 occludin、audin-3以及 ZO-1和 ZO-2的表达来促进屏障完整性。另外，肠道菌群的某些代谢产物也能够破坏肠道通透性，例如，细菌细胞壁（LPS）易位可以诱导免疫反应和炎症反应，加剧肠道屏障损害并进一步增加肠道的通透性。

（三）肠道菌群失调影响胃肠道屏障功能和免疫功能

十二指肠的改变可能是FD的潜在发病机制。相关研究发现，FD患者十二指肠上皮细胞存在黏附蛋白表达异常和细胞旁通道增多，且细胞间黏附蛋白的表达水平、通透性增加的程度和低度炎症的严重程度之间存在显著的相关性。此外，有研究指出，黏膜通透性的改变和黏膜屏障受损可能是介导FD患者内脏高敏性的重要因素。最新研究表明，肠道微生物在维持黏膜屏障功能方面发挥重要作用。一方面，胃肠道共生菌与胃肠道上皮细胞直接接触形成天然的生物屏障层，以此减少致病菌的黏附定植；另一方面，微生物通过合成和分泌多种代谢物，如SCFAs、吲哚衍生物等，在促进胃肠道黏液产生和分泌的同时，增加紧密连接蛋白和细胞骨架相关蛋白的表达，在调节上皮通透性方面起着至关重要的作用。

除了影响黏膜屏障功能，微生物群也参与调节免疫系统的发育和功能，在先天免疫系统中起关键作用。研究发现，肠道微生物区系通过激活肠上皮细胞的模式识别受体和内质网应微信号促进免疫系统的发育，从而促进肠上皮细胞的增殖、抗菌肽和黏液的产生，调节与免疫功能相关细胞因子的分泌，如IL-1β、lL-18和IL-25。

综上所述，肠道菌群失调在影响黏膜生物屏障的同时，可能也导致黏膜机械屏障、化学屏障及免疫屏障等多种屏障功能低下，并可能介导黏膜低度炎症和内脏高敏性的发生。此外，SOFAs在维持胃肠动力及肠上皮细胞形态和功能中可能发挥重要作用。

（四）病原微生物感染

相关研究表明，沙门氏菌、大肠杆菌、空肠弯曲菌、蓝氏贾第鞭毛虫和诺如病毒等病原微生物导致的急性感染性肠胃炎均与感染后的FD症状有关。其机制可能与导致胃肠道Cajal间质细胞（ICC）和肌间神经节受损有关，其发生率在FD患者约为10%。

（五）肠道菌群影响药物吸收代谢

药物经服途径进入人体，不可避免地与肠道菌群发生相互作用。多项研究表明，肠道微生物能通过编码多种酶，影响口服药物在体内的吸收、代谢、转化等过程，进而影响药物活性成分的有效性和毒性。由此可见，中药经口服进入胃肠道其生物利用度可能受肠道菌群的影响，而中药又反过来调节肠道微生物群的组成和代谢。

（六）肠道菌群失调影响脑-肠轴功能

脑-肠轴是连接胃肠道和中枢神经系统的传导通路 包括中枢神经系统（CNS）、脑和脊髓、自主神经系统（ANS）、肠神经系统（ENS）和下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴。肠道菌群与脑-肠轴存在双向交互作用，形成自下而上和自上而下两种信号调节方式：肠道菌群通过神经、内分泌、免疫等至少三种途径与CNS相通；CNS通过ANS或HPA轴调节肠道的运动、分泌及肠道黏膜通透性来影响肠道菌群，或通过肠腔分泌的激素直接调节菌群的基因表达而影响肠道菌群的组成和功能。

肠道菌群通过肠-脑轴影响5-HT、脑源性神经营养生长因子（BNDF）等神经递质的合成、释放和HPA轴的发育，调节中枢神经系统的发育、功能和行为，影响焦虑、抑郁样情绪障碍和应激反应。研究发现，抑郁症患者 的肠道菌群与健康人有明显差异，将重度抑郁症患者的肠道菌群移植到无菌（GF）大鼠体内，可以诱导大鼠产生抑郁症的行为和生理特征，如快感缺乏和焦虑样行为。

FD属于典型的身心疾病，常有焦虑、抑郁的表现。有证据表明，焦虑通常发生在FD之前。一项为期 12年的前瞻性研究也说明FD患者中有1/2～2/3先出现焦虑再有胃肠道症状，提示了FD的中枢发病机制。有研究认为FD患者在精神心理应激的情况下可通过刺激中枢神经 系统的情感活动系统（EMS）参与患者内脏高敏感性的形成，从而对胃肠道产生影响。功能性神经影像学的发展，如功能核磁共振（fMRI）及正电子发射扫描（PET）等，使我们能直接观察到中枢神经系统的改变，证明其与FD 症状的相关性。如系统评价显示 FD患者额叶皮层、躯体感觉皮层、脑岛、前扣带皮层、丘脑、海马和杏仁核的改变，与FD内脏超敏反应、消化不良症状、生活质量及焦虑和抑郁有关。用静息fMRI检测发现，FD患者中脑导水管周围灰质（PAG）与岛叶的连接增加，与眶额皮质（OFC）、背外侧前额叶皮质（dlPFC）和海马/副海马（HIPP/paraHIPP）的连接减少，而具有高度焦虑抑郁的FD患者的PAG与前扣带皮层（ACC）、前躯体、dlPFC和尾状核的连接改变，证明了FD处理疼痛和情绪的异常与PAG内在网络异常有关。因此，研究人员推测肠道菌群通过脑-肠轴对中枢神经系统的调节，而影响FD伴焦虑抑郁的发生发展。

脑-肠轴功能紊乱是FD的重要发病机制。随着研究不断深入，越来越多证据证实肠道菌群与脑-肠-菌群轴功能密切相关。一方面，肠道微生物能通过合成和释放SCFAs、次级胆汁酸和色氨酸等代谢物，与肠内分泌细胞（EECs）、肠嗜铬细胞（ECCs）相互作用，自下而上影响激活内源性中枢神经系统信号机制；另一方面，肠道微生物也可独立完 成或促进某些神经活性物质的合成和分泌，如5-HT、γ﹣氨基丁 酸、去甲肾上腺素、多巴胺等，这些小分子物质能通过与 EECs、 ECCs相互作用，激活肠神经系统信号机制。此外，肠道菌群失调会增加细菌脂多糖（LPS）的产生和分泌，而LPS不仅是影响中枢神经系统功能的一个强有力的因素，还会促进其他炎症因子的产 生，如肿瘤坏死因子﹣α、白细胞介素﹣1β、白细胞介素﹣6和诱导型一氧化氮合酶等，以上炎症因子可影响中枢神经系统的功能， 紊乱神经肽的合成和分泌。上述研究表明，肠道菌群失调可能诱导脑﹣肠-菌群轴功能紊乱，其机制涉及神经、免疫和内分泌信号传导。

八、基于肠道菌群的FD中医药治疗

整体观念贯穿中医药学认识人体生理病理和诊断疾病的全过程，其中包含人体是一个有机整体的观念。肠道菌群被称为人体的隐形“器官”，作为机体的重要组成，其功能与宿主生理功能、疾病的发生发展密切相关。

中药具有多成分、多靶点起效的特点。研究证实，中药能逆转肠道菌群失调，维持肠道微生态平衡。中药与肠道菌群的互作是中药传统口服应用发挥整体作用的关键环节。一方面，肠道菌群的代谢转化是中药起效的枢纽，决定了哪些成分入血、起效依赖于系统暴露水平，哪些成分作用于肠道微环境（肠道的菌群、黏膜、上皮等）、作用依赖于局部药物暴露，从而使中药的整体作用有别于靶点明确但依赖于系统暴露的化学药物，体现为“双轨制”，即吸收前主要与肠道菌群间的互作产生的局部作用和入血成分的系统性作用的加和；另一方面，人们已对肠道菌群结构失调与多种人类疾病发生发展的密切关联获得共识，中药成分的复杂性决定了其对菌群结构的改变是普遍的，但对其引起的相应代谢的改变尚认识不足。因此，从肠道菌群代谢的角度理解中药整体作用的本质是采用现代科学语言诠释中医药传统理论的关键切入点。

然而，目前中医药对FD肠道菌群的研究仍处于探索阶段。大量研究证实，FD肠道微生物群存在多样性、结构、丰度及分布异常，而FD的发生发展与哪些特定的菌群密切相关尚无统一定论。现有的研究认为，肠道菌群主要通过影响胃肠动力、破坏胃肠道屏障功能和免疫功能、紊乱脑-肠轴功能及影响药物吸收等机制参与FD的发生发展，但上述机制尚缺乏具体通路及靶点的直接证据，还有待进一步研究。中医药具有多成分、多靶点和多途径的优势，但现有研究仅停留在观察中药干预对肠道菌群多样性、结构和丰度改变的层面，尚未对其具体机制进行阐释。因此，为更充分阐明中医药对FD肠道菌群的作用，今后的研究应致力于对具体作用机制和靶点进行深入研究，这也将有利于筛选对恢复FD肠道菌群平衡更具有针对性作用的中药。

达立通颗粒是由柴胡、枳实、木香、陈皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦槟榔、鸡矢藤、党参、延胡索、六神曲（炒）十二中药制成的无蔗糖型颗粒剂，具有清热解郁、和胃降逆、通利消滞功效，用于肝胃郁热所致痞满证，症见胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹胀痛、口干口苦，动力障碍型功能性消化不良见上述症状者。

达立通颗粒自2005年上市以来，其治疗FD的有效性和安全性得到了广大患者和医务人员的充分肯定，连续获得中医、中西医、西医诊疗指南或专家共识的推荐，确定了达立通颗粒在治疗FD中的临床应用价值、优势和地位。

为了进一步深入探索达立通颗基于肠道菌群治疗FD的作用机制，南昌弘益药业有限公司正在与王广基院士团队合作，应用靶向和非靶向多通路分析全扫描代谢组学研究平台，研究达立通颗粒经口服给药后对肠道内容物、血液、肠道组织中内源性分子的调节作用，建立灵敏、准确、可靠、简便的定量测定方法和PK-PD模型；应用FD模型动物，研究达立通颗粒经口服给药后对肠道内源性分子变化、肠内分泌细胞受体变化、肠道菌群及活性分子、中枢神经系统神经递质及内源性分子变化的影响，探索达立通颗粒通过对肠道菌群的调节治疗FD的具体作用机制、通路和靶点，为达立通颗粒治疗FD的临床应用进一步提供科学证据。

九、结语

近年来，肠道菌群通过脑﹣肠轴对消化系统和神经系统疾病等的作用正不断被阐明。现有研究结果提示肠道菌群与神经系统、肠道功能之间存在广泛而深入的联系，其共同构成的脑﹣肠﹣菌群轴在人体健康与疾病层面上均起有不可或缺的作用。FD作为一组异质性疾病和典型的身心疾病，发病机制仍未明确， 其中脑﹣肠﹣菌群轴发挥了举足轻重的作用。现有研究成果已为FD的临床治疗提供了思路，对达立通颗粒基于肠道菌群调节治疗FD的作用机制进行的探索，将对深入研究肠道菌群对脑﹣肠轴的作用以及解析FD的发病机制具有十分重要的意义，有助于FD的诊疗。

 

文献资料

1、王琰，肠道菌与药物代谢，科学出版社，第1版，北京，2022

2、韩壮等，功能性消化不良发病机制的研究进展，老年医学研究，2022，3（1）：42～46

3、李娟娟等，肠道菌群失调与功能性消化不良的相关性研究，中国中西医结合消化杂志，2019，27（1）：77～81

4、张硕等，肠道菌群紊乱与功能性消化不良关系的研究进展，临床医学进展，2021，11（7）：3225～3231

5、林瑞芳等，基于肠道菌群探讨中医药治疗功能性消化不良研究进展，陕西中医，2022，43（11）：1647～1650

6、何旭霞等，肠道菌群对脑-肠轴和功能性消化不良的影响，胃肠病学，2018，23（10）：622～625

7、周丽等，肠道菌群与常见功能性胃肠病相关性的研究进展，华中科技大学学报（医学版），2020，49（6）：756～760

8、陈智强等，肠道菌群β-葡萄糖酸苷酶与中草药的互作关系研究进展，药学学报，2022，57（12）：3465～3479

9、王琦等，肠道菌群在中药抗抑郁作用中的研究进展，药学学报，2022，57（12）：3494～3501

10、沈红等，从肠道菌群调控角度探讨中药汤剂中多糖组分存在的意义，药学学报，2022，57（12）：3480～3486

11、张辉等，肠道菌群代谢物对肠道上皮细胞线粒体的调控机制及中药干预研究进展，药学学报，2022，57（12）：3487～3493

 

本文仅供专业人士参考。

本文综合整理自南昌弘益药物研发团队，欢迎转发，禁止转载，转载授权请联系0791-88161315。