达立通颗粒于2005年1月4日获准生产，同年10月上市销售，用于肝胃郁热所致痞满证，症见胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹胀痛、口干口苦，动力障碍型功能性消化不良见上述症状者。截至2023年2月，达立通颗粒在全国1280余家医疗机构应用，累计销售4.2亿余袋，疗效显著，无明显不良反应，安全性良好，连续多年被中医、中西医结合、西医相关诊疗指南或专家共识推荐用于胃肠疾病的治疗，是中成药治疗慢性胃炎优势病种临床应用指南的推荐品种，受到广大医务工作者和患者的好评。

尽管在上市前按照中药新药研究相关技术指导原则对达立通颗粒的药学、药理药效学和安全性进行了系统研究，并采用随机、对照、盲法开展了达立通颗粒用于功能性消化不良治疗的II期和III期多中心临床试验，但在达立通颗粒上市后，南昌弘益药业有限公司仍然持续开展达立通颗粒用于治疗功能性消化不良（FD）的作用机制及作用靶点、绿色智能生产技术、物质基础、高效液相（HPLC）指纹图谱、气相（GC）指纹图谱、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、病理标志物、药效化学标志物及其检测方法、药效生物标志物及其检测方法、循证医学真实世界等研究，探索建立达立通颗粒整体质量评价体系，持续评价达立通颗粒在广泛人群使用情况下的安全性和有效性。

为了更好地宣传推广达立通颗粒研究成果，我们除了及时全文发布达立通颗粒最新研究论文外，还将对达立通颗粒上市后研究进展情况进行分期简要综述，以便大家能快速了解达立通颗粒上市后研究成果。以下是第一期达立通颗粒上市后研究进展简要综述，供达立通颗粒学术推广参考。

一、背景

FD是指具有上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等不适症状，经检查排除引起上述症状的器质性疾病的一组临床症候群综合征，可单独或以一组症状出现，是临床上最常见的一种功能性胃肠病。胃肠动力障碍被认为是FD最主要的病理生理学基础，包括胃内食物分布异常、胃排空延迟、小肠传输功能异常、胃容受性障碍、胃十二指肠运动协调失常、消化间期III相胃肠运动异常、胃肠电活动紊乱等被认为是导致FD的最重要机制。

脑肠肽是双重分布于胃肠道和神经系统的肽类物质，包括胃肠激素、胃肠神经肽、神经肽三类。多项研究证实，脑肠肽通过影响胃肠动力及内脏敏感性来调节胃肠道的感觉、运动和激素分泌功能。目前研究已经发现的脑肠肽多达60余种，与FD相关的就有10余种。脑肠肽与FD的关系已逐渐成为研究的热点，其中研究较多的是胃动素（MTL）、胃泌素（GAS）、胆囊收缩素（CCK）、促生长素（Ghrelin）、瘦素（Leptin）等脑肠肽。

肠道菌群与人体相互依存，在正常人体内它们的数量和种类维持在相对平衡的状态。肠道菌群失调可通过改变胃肠运动、影响脑-肠轴或诱导胃肠黏膜炎症等，引发机体功能紊乱和疾病的产生。FD患者的肠道菌群失调主要表现为肠道菌群种类的变化和小肠细菌过度生长两个方面。研究发现，当FD患者胃肠运动异常，会导致患者小肠细菌向胃反流，同时胃排空延迟使小肠细菌长时间停留在胃中，引起胃内菌群失调。此外，肠道菌群或其代谢产物可诱导患者胃肠免疫激活，释放碱性蛋白（MBP）、5-羟色胺（5-HT）等炎症因子，使患者胃肠黏膜处于微炎症状态，促使消化道症状的产生。近几年的研究还发现，肠道菌群可通过脑-肠轴影响神经递质的合成、释放，以及下丘脑垂体肾上腺轴的发育，影响中枢神经系统生理功能，使患者产生焦虑、抑郁等不良精神状态，从而加重患者的FD症状。

2016年发布的《功能性胃肠病罗马IV诊断标准》将功能性胃肠病定义为脑-肠互动异常，强调其症状的产生与动力障碍、内脏高敏感性、黏膜和免疫功能的改变、肠道菌群的改变以及中枢神经系统处理功能异常有关。精神心理因素可通过脑-肠轴影响内脏敏感性、刺激相应脑区、调节脑肠肽分泌等途径引起的胃肠动力障碍和异常感觉，从而参与对FD的调控。《罗马IV》标准解释了功能性胃肠病（FGIDs）的发病机制，说明人们对FGIDs的认识随着研究证据而转变，其发病由单一的动力异常转变为包括神经胃肠病学、脑肠互动多方面异常。在治疗方面，目的在于迅速缓解症状，提高患者生活质量，去除诱因，恢复正常生理功能，预防复发，其中药物治疗，尤其是促动力药物不可替代。

胃肠运动受神经和体液两方面因素的调节，促动力药物是增强胃肠动力和胃肠道物质转运的药物，作为FD的经验性用药，可以直接或间接刺激胃肠道平滑肌收缩，促进胃排空，加速肠道传输，可明显改善上腹饱胀、早饱等餐后不适症状，其药理作用的基础是受体的不同类型和分布：乙酰胆碱（ACh）与平滑肌上M受体结合，可直接促使平滑肌收缩；阻断外周多巴胺受体，可增加食管下部括约肌的压力，调节胃及十二指肠的蠕动，促进胃排空；激动胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛5-羟色胺4（5-HT4）等受体，可刺激ACh释放，增强胃、肠运动。

胃肠促动力药物按发展顺序依次为外周、中枢多巴胺受体拮抗剂（甲氧氯普胺）、外周多巴胺受体拮抗剂（多潘立酮）、5-羟色胺（5-HT）受体激动剂（西沙必利、替加色罗、莫沙必利）、多巴胺D2受体阻滞和乙酰胆碱酯酶抑制剂（伊托必利）等。甲氧氯普胺是一种多巴胺D2受体拮抗剂，对多巴胺D2受体没有选择性，所以也可以作用于中枢神经系统，产生的最大副作用就是惊厥、发音困难、肌肉震颤和共济失调等锥体外系反应，较常见的不良反应为昏睡、烦燥不安、疲怠无力。外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮首次于1978年获得批准，目前在100多个国家获批上市，1989年作为处方药在中国上市，多年的临床实践证实多潘立酮治疗消化不良疗效高，同时具有起效快，药效持久的优势，但同时也被发现可能导致心律不齐、心房颤动、室性心动过速、心动过缓、QT间期延长和扭转型室性心动过速、心源性猝死或室性心律失常等，在内分泌系统或者代谢方面多潘立酮容易引起男子乳房发育或女性月经不调、乳房疼痛等，在骨骼肌肉系统方面多潘立酮会引起小腿痉挛、四肢乏力等，在泌尿生殖系统方面多潘立酮会引起尿频或排尿困难等，在免疫系统方面多潘立酮会引起一些过敏反应（如皮疹、呼吸困难、口唇水肿，甚至是过敏性休克等），在神经系统多潘立酮会引起头痛、失眠、神经过敏等，在精神方面多潘立酮会引起易怒、焦虑等，因此在部分国家已因可能增加心脏不良反应风险而被停用，或被警告建议应尽可能小剂量用药，每日剂量不超过30mg，使用时间越短越好。在美国多潘立酮未被允许上市，而在整个欧盟范围内其适应证仅限于缓解恶心和呕吐症状，不再用于治疗其他适应证如胀气、烧心，并严格限制用量和使用时间。5-HT是一种广泛存在于中枢神经系统和胃肠道的神经递质，具有多种生物学功能，在兴奋肠神经元后蠕动反射中心发挥重要作用，与胃肠道动力关系密切。促动力药中研究最多的是5-HT4和5-HT3受体有关的药物。西沙比利为5-HT4受体激动剂，可促进肌间神经丛节后神经末梢释放Ach，促进全胃肠道的蠕动性收缩，增加胃窦-十二指肠运动的协调性，促进胃排空，对胃食管反流（GERD）、FD、胃轻瘫、慢性便秘等均有一定的疗效，然而因其可致QT间期延长，引起尖端扭转型室性心动过速甚至心搏骤停，目前已撤市。替加色罗为高度选择性5-HT4受体部分激动剂，通过激动胃肠道5-HT4受体促进胃肠道蠕动和肠道分泌，增强胃肠动力，改善餐后胃顺应性，协调内脏感觉，可改善便秘型肠易激综合征患者腹痛、腹胀及腹部不适等症状，因临床观察到逐渐增多的心脑血管事件，也已撤出市场。莫沙必利是一种5-HT4受体激动剂，可以通过乙酰胆碱促进胃肠动力，作用较强，莫沙必利的主要不良反应表现为腹泻、腹痛、口干、皮疹以及倦怠、头晕、嗜酸性粒细胞增多、甘油三酯升高以及谷草转氨酶、谷丙转氨酶和碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶升高；伊托必利的主要不良反应表现为腹痛、腹泻以及便秘，白细胞减少，头痛、睡眠障碍、头晕，皮疹、瘙痒，肌酐和尿素氮升高，除此之外，伊托必利还可以有背部疼痛、手指麻木、手发抖、疲劳等表现，部分患者还会有血清转氨酶升高以及催乳素升高等，而且在动物实验中提示其有潜在致癌作用而限制其在临床中的应用。伊托必利具多巴胺D2受体阻滞和乙酰胆碱酯酶抑制的双重作用，通过刺激内源性乙酰胆碱释放并抑制其水解而增强胃与十二指肠运动，促进胃排空，并具有中度镇吐作用；在消化系统伊托必利可引起腹泻，腹痛，便秘，唾液分泌增加；在神经精神系统伊托必利可引起头痛，睡眠障碍等；在血液系统伊托必利可引起白细胞减少；伊托必利还可引起皮疹、发热，瘙痒、血尿素氮和肌酐值升高、背部疼痛、疲乏、手指发麻、手抖等；伊托必利可增强乙酰胆碱作用，尤其老年患者易出现不良反应，药物过量出现乙酰胆碱作用亢进症状，出现视觉模糊、腹痛、腹泻，严重可出现低血钾、呼吸短促、喘鸣、胸闷、唾液和支气管分泌增多等。

由此可见，促动力化学药物虽然具有较好的促胃肠动力、改善FD症状的作用，但存在明显的不良反应，甚至严重的不良反应，对于FD这种需要长期服药治疗的慢性病，存在明显的安全性风险，因此需要寻找长期服用安全有效的治疗药物，以满足临床需求。而中医药在治疗功能性胃肠疾病方面具有独特优势，功能性消化不良是中医药治疗的优势病种。虽然中医并无功能性消化不良的病名，但中医对上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等FD症状早有认识，《内经》《素问·六元正纪大论》《金匮要略》《丹溪心法》《医学正传》《景岳全书》《临证指南医案》《灵枢•本神》《巢氏病源•气病诸候•结气候》《医经溯洄集》《临证指南医案•郁》《血证论》等多部中医古籍对该病的病机、诊断和治疗均有详细论述。中医认为，情志致病者，气病居多，郁占首位，郁先伤肝，致肝失疏泄，导致胆汁分泌排泄障碍，脾胃之气升降失常，脾胃纳运失司，导致胃肠病证的发生；另一方面，肝失疏泄可致情志改变，出现急躁易怒、烦躁不安等肝疏泄太过或情志抑郁、闷闷不乐等肝疏泄不及的表现。

从病理解剖学角度分析，FD无明确的病理改变，常因患者焦虑、忧愁等情绪变化刺激自主神经系统，引起胃肠功能异常，导致一系列胃肠不适症状出现。这与情志异常导致肝失疏泄，影响脾胃气机升降，进而致病的中医观点相吻合。根据FD的主要症状和相关临床表现，可将其归于“胃脘痛”“痞满”“嘈杂”等病症的范畴。该病病位在胃，涉及肝脾。若情志不畅，气机失于条达，郁滞于内，伤肝犯脾，致胃肠传导失司，则表现出胃脘痞满、疼痛，不思饮食，嗳气、反酸等一系列FD常见症状。肝失疏泄与情志不遂互相影响，更易加重各种胃肠不适症状，形成恶性循环。研究显示，肝气郁结可导致胃动力障碍，采用疏肝理气的方法治疗FD，可调节患者胃肠激素、神经肽S受体1、脑肠肽SP、应激蛋白HSP的表达水平，通过增强胃肠蠕动、减轻应激损伤等途径提高临床疗效。疏肝理气法可上调SCF/c-kit信号通路相关蛋白表达，以促进胃肠动力；可调控CREB/BDNF信号通路相关蛋白表达，以改善FD胃肠动力障碍及抑郁状态；可通过脑﹣肠轴系统调节血清脑肠肽的变化，调控神经内分泌网络的功能状态，改善FD患者的胃肠症状和精神情绪异常。有临床研究证实，疏肝理气法能够明显改善FD患者胃肠道症状，调节患者精神心理负担。由此可见，肝失疏泄是FD的重要病机，并与情志失调因素相互影响，中医药治疗FD具有独特的优势。

达立通颗粒是由柴胡、枳实、木香、陈皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦槟榔、鸡矢藤、党参、延胡索、六神曲（炒）12味中药材经提取有效成分制成的无蔗糖型颗粒剂，研究结果显示，达立通颗粒能促进胃肠运动、胃排空、胃蛋白酶分泌，抑制胃酸分泌，调节胃动素，止吐，镇痛等作用，具有清热解郁、和胃降逆、通利消滞的功效，用于肝胃郁热所致痞满证，症见胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹胀痛、口干口苦，动力障碍型功能性消化不良疗效显著，无明显不良反应，连续多年被中医、中西医结合、西医相关诊疗指南或专家共识推荐用于FD的治疗，是中成药治疗胃肠疾病优势病种临床应用指南的推荐品种，其临床应用十几年的安全性和有效性表明，达立通颗粒是治疗功能性消化不良的理想药物。

二、达立通颗粒上市后研究进展简要综述

（一）达立通颗粒物质基础研究

达立通颗的活性成分来源于柴胡、枳实、木香、陈皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦槟榔、鸡矢藤、党参、延胡索、六神曲（炒）12味中药材，其物质基础是从这12味中药材中提取的挥发性物质和非挥发性物质，其制法是采用蒸馏法从柴胡、枳实、木香、陈皮4味中药材中提取挥发油（用倍他环糊精包合挥发油，制成挥发油的倍他环糊精包合物），得到挥发性物质；蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与其他8味中药材一起加水煎煮，过滤煎煮液，滤液与上述蒸馏后的水溶液合并，浓缩，醇沉除杂，滤过，浓缩，制成稠膏，得到非挥发性物质；将该稠膏（非挥发性物质）与上述挥发油的倍他环糊精包合物（挥发性物质）混匀，加入辅料糊精、甜菊素，制成无蔗糖型颗粒剂。

经鉴定，达立通颗粒中的挥发性物质有56种挥发油类化学成分，非挥发性物质有51种黄酮类化学成分、25种生物碱类化学成分、15种萜类化学成分、10种香豆素类化学成分、9种有机酸类化学成分和3种其他类化学成分。

1、达立通颗粒中的挥发性物质化学成分研究

采用GC/MS法对达立通颗粒的挥发油倍他环糊精包合物（挥发性物质）进行检测分析，鉴定出这56种挥发油类化学成分是：α-侧柏烯、（+）-α-蒎烯、崁烯、β-水芹烯、（-）-β-水芹烯、β-月桂烯、α-水芹烯、3-蒈烯、α-萜品烯、对伞花烃、D-柠檬烯、反式-β-罗勒烯、β-罗勒烯、γ-萜品烯、2-（5-甲基-5-乙烯基四氢呋喃-2-异丙醇）碳酸乙酯、萜品油烯、芳樟醇、对薄荷-1，3，8-三烯、4-萜烯醇、三甲基苯甲醇、α-萜品烯、正癸醛、（1R，5R）-香芹醇、橙花醇、（-）-香芹酮、香叶醇、百里酚、3-甲基-4-异丙基苯酚、香芹酚、δ-榄香烯、α-古巴烯、β-榄香烯、β-石竹烯、α-紫罗兰酮、1-乙烯基-1-甲基-2-（1-甲基乙烯基）-4-（1-甲基亚乙基）-环己烷、2，6-二甲基-6-（4-甲基-3-戊烯基）双环［3.1.1］庚-2-烯、律草烯、香叶基丙酮、2-异丙烯基-4a，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢萘、（+）-大牻牛烯-D、β-姜黄烯、蛇床烯、β-紫罗兰酮、α-芹子烯、十五烯、α-金合欢烯、（+）-δ-杜松烯、榄香醇、石竹素、β-桉叶醇、6-异丙烯基-4，8a-二甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢萘-2-醇、棕榈酸甲酯、棕榈酸、亚油酸甲酯、亚麻酸甲酯。

2、达立通颗粒的非挥发性物质化学成分研究

采用UPLC-Q-TOF/MS/MS法对达立通颗粒的稠膏（非挥发性物质）进行检测分析，鉴定出非挥发性物质中有51种黄酮类化学成分、25种生物碱类化学成分、15种萜类化学成分、10种香豆素类化学成分、9种有机酸类化学成分和3种其他类化学成分，这些非挥发性物质化学成分是：辛弗林、丛枝素A、奎宁酸、去乙酰车叶草苷酸、槟榔副碱、槟榔碱、水晶兰苷、N-甲基酪胺、（2-羧基-4-羟基-苯基）-β-D-吡喃葡萄糖苷、麻黄碱、绿原酸、车叶草苷、原儿茶酸、秦皮甲素、车叶草苷酸、1-O-咖啡酰奎宁酸、大麦芽碱、咖啡酸、去甲哈尔满、车叶草苷酸甲酯、忍冬苦苷、3-O-咖啡酰奎宁酸甲酯、伞形花内酯、异鼠李素-3-O-刺槐二糖苷、异鼠李素-3-O-新橙皮糖苷、酒三醇-6，8-二-C-葡糖苷、肉叶云香碱、金黄紫堇碱、东莨菪素、鸡屎藤苷酸、金丝桃苷、阿魏酸、芹菜苷、芦丁、牡荆素、槲皮素-3-O-芦丁苷、四氢非洲防己碱、新北美圣草苷、柚木苷-4′-葡萄糖苷、海罂粟碱、牡荆素葡萄糖苷、木犀草苷、圣次草苷、圣次草苷异构体、香叶木素-7-O-B-D-葡萄糖苷、5，8，4'-三羟基-7-甲氧基黄酮-8-O-葡萄糖苷、牡荆葡萄糖苷、蓟罂粟宁碱、原阿片碱、异绿原酸B、鸡矢藤苷、柚皮苷、牡荆素-2＂-O-鼠李糖、异牡荆素、隐品碱、樱桃苷、野漆树苷、野漆树苷、四氢黄连碱、绿原酸、延胡索乙素、药根碱、异绿原酸A、香叶木苷、橙皮苷、橙皮苷、高圣草素、橙皮素-7-O-β-D-葡萄糖苷、氢化小檗碱、4′，5′-二氢补骨脂素、延胡索碱、巴马汀、小檗碱、诺马林酸、白当归脑、槲皮素、木犀草素、山奈酚、二氢白屈菜红碱、香风草苷、野樱素、香风草苷、枸橘苷、异樱素、柚皮素、芹菜素、芸香柚皮苷、金圣草黄素、3'，7-二甲基槲皮素、橙皮素、橙皮素、鼠李素、木香烃9内酯、管花党参碱A、党参苷A、党参苷III、伞花素、伞形花内酯、环氧橙皮油内酯、环氧香柠檬素、马尔敏、柠檬苦素、5-6-二羟基-7，4'-二甲氧基黄酮、川陈皮素、5，3-二羟基-4，5，7，8-四甲氧基黄酮、5-羟基-3-6，7-8，3'-4'-六甲氧基黄酮、柴胡皂苷D、橘子素、5，7，8，3́'，4'-五甲氧基黄酮、甜橙黄酮、异橙黄酮、3，5-二羟基-6，7，8，3'，4'-五甲氧基黄酮、5-羟基-3-7-8-3'-4'-五甲氧基黄酮、柴胡皂苷A、白杨素、去甲基川陈皮素、3''-O-乙酰柴胡皂苷D、去氢木香内酯、环氧橙皮油内酯、齐墩果酸、橙皮内酯、柴胡皂苷B2、熊果酸、山楂酸、槲皮素二葡萄糖苷。

（二）达立通颗粒中挥发性物质的指纹图谱共有峰特征性化学成分研究

采用GC/MS法检测分析和鉴定，确定达立通颗粒中的挥发性物质GC指纹图谱共有峰特征性化学成分是伞花烃、D-柠檬烯、γ-萜品烯、芳樟醇、β-榄香烯。

（三）达立通颗粒中非挥发性物质的指纹图谱共有峰特征性化学成分研究

采用LC/MS法检测分析和鉴定，确定达立通颗粒中的非挥发性物质HPLC指纹图谱共有峰特征性化学成分是辛弗林、柚皮苷、橙皮苷、绿原酸、咖啡酸和芦丁。

（四）达立通颗粒在大鼠体内的原型成分和代谢产物研究

大鼠口服灌胃给予用本发明所述的组合物配制成的供试液，收集给药后大鼠的尿液、粪便、血浆、胃、肠肝脏、肾脏、空肠、结肠等组织，采用UPLC-Q-TOF/MS/MS法对达立通颗粒在大鼠体内的原型成分及代谢产物进行检测分析，共鉴定出147个化合物（其中原型化合物60个，代谢产物87个），包括80种黄酮类化合物、29种萜类化合物、21种生物碱类化合物、10种有机酸类化合物和7种香豆素类化合物；在大鼠胃、肝脏、肾脏、空肠、回肠、尿液、粪便中分别鉴定出该组合物的代谢产物51种、11种、8种、15种、16种、11种、39种和16种；该组合物在大鼠体内入血的原型成分有25个，分别是：辛弗林、柚皮苷、原儿茶酸、芹菜苷、野樱素、元胡宁、黄连碱、木犀草苷、延胡索乙素、药根碱、香叶木苷、橙皮苷、鸡矢藤苷、木犀草素、樱桃苷、芹菜素、3'，7-二甲基槲皮素、木香烃内酯、环氧橙皮油内酯、环氧香柠檬素、5-6-二羟基-7，4'-二甲氧基黄酮、川陈皮素、异樱素、去氢木香内酯；该组合物在大鼠胃、血浆、肝脏、肾脏、空肠、结肠、尿液和粪便中的原型成分及代谢产物为：辛弗林、橙皮苷-C₁₂H₂₀O₁₀+2H、水杨苷、柚皮素-O-葡萄糖-CH₂O、车叶草苷、原儿茶酸-2O、原儿茶酸、黄藤素、咖啡酸-2H、车叶草苷酸、槲皮素+SO₃、木犀草素+CO₂、2-羟基苯甲酸硫酸氢酯、水晶兰苷-葡萄糖、原儿茶醛、咖啡酸、柚皮苷-葡萄糖2H+O、伞形花内酯、车叶草苷酸甲酯-葡萄糖、阿魏酸+2H、肉叶云香碱、东莨菪素、槲皮素-C₇H₂O₄-CO、金丝桃苷、鸡矢藤苷酸、槲皮素+葡萄糖、阿魏酸、芹菜苷、秦皮甲素-葡萄糖、四氢非洲防己碱、圣草次苷、野樱素、元胡宁、去氢木香内酯+H₂O、牡荆素葡萄糖苷、柚皮素+硫酸盐+葡萄糖、柚皮苷-O、香叶木素-7-葡萄糖苷、荭草苷4-二甲醚、橙皮苷+SO₃、原阿片碱、槲皮素-CO₂+L谷氨酸、槲皮素-CO₂+H₂O、柚皮苷、牡荆素-2-O-鼠李糖苷、槲皮素+葡萄糖+C2H2O、柚皮苷/橙皮苷-甲醛/柚皮苷4'-葡萄糖苷-葡萄糖、别隐品碱、柚皮苷-葡萄糖、别隐品碱、绿原酸、柚皮苷-葡萄糖、野漆树苷、黄连碱、别隐品碱+H、四氢黄连碱、延胡索乙素、巴马汀-CH₂、柚皮素+葡萄糖、木犀草苷、蓟罂粟宁碱、药根碱、橙皮苷+葡萄糖+O+SO₃、小檗碱+2H-CH₂、香叶木苷、橙皮苷、高圣草素、芹菜素+葡萄糖、氢化小檗碱、槲皮素-CO、4，5-二氢补骨脂素、3,5-二羟基6,7,8,3΄,4΄-五甲氧基黄酮-CH₃、橙皮苷+葡萄糖-2H+2O/橙皮素+葡萄糖、橙皮素-葡萄糖、小檗碱、橙皮素+SO₃、柚皮素+O、甜橙黄酮+L谷氨酸-CH2、芹菜素+CH2、柚皮素+SO₃、芹菜素+鼠李糖-CH₂、金丝桃苷-葡萄糖、木犀草素/芹菜素+O/木犀草苷-葡萄糖、橙皮苷-CH₂O-鼠李糖/柚皮素+葡萄糖/樱桃苷、巴马汀-2H、香风草苷、小檗碱+O、枸橘苷、枸橘苷、5-羟基3,7,8,3',4'五甲氧基黄酮+SO₃-OCH₃、柚皮素、芹菜素、5-羟基3,7,8,3',4'-五甲氧基黄酮+SO₃-OCH₃、车叶草苷酸-葡萄糖、别隐品碱-2CH₂、芹菜素、车叶草苷-葡萄糖/车叶草苷酸-葡萄糖-2O、金圣草黄素、柚皮苷-2H+2O、3',7二甲基槲皮素/鼠李秦素、柚皮苷-2H+2O、地奥司明-葡萄糖-鼠李糖/5,6-二羟基7,4'-二甲氧基黄酮-CH₂、柚皮素+CH₂+O、橙皮素、橙皮素、鼠李素/橙皮苷-C₁₂H₂₀O₁₀-2H+2O、木香烃内酯-H₂O、柚皮苷4'-葡萄糖苷-葡萄糖-鼠李糖、党参苷III、甜橙黄酮-CH₂、环氧橙皮油内酯、环氧香柠檬素、马尔敏、柚皮素+葡萄糖+O、别隐品碱+3H、甜橙黄酮、柠檬苦素、5,6-二羟基7,4'-二甲氧基黄酮、半齿泽兰素、川陈皮素、柚皮素+CH₂/异樱素、5-羟基-3,6,7-8,3',4'-六氧基黄酮、桔皮素、橙皮苷-C₆H₁₀O₅+2H、柴胡皂苷元A、5-羟基3,7,8,3',4'-五甲氧基黄酮/川陈皮素-CH₂、橙皮苷-葡萄糖、柴胡皂苷D-葡萄糖-2H+2O、白杨素、柴胡皂苷A-C₁₂H₂₀O₁₀+CH₃、去甲基川陈皮素、柴胡皂苷A-C₁₂H₂₀O₁₀+2H+O、柴胡皂苷D-鼠李糖、木香烃内酯+H₂O、去氢木香内酯、橙皮素-O+CH₄、香叶木苷-CH₂、柴胡皂苷A-C₁₂H₂₀O₉+O、矮艾素A-20、异鼠李素-3-O-新橙皮糖苷+葡萄糖、别隐品碱+3H-CH₂、槲皮素+葡萄糖+C₂H₂、柴胡皂苷元F、5，6，7-三甲氧-4-（苯甲氧）-2-萘甲酸甲酯、柴胡皂苷D-C₆H₁₀O₄+2H+2O、去氢木香内酯+2H₂O、前柴胡皂苷A、绿原酸+CH₂+葡萄糖、木犀草素+CH₂+2葡萄糖、巴马汀-2CH₂+葡萄糖、橙皮苷-C₆H₁₀O₅+2CH₂、柴胡皂苷A-C₁₂H₂₀O₁₀、柴胡皂苷A-C₁₂H₁₀O₆-2H+2O、柴胡皂苷A-C₆H₁₀O₅、柴胡皂苷A-C₆H₁₀O₄+CH₂；该组合物在大鼠体内的代谢途径主要有甲基化、去甲基化、去糖基化、氢化、羟基化、磺化、葡糖苷醛化等。

（五）达立通颗粒促进胃肠运动的作用研究

1、达立通颗粒对小鼠小肠推进运动的作用研究

采用炭末推进率检测法评价药物对小鼠小肠推进运动的作用。取小鼠，腹腔注射硫酸阿托品注射液，造成小肠推进运动障碍模型后，分别口服灌胃给予达立通颗粒、枸橼酸莫沙必利和溶剂，检测给药前后炭末在小鼠小肠的推进率，评价药物对小鼠小肠推进运动的作用。结果，达立通颗粒能非常显著地促进小鼠小肠推进运动，与溶剂阴性对照组比较差异具有极显著性意义（p＜0.01），与莫沙必利阳性对照组比较差异无显著性意义（p>0.05）。

2、达立通颗粒对豚鼠离体回肠运动的作用研究

采用动物离体平滑肌运动幅度和频率检测法评价药物对肠运动的作用。取豚鼠回肠，在离体实验条件下，分别加入达立通颗粒、枸橼酸莫沙必利、溶剂、硫酸阿托品注射液，检测给药前后豚鼠离体回肠运动的幅度和频率，评价药物对豚鼠离体回肠运动的作用。结果，达立通颗粒能非常显著地促进豚鼠离体回肠运动，对阿托品所致的豚鼠离体回肠动力障碍具有非常显著的拮抗作用，与溶剂阴性对照组比较差异具有极显著性意义（p<0.01），与莫沙必利阳性对照组比较差异无显著性意义（p>0.05）。

3、达立通颗粒对大鼠离体胃底肌条运动的作用研究

采用动物离体平滑肌运动幅度和频率检测法评价药物对胃运动的作用。取大鼠胃底肌条，在离体实验条件下，分别加入达立通颗粒、枸橼酸莫沙必利、溶剂、硫酸阿托品注射液、氯化钙、乙酰胆碱，检测给药前后豚鼠离体回肠运动的幅度和频率，评价药物对豚鼠离体回肠运动的作用。结果，达立通颗粒能非常显著地促进大鼠离体胃底肌条运动，对阿托品、氯化钙、乙酰胆碱所致的大鼠离体胃底肌条动力障碍具有非常显著的拮抗作用，与溶剂阴性对照组比较差异具有极显著性意义（p<0.01），与莫沙必利阳性对照组比较差异具有显著性意义（p<0.05）。

（六）达立通颗粒对胃液分泌和胃蛋白酶活性的作用研究

用定量计量法检测胃液分泌量，用氢氧化钠溶液滴定法测定大鼠胃液中的总酸排出量，用Mett毛细玻管法测定大鼠胃液中的胃蛋白酶活性，评价药物对大鼠胃液分泌和胃蛋白酶活性的作用。取大鼠，分别口服灌胃给予达立通颗粒、枸橼酸莫沙必利、法莫替丁和溶剂，检测给药后大鼠胃液分泌量、胃液总酸排出量和胃蛋白酶活性，评价药物对大鼠胃液分泌和胃蛋白酶活性的作用。结果，达立通颗粒能非常显著地减少大鼠胃液分泌量和胃液总酸排出量，能非常显著地增加大鼠胃蛋白酶活性，与溶剂阴性对照组比较差异具有极显著性意义（p＜0.01），与莫沙必利和法莫替丁阳性对照组比较差异无显著性意义（p>0.05）。

（七）达立通颗粒的止吐作用研究

大鼠为非呕吐动物，但其异食症行为（摄取高岭土等非营养性物质）可以作为呕吐指标。大鼠异食症模型具有稳定可靠、易于操作、价廉等优点，在国内外广泛应用。故以大鼠高岭土摄食量为检测指标，评价药物对大鼠呕吐的作用。取大鼠，用外周性催吐剂硫酸铜造成大鼠异食症模型，分别口服灌胃给予达立通颗粒、溶剂和枸橼酸莫沙必利，检测给药后大鼠对高岭土的摄食量，评价药物对大鼠的止吐作用。结果，达立通颗粒能非常显著地减少大鼠对高岭土的摄食量，具有非常显著的止吐作用，与溶剂阴性对照组比较差异具有极显著性意义（p<0.01），与莫沙必利阳性对照组比较差异无显著性意义（p>0.05）。

（八）达立通颗粒的镇痛作用研究

小鼠扭体是其疼痛的一种反应。以醋酸所致小鼠扭体次数为检测指标，评价药物对小鼠疼痛的镇痛作用。取小鼠，用醋酸造成小鼠扭体疼痛模型后，分别口服灌胃给予达立通颗粒、溶剂、枸橼酸莫沙必利和布洛芬，检测给药后小鼠的扭体次数，评价药物对小鼠疼痛的止痛作用。结果，达立通颗粒和布洛芬均能明显减少醋酸所致的小鼠扭体次数，具有明显的镇痛作用，与溶剂阴性对照组比较差异具有显著性和极显著性意义（p<0.05，p<0.01）；莫沙必利对醋酸所致的小鼠扭体次数无明显影响，对小鼠疼痛无明显镇痛作用，与溶剂阴性对照组比较差异无显著性意义（p>0.05）。

（九）达立通颗粒对胃电活动的作用研究

胃电活动是反映胃动力的指标之一。通过检测大鼠的胃电图，分析药物对大鼠胃电活动的影响，评价药物对胃动力的作用。取大鼠，分别口服灌胃给予达立通颗粒、溶剂和枸橼酸莫沙必利，检测大鼠胃电图，评价药物对大鼠胃动力的作用。结果，达立通颗粒能非常显著地增加大鼠胃电活动的慢波频率，能非常显著地促进胃动力，与溶剂阴性对照组比较差异具有极显著性意义（p<0.01），与莫沙必利阳性对照组比较差异无显著性意义（p>0.05）。

（十）达立通颗粒对功能性消化不良大鼠胃肠运动和胃动素分泌的作用研究

取大鼠，采用夹尾刺激法造成大鼠功能性消化不良模型，口服灌胃给予达立通颗粒、溶剂、枸橼酸莫沙必利及含有定量炭末的实验餐，采用称量胃全重的方法检测胃排空率，采用检测炭末在肠道内长度的方法计算小肠推进度，采用ELLSA法检测血清胃动素和组织胃动素，评价药物对功能性消化不良大鼠胃肠运动和胃动素分泌的作用。结果，达立通颗粒能非常显著地增加功能性消化不良大鼠的胃排空率和小肠推进度，具有非常显著的促进功能性消化不良大鼠胃肠运动的作用，与溶剂阴性对照组比较差异具有极显著性意义（p<0.01），与莫沙必利阳性对照组比较差异无显著性意义（p>0.05）；达立通颗粒能非常显著地增加功能性消化不良大鼠的血清胃动素和组织胃动素分泌，与溶剂阴性对照组比较差异具有极显著性意义（p<0.01）；莫沙必利对功能性消化不良大鼠的血清胃动素和组织胃动素分泌无明显作用，与溶剂阴性对照组比较差异无显著性意义（p>0.05）。

（十一）达立通颗粒治疗动力障碍型功能性消化不良的作用靶点和通路研究

运用网络药理学和分子对接法研究达立通颗粒治疗功能性消化不良的作用机制。应用TCMSP、PubChem、SIB、DRUGBANK、GENECARDS、TTD等数据库筛选出与功能性消化不良有关的靶点，以及达立通颗粒中各主要活性成分与功能性消化不良靶点的相关性，构建“中药-化学成分-靶点-疾病网络”和蛋白互作关系网络；通过GO功能富集与KEGG信号通路富集后进行分子对接，筛选出与功能性消化不良靶点发生相互作用的达立通颗粒中的主要化学成分为黄酮类化合物，如山奈酚、橙皮素等，其次是生物碱类化合物和有机酸类化合物，它们主要是以磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚单位a（PIK3CA）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（AKT1）、（信号传导及转录激活因子3（STAT3）、丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、酪氨酸激酶SRC等为治疗功能性消化不良的作用靶点，通过PI3K/AKT、Rap1、MAPK、Jak-STAT等信号通路发挥治疗功能性消化不良的作用。

（十二）达立通颗粒用于功能性消化不良患者治疗的临床应用研究

利用循证医学方法，评价达立通颗粒治疗功能性消化不良的疗效与安全性。通过计算机检索Medline，EMbase，Cochrane 图书馆，CBM，VIP和CNKI，纳入达立通颗粒治疗功能性消化不良的随机对照试验（RCT），并进行质量评价和Meta分析。结果，共纳入6个随机对照试验，文献质量A级2篇，B级1篇，C级3篇。本次评价结果显示，达立通颗粒治疗功能性消化不良的总显效率为61.84%（西沙必利或莫沙必利对照组为57.62%），在改善临床症状、痞满证症状和胃排空方面与西沙必利或莫沙必利疗效相当，不良反应发生率较低，多为轻微腹部不适或腹部隐痛，具有显著的优势和临床应用价值。

（十三）达立通颗粒的绿色智能生产技术研究

为了保证达立通颗粒制备工艺的稳定性和产品质量，满足中药绿色生产的要求，南昌弘益药业有限公司采用人工智能和生产自动化技术，实现中药提取生产全过程自动化操作、集中式监控、数据实时分析记录存储与追溯。具体方法是将底层控制器与上层的信息化管理软件相关联，为信息化管理软件提供数据来源，同时将信息化管理软件下达的指令传送给底层控制系统，实现中药提取绿色智能制造的目标。该中药提取绿色智能制造系统包括PLC控制器搭建及程序、系统软件等部分，其中系统软件又分为用户界面、数据采集与显示、报警功能、数据存储、电子报表、审计追踪等部分。

1、PLC控制器搭建及程序

PLC控制器能实时采集所有生产数据、实时监控所有生产设备运行情况。根据生产工艺要求编写的程序能实现自动控制和手动控制，并且所有设备可自由选择搭配生产，即在开始生产前由操作员选择本批产品生产需要用到的所有设备，然后一键自动启动运行。考虑到设备产能的充分利用，生产线的所有设备可以同时生产生产不同批次的产品，实现不同批次产品混合生产，以及不同批次生产过程中数据的实时采集、显示、报警、电子报表的生成，并预留相关的硬件接口和数据传输给其它系统的功能。

2、软件

（1）用户界面

用户界面（UI）分为三类，第一类是生产工艺界面，包括总览、工艺监控、生产操作、系统状态、手动操作。通过电子化图形显示相关的设备和管路。用数字显示相关的数据。水路、气路等流动体使用动画来显示流动的动态效果。第二类为信息提示界面，包括报警画面、数据查看。报警画面显示报警的内容和时间等信息；数据查看可以根据时间来调用批次产品相关的生产记录。第三类为生产记录和人员操作界面，包括生产的电子报表、人员操作权限管理、审计追踪等。

（2）数据采集和显示

将所有具备数据输出功能的设备仪表中的数据实时采集到PLC系统中，再在软件系统中显示相关的数据。然后选择生产批记录中所需要的所有生产数据按时间提取保存至数据库中，作为电子批记录的数据。预留和其他系统通信的接口，在获得授权的情况下可随时调取数据库中的任何数据。

（3）数据存储

将与生产相关的所有数据保存在服务器中，并可以通过系统软件进行数据检索查询。生产批记录中所需要的所有生产数据按时间提取保存至数据库中，作为批记录报表的数据。预留和其他系统通信的接口，在获得授权的情况下可随时调取数据库中的任何数据。

（4）电子报表

保存在数据库中的数据可自动形成各设备的生产记录、清场操作记录等报表，并可以保存报表、查询报表、打印报表。

（5）审计追踪

任何用户进入系统后的所有操作均可在此功能模块的操作栏中查询，包括登入用户名、登入时间、参数修改、操作内容、修改时间等。

（6）操作员站和服务器

本系统设有2个操作员站和1个服务器站。

3、软件设计原则

（1）安全性和可靠性原则

硬件和软件的选用需要保证稳定性优先，优先选用运行安全稳定的产品。系统的操作权限授权必须严格管理，以保障系统的操作安全，使用WINCC系统对操作人员进行身份的鉴别和管制，从低到高分6个安全级别对操作人员进行管理。

（2）可扩展性原则

所选用的硬件或软件须保留扩展接口，为后续增加设备或其它业务扩展预留空间，满足未来系统功能不断扩充的需求，PLC设有Profinet接口，可以在一定范围内扩展控制I/O。系统的网络符合标准以太网协议，提供一系列标准开放性接口，便于与其它系统的通讯，信息管理系统IBMS通过ODBC、OPC及DDE方式获取系统中的数据

（3）先进性原则

选择先进实用的硬件和软件。系统网络采用业界先进成熟的以太网和网络通讯协议（TCP/IP），支持客户机/服务器（C/S）以及浏览器/服务器（B/S）模式，符合计算机发展技术趋势的要求，同时，服务器端采用分布式服务器技术，提供实时数据库和MS SQLServer的关系数据库。

（4）集成性原则

生产全覆盖，结合周边系统构建整体集成，使用同一个硬件和软件平台即能将所有的现场设备进行集成、集中控制。

（5）灵活性原则

确保系统良好的适应性，应对业务的持续变化需求，软件采用多用户结构，系统组态简单，维护方便。

4、各单元功能

（1）软硬件和系统框架

遵循可靠性和先进性原则，PLC控制器采用SIMATICS7-400系列CPU和SIMATIC WINCC V7.5软件。以此软硬件为基础，搭建系统框架，实现生产全过程控制及数据采集显示、存储、电子报表、审计追踪等功能。

（2）生产自动化程序

采用梯形图为主，ST、FC、FB混合编程的方法进行生产自动化程序编辑。按照不同的功能分段进行程序的编辑，分段编写的程序前加上简短的段注释，说明此段程序的功能，如有必要可以注明相应的工艺流程。在具体程序的编辑中，对相关程序进行注释，以便程序的可读性。将现场共用设备的数据采集、控制编成一个FC或者FB，如仪表的数据采集或者阀门的控制和反馈等。通过调用FC或者FB来实现对具体设备的控制。

根据URS（用户需求表）对相关程序进行定制化编辑，按照“是否具备启动条件人工确认—生产工艺运行程序确认→过程监控→是否达到进入下一个工序的要求→进入下一个工序”的工艺规程要求进行程序编辑。

①批次产品生产的自动化逻辑

本发明所述组合物的生产包括蒸馏、水煎煮提取、浓缩、醇沉除杂、精馏五个主要工序，按照各工序生产规程要求，编辑相关自动化操作和控制程序。

②新建生产任务及设备的勾选

在开始一个批次产品生产前，需要在“总览“页面新建一个批次产品的生产任务，输入产品批次号、勾选设备后即可完成生产任务的新建，产品批号和设备一旦确认开始运行后将无法更改。

③蒸馏工序

蒸馏设备勾选→投料确认→加水→浸泡加热→蒸馏→挥发油收集→蒸馏液收集→蒸馏报表签名。

④水提工序

水提设备勾选→投料确认→加水→浸泡加热→浸泡时间控制煎煮确认→煎煮加热→煎煮时间控制→煎煮液收集→出渣车启动确认→出渣车移动到出渣位→开启提取罐门确认→解锁时间控制开门时间控制→喷淋清洗提取罐时间控制→关闭提取罐门确认→关闭提取罐门时间控制→提取罐门上锁时间控制→卸渣确认→水提报表签名。

⑤清洗工序

加水→清洗循环时间控制→排污时间控制→清洗时间控制→清洗确认→清洗报表签名。

⑥浓缩工序

浓缩设备勾选→计算可支配量（判断浓缩次数）→启动真空→进液→加热→补液浓缩→并罐浓缩→出液→水喷淋→加热→清洗时间控制→排污时间控制→喷淋时间控制→再喷淋时间控制→清洗确认→水提报表签名。

⑦醇沉除杂工序

醇沉报表准备勾选→一次加醇→报表填浓度→进液→报表填密度→二次加醇→报表填浓度→二次加醇确认→搅拌时间控制→醇沉时间控制→报表填密度→出液确认→出液→报表填浓度→排渣开始确认→排渣→排渣完成确认→醇沉报表签名→清洗开始确认→加水冲洗时间控制→纯化水冲洗时间控制→排污时间控制→清洗确认→清洗报表签名。

⑧精馏工序

精馏设备勾选→进液→加热→补液精馏→判断精馏次数→精馏液收集→精馏确认→精馏报表签名→清洗液进液→加热→清洗时间控制→排污时间控制→清洗确认→清洗报表签名。

⑨中间罐

中间罐是指两个工序之间的溶液储罐，本发明所述组合生产使用的中间罐主要有提取液储罐、浓缩液储罐、醇沉液储罐（上清液储罐）、酒精储罐。所有的中间罐均设计设备勾选和确认、自动进液、自动出液、在线自动清洗、清洗确认程序。

（3）报警

安全程序的设计需要在每个具体设备的控制条件中加入具体的动作条件，防止其发生错误动作。在整个生产过程中，对工艺的温度、压力、流量等进行监控，超出设定值时自动报警，因此报警是一个重要的安全程序。

在PLC中，已经将报警等定义和变量已经做好，软件导入报警变量后进行报警的定义，当报警条件到达后，会触发报警并显示，报警窗口可以显示报警的内容、时间、当前操作人等信息，报警信息可以存储、查询。

（4）数据采集、显示、存储

系统通过PLC等程序对现场仪表、设备信号进行自动采集和数字化处理，转换为温度、压力、流量等工艺参数进行传送、显示、存储。

通过WINCC中内置硬件和软件，读取PLC中的数据，并在UI上将数据显示出来。

在WINCC软件中集成了微软的SQL Server数据库，将需要保存的数据列入用户归档中，通过软件的归档功能，将数据保存到SQL数据库中。这部分为历史数据的归档，可以查询存入历史数据库的历史数据。

（5）审计追踪

系统的审计追踪功能由Audit软件实现，在该软件中设定相关的参数后，可以实时记录操作员、操作时间、变量变更、修改、报警等信息并进行存档供审计追踪。

（6）电子报表

通过WINCC的单独软件授权WINCC/M完成电子报表的生成，采用UI图形可以灵活地指定报表的格式，通过将历史数据库中的数据写入设计好的Excel表格中，再将表格的内容进行显示、存储、打印。

（7）与其它系统的链接

本系统设有与其它系统链接的软件接口，当MES、ERP等BI软件需要读取本系统中的数据时，可以通过工业数据桥软件的授权来实现，授权软件可以提供多种数据库或者通信接口，可以方便其它系统的软件访问本系统WINCC中的数据。

 

文献资料

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3、Y. su et al.，Non-targeted characteristic filter analysis combined with in silico prediction strategies to identify the chemical components and in vivo metabolites of

Dalitong Granules by UPLC-Q-TOF/MS/MS，Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 222 （2023） 115086

4、郭晟等，达立通颗粒治疗功能性消化不良作用机理研究，中国药物评价，2018，35（3）：183～189

5、陶琳等，基于网络药理学探讨达立通颗粒对功能性消化不良的作用机制，东方药膳，2022，第4期：138～139

6、尹茜等，达立通颗粒治疗功能性消化不良的Meta分析，中国药业，2011，20（19）：17～19

7、南昌弘益药业有限公司，中药水提醇沉全自动提取计算机化系统，计算机软件著作权登记证书号：软著登字第7854684号，登记号：2021SR1132058

 

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