肾细胞癌（RCC）又称肾腺癌，简称肾癌，是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一，是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，占肾恶性肿瘤的80%～90%。

一、流行病学

肾癌的发病原因至今尚不明确，流行病学家曾进行过大量的调查，发现吸烟、肥胖、职业（与镉接触的工人，钢铁工人和石油工业工人等）、高血压、糖尿病、输血、放射、相关药物、食物等可能与肾癌的发病有关。此外，慢性肾病长期透析治疗的患者也是肾癌的高发人群。

肾癌发病率仅次于前列腺癌及膀胱癌，占泌尿系统肿瘤第三位。在世界范围内，肾癌的发病率约占成人恶性肿瘤的3%，其分布具有明显的地域差异，北美、西欧等西方发达国家发病率较高，而非洲及亚洲等发展中国家发病率较低。

2012年世界恶性肿瘤流行病学研究数据表明，肾癌的全球发病率居恶性肿瘤第14位，死亡率居第16位。近几十年来，大多数国家和地区肾癌的发病率都呈现持续增长趋势，包括北美、部分欧洲、亚洲、大洋洲及部分拉丁美洲，但肾癌的死亡率在发达国家中趋于稳定或下降。

据调查，肾癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第二位，仅次于膀胱肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%～3%、小儿恶性肿瘤的20%左右。肾癌的发病率男女有明显差异，据统计，男女之比为2：1。肾癌的发病率随年龄增大而升高，有资料显示，肾癌的高发年龄在40～55岁。城市发病率高于农村。

据中国肿瘤登记年报的资料显示，从1998年至2014年我国肾癌的发病率呈上升趋势，人口结构老龄化、生活方式西方化及早期筛查的推广可能是发病率增高的主要原因。

2018年2月，国家癌症中心发布了最新癌症数据，2014年中国肾癌发病率为4.99/10万，其中男性肾癌发病率为6.09/10万，女性肾癌发病率为3.84/10万。

二、分类

第四版WHO泌尿及男生殖器官肿瘤分类（简称第四版分类）的出版发行至今已有六年多时间。在这期间，新一代基因测序技术被广泛应用，人们对肾脏肿瘤的组织发生学和驱动基因有了新的认识，许多新的肾脏肿瘤实体及其独特的临床病理学特征也被广泛发掘。根据这些临床病理特征及分子遗传学对肾脏肿瘤进行的重新认识和评估，世界卫生组织（WHO）于2022年5月正式出版发行了第五版泌尿及男生殖器官肿瘤分类，其内容涵盖多器官、多类型肿瘤的组织病理及分子病理研究的重要进展，其中肾脏部分不仅更新了对已知肿瘤的认识，也新增了多种独特的肿瘤类型，是对第四版分类的完整修订版。以下是肾细胞肿瘤WHO第五版新分类简介：

（一）第五版肾脏肿瘤的分类与分级的主要修订

1、修订章节目录和肿瘤命名

第五版肾脏肿瘤的分类和命名已然从单纯的形态学分类向综合诊断模式转变，基于形态学特征、免疫表型及潜在的分子驱动综合考量才能对肾脏肿瘤进行精确诊断和分类。

在章节目录方面，第五版分类将内分泌肿瘤、间叶源性肿瘤、淋巴造血系统肿瘤、黑色素细胞肿瘤等多器官共享肿瘤分别列为独立章节进行阐述；新增遗传性肿瘤综合征章节，特别强调遗传性肿瘤综合征在肾脏肿瘤中的重要性。

在命名方面，第五版分类首次将肾脏上皮性肿瘤通过形态学和分子驭动分别定义，有些肿瘤具有相似的形态学改变，如伴有平滑肌瘤样间质的肾细胞癌，但驱动基因可以是TSC1、TSC2、MTOR或ELOC（TCEB1），此时需要纯粹以分子特征进行命名，如ELOC（TCEB1）突变肾细胞癌；而TSC/MTOR突变相关的肿瘤是一组在形态学和免疫表型上均存在较大异质性的群体，则只能以形态命名加以区分，如嗜酸性实性和囊性肾细胞癌（ESC RCC）、嗜酸性空泡状肿瘤（EVT）、低级别嗜酸细胞性肿瘤（LOT）。

2、详细推荐WHO/国际泌尿病理协会（ISUP）分级系统适用癌肿

第五版分类依然推荐使用WHO/SUP分级系统作为评估肾细胞癌预后的手段，该分级系统根据核仁明显程度将肾细胞癌分为1～3级，而4级则定义为存在明显的细胞核多形性、瘤巨细胞、肉瘤样或横纹肌样分化。

（二）对已知肾脏肿瘤的新认识

1、乳头状肾细胞癌

第五版分类不再将乳头状肾细胞癌（PRCC）细分为1型和2型，取消了该分型方式，而是强调WHO/ISUP分级以及肿瘤结构特征对提示预后的重要性，这是第五版分类的重要修订。

2、透明细胞乳头状肾细胞癌

第五版分类将“透明细胞乳头状肾细胞癌”更名为“透明细胞乳头状肾肿瘤”。

3、重申RCC-NOS概念

第五版分类强调RCC-NOS并非一个独立的亚型，而是一组无法归类为已知肾细胞癌亚型的肾肿瘤集合。

4、TFE3重排肾细胞癌

第五版分类扩充了TFE3重排肾细胞癌的融合基因谱系。

5、TFEB重排肾细胞癌

第五版分类启用“TFEB重排肾细胞癌”诊断术语，以显示TFEB伙伴基因的多样性。

6、FH缺陷型肾细胞癌

第五版分类优选“FH缺陷型肾细胞癌”诊断术语，以涵盖FH体系突变。

7、对肾髓质癌进行分子定义

第五版分类将“肾髓质癌”命名为“SMARCB1缺陷型髓质癌”。

8、规范标准

第五版分类规范多种肿瘤的诊断标准，并更新分子遗传学特征，新增透明细胞簇的范围界定，即不应超过1mm，并且强调穿刺活检标本局限，不能诊断为多房囊性肾肿瘤（MCNLMP）。

集合管癌是一种罕见的高度恶性肿瘤，其形态特征与多种肿瘤有重叠交叉，并且尚缺乏明确特异的分子改变，因此集合管癌的诊断条件中很多不具有诊断特异性，目前以排除性诊断为主。第四版分类认为少部分集合管癌存在SMARCB1基因改变，并且导致SMARCB1蛋白失表达，这对诊断集合管癌有一定的辅助作用。但第五版分类将这部分SMARCB1基因功能性失活的高级别肿瘤视为SMARCB1缺陷型肾髓质癌的亚型，继而强调集合管癌的免疫表型中需保留表达SMARCB1蛋白。

管状囊性肾细胞癌（TcRCC）较为少见，目前强调TcRCC的诊断仅限于完全以管状囊性结构生长的肿瘤，尤其需除外FH缺陷型肾细胞癌。

获得性囊性肾病相关性肾细胞癌（ACD-RCC）是一种独特的肾细胞癌类型，仅在终末期肾病患者中发生，目前认为这些肾囊肿是ACD-RCC的前驱病变，当这些囊肿呈多房或呈簇状生长时，往往难以将非典型肾囊肿和早期ACD-RCC区分开来，此时如果囊肿内有实性结节状区域则可诊断为ACD-RCC。

VHL基因失活是透明细胞性肾细胞癌（CCRCC）最为显著的分子特征，除此之外，第3号染色体短臂上的其他抑癌基因（如SETD2、PBRM1、BAP1）失活以及14q和9p染色体丢失，都与CCRCC的预后、转移及治疗密切相关。

（三）新增的肾脏肿瘤类别

第五版分类根据多个高质量独立研究验证，将ESCRCC、TFEB扩增肾细胞癌、ELOC（TCEB1）突变肾细胞癌、ALK重排肾细胞癌新增为独立亚型。第五版分类中还提到了一些新认识的肾肿瘤实体，大多具有潜在的特征性分子驱动，但由于研究数据有限，需要更多的研究进一步确认，因此尚不足以纳入肾脏肿瘤的正式分类。

1、其他嗜酸性细胞性肾肿瘤

其他嗜酸性细胞性肾肿瘤是第五版分类中创建的全新分类，目前用于归置那些不能被归类为肾嗜酸细胞腺瘤（RO）或嫌色细胞癌（ChRCC）或其他具有嗜酸性特征但不能分类的肿瘤，而非代表一个独立的特定亚型，未设ICD-O编码。

2、ESC RCC

嗜酸性实性和囊性肾细胞癌（ESC RCC）好发于女性，已被确立为一类新的独立亚型。

3、TFEB扩增肾细胞癌

第五版分类对TFEB扩增肾细胞癌进行了定义，并与TFEB重排肾细胞癌在同一章节中阐述。

4、ELOC（TCEB1）突变肾细胞癌

ELOC（TCEB1）突变肾细胞癌是第五版分类中又一重要的新增类型，目前只有约20例报道，超过90%的病例发生于男性，中位年龄为60岁，大多数具有惰性的生物学行为，有2例出现肿瘤扩散。但目前ELOC的基因检测存在困难。在没有分子检测证实的情况下，WHO建议将符合形态学特点的肿瘤诊断为CCRCC伴有明显的纤维肌肉分隔及CK7阳性特征，并在报告中给出ELOC（TCEB1）突变肾细胞癌的鉴别诊断。

5、ALK重排肾细胞癌

ALK重排肾细胞癌较为罕见，目前只报道了大约40例病例，无性别优势，年龄范围为3～85岁。鉴于ALK重排肾细胞癌具有潜在的靶向治疗策略，第五版分类将该类型列为一类独立的肾细胞癌亚型，弥漫强阳性表达ALK蛋白或分子检测ALK基因重排有助于确诊。

6、遗传性肿瘤综合征

肾细胞癌具有散发性和遗传性两种发病形式，其中遗传性肾细胞癌由易感基因胚系突变导致，占全部肾细胞癌的2%～4%。遗传性肾细胞癌通常具有发病年龄早、双侧及多灶性生长、合并其他器官受累、有家族聚集现象等临床特点。

（四）第五版肾细胞癌分类

第五版肾细胞癌新分类共24种，较第四版的16种增加了8种。其中嗜酸性和嫌色性肾肿瘤变化大，其它嗜酸细胞肿瘤包括4种。

1、透明细胞肾肿瘤（Clear cell renal tumours）

（1）透明细胞肾细胞癌（Clear cell renal carcinoma）；

（2）低度恶性潜能的多房囊性肾肿瘤Multilocular cystic renal neoplasm of low malignant potential）。

2、乳头状肾肿瘤（Papillary renal tumours ）

（1）乳头状肾腺瘤（Renal papillary adenoma）；

（2）乳头状肾细胞癌（Papillary renal cell carcinoma）

①乳头状肾细胞癌，Warthin样型；

②双相鳞样腺泡状乳头状肾细胞癌。

3、嗜酸性和嫌色性肾肿瘤（Oncocytic and chromophobe renal tumours）

（1）肾嗜酸细胞瘤（Oncocytoma of the kideny）；

（2）嫌色性肾细胞癌（Chromophobe renal cell carcinoma）；

（3）其他嗜酸性肾肿瘤（Other oncocytic tumours of the kidney）

①嗜酸性空泡状肿瘤（CD117+， CK7-）（Eosinophilic vacuolated tumour ）；

②低级别嗜酸性肿瘤（CK7+，CD117-）（Low-frade oncocytic tumour）；

③杂交性嗜酸性肿瘤（BHD syndrome， 17p11.2/FLCN）（Hybrid oncocytic tumours）；

④低度恶性潜能的嗜酸性肾肿瘤NOS（Oncocytic renal neoplasms of low malignant potentiao NOS）。

4、集合管肿瘤（Collecting duct tumours）、集合管癌（Collecting duct carcinoma）。

5、其他肾肿瘤（Other renal tumours）

（1）透明细胞乳头状肾细胞肿瘤（Clear cell papillary renal cell tumour）（原名：透明细胞乳头状肾细胞癌，有交界性生物学行为）；

（2）黏液小管和梭形细胞癌（Mucinous tubular and spindle cell carcinoma）；

（3）管状囊性肾细胞癌 （Tubulocystic renal cell carcinoma）；

（4）获得性囊性肾病相关肾细胞癌（Acquired cystic disease-associated renal cell carcinoma）；

（5）嗜酸性实性和囊性肾细胞癌（Eosinophilic solid and cystic renal cell carcinoma）；

（6）肾细胞癌NOS（Renal cell carcinoma NOS）。

6、分子定义的肾细胞癌（Molecularly defined renal carcinoma）

（1）TFE3重排肾细胞癌：（TFE3-rearranged renal cell carcinomas）；

（2）TFEB重排肾细胞癌（TFEB-rearranged renal cell carcinomas）；

（3）ELOC突变肾细胞癌ELOC（formerly TCEB1）-mutated renal cell carcinoma（补充：胞浆透亮，腺泡状，乳头状伴有平滑肌间质的肿瘤中有一部分是ELOC突变肾细胞癌）；

（4）FH缺陷型肾细胞癌：（Fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma）（曾经称为做遗传性平滑肌瘤肾病综合征）；

（5）琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌（Succinate dehydrogenase-deficient renal cell carcinoma）；

（6）ALK重排肾细癌（ALK-rearramged renal cell carcinomas）；

（7）SMARCB1缺陷型肾髓质癌（也称为髓质癌）（SMARCB1-deficient renal medullary carcinoma）。

7、肾细胞肿瘤新类型

（1）嗜酸性实性囊性肾细胞癌（新疾病体）；

（2）伴有肌样间质的肾细胞癌（ELOC，TSC2/MTOR，新疾病体）；

（3）嗜酸性空泡状肿瘤（新报道的疾病体）；

（4）低级别嗜酸性肿瘤（暂定疾病体）；

（5）ALK重排相关性肾细胞癌（新报道的疾病体）；

（6）甲状腺样滤泡状肾细胞癌（新报道的疾病体）；

（7）萎缩肾样病变（暂定疾病体）；

（8）双相玻璃样变砂砾体型肾细胞癌（暂定疾病体）；

（9）伴有极向反转的乳头状肾肿瘤。

8、乳头状肾细胞癌新亚型

（1）乳头状肾细胞癌，Warthin样型；

（2）双相鳞样腺泡状乳头状肾细胞癌。

三、晚期肾细胞癌的治疗

临床研究和实践中的晚期RCC常包括远处转移性肾癌（mRCC）和局部进展性RCC。对于不同的患者个体，如何合理地选择靶向治疗或靶免联合治疗，成为临床关注的热点。

（一）背景

晚期RCC因肿瘤发生扩散、转移，外科手术已达不到根治目的，传统放化疗效果差，患者生存预后不佳。在细胞因子作为RCC全身系统性治疗药物的时代，晚期RCC的中位生存期仅为13个月。自2005年以来随着多种抗肿瘤新生血管形成的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）不断问世，靶向治疗成为RCC尤其是CCRCC主要的系统性治疗，晚期CCRCC一线靶向治疗后的中位生存时间可延长到22个月。近10年来，多个免疫检查点抑制剂（ICIs）陆续获批用于mRCC的一线和后线系统性治疗，晚期RCC患者的生存期再次得以延长。目前，靶向治疗和免疫治疗已取代既往的细胞因子治疗，成为晚期mRCC患者多样化的系统性治疗，显示出显著改善患者生存预后的潜力。美国FDA目前已批准晚期CCRCC一线治疗的药物包括：血管生成抑制剂、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂和免疫检查点抑制剂等三大类十余种方案。

在肿瘤精准治疗和多线治疗的大背景下，对多样化治疗进行合理的个体化选择，成为晚期RCC综合治疗实现疗效最大化的重要临床问题。具体治疗选择，不仅需要基于循证医学证据，并结合患者个体差异，来评估患者可能的生存获益；还需要权衡患者对毒副反应的耐受性，以及药物的可及性、经济负担等诸多因素。对于不同的患者个体，如何合理地选择靶向治疗或靶免联合治疗，成为临床关注的热点。

（二）晚期CCRCC一线药物治疗方案

目前美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲泌尿外科学会（EAU）及中华医学会泌尿外科分会（CUA）、中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会（CACA-GU）等国际国内指南推荐的一线治疗晚期CCRCC的方案主要有TKI类靶向单药治疗和免疫联合治疗二个大类。

1、TKI单药治疗

（1）舒尼替尼

舒尼替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点包括血管内皮生长因子受体（VEGFR-1、-2和-3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR-α、-β）、干细胞因子受体（c-KIT）、FMS样酪氨酸激酶（FLT-3）、集落刺激因子（CSF-1R）和神经营养因子受体（RET）。舒尼替尼的真实世界研究报道提示ORR为16%～40%、mPFS为8.1～10.4个月，mOS为22.3～34.0个月。

（2）培唑帕尼

培唑帕尼是一种口服血管生成抑制剂，作用靶点包括VEGFR（-1、-2和-3）、PDGFR（-α、-β）和c-KIT。培唑帕尼一线疗效在多项真实世界研究中得到广泛验证：ORR为30.3%～43.0%，mPFS为10.1～18.3个月。安全性方面，培唑帕尼的转氨酶升高和毛发改变的比例高于舒尼替尼，而疲劳、手足综合征、味觉障碍、以及血小板减少等血液学不良事件的发生率远低于舒尼替尼。

（3）卡博替尼

卡博替尼是一个口服、多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点包括VEGFR（-1、-2、-3）、间质-上皮转化因子（MET）和AXL。国际指南优先推荐卡博替尼治疗IMDC评分中/高危人群，但卡博替尼目前尚未在中国批准用于mRCC治疗。

2、一线免疫联合治疗方案

主要包括两类：免疫联合靶向（帕博利珠单抗+阿昔替尼、阿维鲁单抗+阿昔替尼、纳武利尤单抗+卡博替尼、帕博利珠单抗+仑伐替尼）和双免疫联合（纳武利尤单抗+伊匹单抗）。虽然免疫联合治疗在中国尚未获批RCC治疗适应证，但已被国际指南推荐。

不同的免疫联合方案的疗效有差异，国际指南优先推荐的组合方案主要有4种：帕博利珠单抗联合阿昔替尼、纳武利尤单抗联合卡博替尼、帕博利珠单抗联合仑伐替尼和纳武单抗联合伊匹单抗。然而这4种联合方案在IMDC低危人群的OS疗效均未完全优于TKI单药（舒尼替尼），而在IMDC中危人群的OS疗效有争议，只有帕博利珠单抗联合阿昔替尼的OS显著获益。

根据NCCN对免疫治疗相关毒性（irAE）的汇总，irAE常见：肠道习惯改变、咳嗽、头痛、恶心、皮疹等。ICI单药治疗的不良反应发生率约在15％-90％。尽管免疫联合方案可以增强疗效，但以ICI为基础的联合方案观察到的毒性比ICI单药更大。与TKI单药治疗相比，联合治疗导致的毒性反应，尤其是3～4级毒性反应发生率明显升高，需要临床医生高度重视。目前，所有免疫检查点抑制剂在国内均未能获批RCC治疗适应证，这对临床治疗方案的制定带来了一定的限制和隐患。因此在有使用必要的情况下，建议临床医生通过MDT诊疗模式充分评估患者个体的方案必要性和风险后，权衡利弊后再做出临床决策。

3、适合TKI单药一线治疗的人群特征

（1）IMDC危险度分层

现有靶向和免疫治疗的Ⅲ期临床试验疗效的亚组分析，大多采用了靶向治疗时代的IMDC晚期RCC预后评分进行分层。

IMDC低危人群的一线治疗，TKI单药（舒尼替尼、培唑帕尼）仍然是优选。

治疗IMDC中危人群时，需要再考虑人群细分，TKI单药（舒尼替尼、培唑帕尼）治疗仅具有一个危险因素的中危人群仍有价值。

在免疫联合治疗不可及或不耐受时，TKI单药（舒尼替尼、培唑帕尼）仍然是IMDC高危人群一线重要的治疗方案。

（2）分子分型

近几年，多个靶向治疗和免疫治疗的临床试验，收集了受试者的基因组学信息，根据不同的基因组学特征，将患者分为多个分子亚型，对不同亚型的疗效和预后判断进行了探索性的研究。

IMMOTION151研究提示血管生成高表达人群主要集中在IMDC低/中危人群，由于TKI单药的作用机制主要是抗血管生成，其治疗效果与免疫联合靶向的效果相似。BIONIKK研究提示血管生成基因高表达的人群，接受双免联合治疗与TKI单药客观缓解率（ORR）相当，但无进展生存期（PFS）趋势更好；此外，肺转移灶血供丰富，TKI单药缩瘤和PFS疗效显著，因此，富供血人群一线起始TKI单药治疗仍能有效控制肿瘤。

VHL被认为是遗传性/散发性透明细胞肾细胞癌的主要发病驱动基因，PBRM1、BAP1和SETD2则是其中常见的高频突变基因，上述突变基因的检出往往与不同的预后和临床疗效相关。PBRM1突变通常和更好的预后和更好的TKIs、mTOR抑制剂和ICIs疗效相关，而BAP1突变则与不良预后相关，并可能预测患者对TKI药物治疗较差的治疗反应。

（3）肿瘤负荷特征

低肿瘤负荷人群：原发肿瘤体积较小、转移灶数量少的低肿瘤负荷患者，起始TKI单药（舒尼替尼、培唑帕尼）治疗仍有价值。

转移灶：对于TKI单药治疗预后较差的肝、骨、脑转移患者，更需要一线免疫联合探索治疗。

肉瘤样变：TKI单药治疗伴有肉瘤样变的转移性CCRCC疗效有限，不同免疫联合探索治疗结果不一致。

4、共识推荐

（1）晚期RCC患者推荐按照IMDC进行预后分层，指导一线方案治疗选择。

（2）IMCDC低危患者首选一线靶向单药治疗。双免联合治疗和靶免联合的疗效不优于靶向单药治疗，而药物相关AEs更重，不作为一线推荐。

（3）IMDC中危患者只有一个危险因素的，仍推荐靶向单药治疗，因其疗效不劣于联合治疗方案，而用药管理更简单便捷。

（4）IMDC中危患者伴有二个危险因素推荐靶向联合免疫治疗，可使患者有更好生存获益；但由于免疫治疗在国内尚未获批晚期RCC一线适应证，在临床药物可及性不能满足或患者无法耐受联合免疫治疗毒副反应的情况下，仍可推荐靶向单药作为一线治疗。

（5）除IMDC风险分层外，对于低肿瘤负荷、肺转移的患者，推荐靶向单药进行全身系统性治疗；对于肉瘤样变、高肿瘤负荷、肝/骨/脑转移的患者，推荐免疫联合治疗。

（6）晚期RCC一线靶向单药治疗推荐为培唑帕尼和舒尼替尼，两者长期疗效相当，AEs不同，基础骨髓储备功能差患者推荐培唑帕尼，基础肝功能差以及肝病患者推荐选择舒尼替尼。