在医学上，癌（cancer）是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。相对应的，起源于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。有少数恶性肿瘤不按上述原则命名，如肾母细胞瘤、恶性畸胎瘤等。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程，分为致癌、促癌、演进三个过程，是一大类严重危害人类生命健康的重大疾病，其特征在于基因组中的突变或其他改变导致细胞生长不受控制而变成癌细胞。

癌细胞可出现数百至数千个突变，但只有少数几个基因对其致癌能力至关重要，这些少数关键基因被称为癌症的驱动基因，这些驱动基因与癌症的发生发展密切相关，是癌症发生发展最主要的原因。当驱动基因突变后，就会把癌细胞“驱动”起来。因此，寻找具有这种癌症驱动突变的基因是癌症研究的主要目标之一，是抗肿瘤药物研发和癌症精准治疗最重要的目标。

一、癌症驱动基因

2020年8月，西班牙巴塞罗那科学技术研究所的研究团队在Nature Reviews Cancer杂志发表了题为：A compendium of mutational cancer driver genes的论文。该研究通过对来自66种癌症的28076个肿瘤样本的基因组进行分析，鉴定了568个癌症驱动基因。这是迄今为止癌症驱动基因最完整的全景图。目前该研究数据已在IntOGen平台更新。

研究人员对来自66种癌症的28076个肿瘤样本进行了广泛的计算分析，并确定了568个癌症驱动基因。这些关键基因在调控细胞生长、细胞周期和DNA复制等方面起了特定作用。这些基因的突变赋予恶性细胞快速无休止繁殖，逃避免疫系统和其他防御系统，扩散和侵袭其他组织，以及为其自身利益而改变机体环境的能力。

通过鉴定这568种癌症驱动基因，研究人员观察到大多数基因具有高度特异性，并且其突变仅能触发几种肿瘤类型。但是，也有一小部分癌症驱动基因功能强大，如TP53、PIK3CA、KMT2C、ARID1A、KMT2D、LRP1B、PTEN、RB1、FAT4、KRAS，这10个基因中的每个突变都能导致20多种不同类型的癌症，其中强大的就是TP53基因，其突变导致的癌症超过50种。

尽管自从首次发现癌症驱动基因以来研究人员就认识到了它们具有不同程度的特异性，但是有了这个癌症驱动基因图谱，就可以无偏见地解决这个问题。之前的研究表明，癌症平均由四种关键的癌症驱动基因引发。有些肿瘤可仅由一种基因突变导致，而有些肿瘤，例如结直肠癌和子宫肿瘤等，10多种基因突变均可导致。此外，其他基因组改变，例如结构突变、基因拷贝数改变以及基因组非编码区突变也有助于肿瘤发生。

在癌症基因组学研究开始之前，科学家们已经鉴定了几十个癌症驱动基因，在此后的二三十年里，科学家们陆续研究并表征了这些基因的功能。相比之下，在对第一个肿瘤基因组进行测序以来不到二十年的时间里，科学家们已经发现了数百种癌症驱动基因。DNA测序技术的进步和生物信息学方法的发展，使得发现癌症驱动基因的速度越来越快。这也导致了癌症驱动基因的数量与人类已表征的癌症驱动基因数量之间存在了巨大的知识鸿沟。

这也在一定程度上意味着，尽快全面解析这568个癌症驱动基因驱动肿瘤发生发展的原因，缩小这些知识鸿沟，是短期内癌症基因组学研究的重大挑战和努力方向。

该研究的领导者Nuria Lopez-Bigas表示：“癌症驱动基因汇编将为临床和基础研究领域的癌症研究人员提供至关重要的知识，并且对临床决策具有重要影响。如果我们知道肿瘤的致癌能力依赖于一种特定的蛋白质，那么研究人员就可以采用经过批准的靶向疗法，例如小分子靶向药物、抗体或其他阻碍其功能的抑制剂来治疗癌症。”

二、非小细胞肺癌的常见驱动基因

非小细胞肺癌（NSCLC）在所有肺癌患者中约占85%，其中腺癌和鳞癌是最主要的病理类型，近年来肺腺癌的发病率迅速上升，目前已超过鳞癌，成分非小细胞肺癌中最常见的病理学类型。多年来，对于晚期非小细胞肺癌的治疗仍然是以化疗药物为主，其对患者预后的改善较为有限，且5年生存率不足5%。随着分子诊断技术的发展，针对肺癌，尤其是肺腺癌相关靶向基因改变的研究越来越深入，靶向治疗临床应用也越来越成熟，这使得非小细胞肺癌的治疗发生了根本改变，同时为实现非小细胞肺癌精准治疗提供了现实条件。目前，发现的非小细胞肺癌常见驱动基因主要有以下九类。

（一）表皮生长因子受体（EGFR）

1、EGFR基因简介

EGFR是一种多结构域糖蛋白，属于ErbB受体酪氨酸激酶家族之一。EGFR通过介导信号通路的激活调节细胞周期，致使细胞发生增殖或凋亡，从而导致肿瘤的发生。

2、NSCLC中EGFR基因的主要突变

NSCLC中EGFR基因的突变位点很多，其中最重要、最广泛的突变是外显子19缺失以及外显子21-L858R特异点突変，其突变率占所有EGFR突变的80%～90%。

3、NSCLC中EGFR基因其他较为罕见的突变

NSCLC中其他较为罕见的EGFR基因突变主要包括位于18外显子G719A/C/S和S720F突变，位于21外显子的L861Q/R突变，以及外显子20中的V765A、T783A和S768I突变。

4、中国NSCLC患者的EGFR基因突变

一项关于NSCLC患者EGFR基因突変率的Meta结果分析显示，中国NSCLC患者中EGFR基因突变率约为38.4%（95% CI 35.7%～41.1%），其中女性、不吸烟、腺癌惠者更易携带EGFR的突変。这与多数研究的结果一致，表明对于我国NSCLC患者选择靶向药物治疗极具优势。

对于我国晚期肺腺癌患者，EGFR抑制剂（EGFRTKIs）是目前临床针对EGFR特异突变应用最为普遍的靶向治疗药物。目前，针对临床上敏感型EGFR基因突变阳性NSCLC患者应用的EGFRTKIs类药物主要有三代，其中以吉非替尼、厄洛替尼等为主的第一代药物，首要用于治疗局部确诊为晚期或存在转移的NSCLC患者；第二代EGFRTKIs阿法蒂尼、达可米尼的使用标准同第一代，用于既往未接受过靶向治疗的患者；第三代具有中枢神经系统活性的奥希替尼能够选择性抑制EGFRTKIs致敏突变和EGFR-T790M突变所致的耐药性进展，与前两代EGFRTKIs相比，显示出更高的无进展生存时间（PFS）。对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者、第一代或第二代EGFRTKIs用药后疾病进展的患者，特别是发生EGFR-T790M耐药性突变的NSCLC患者，推荐奥希替尼为首选用药。

（二）Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）

1、KRAS基因简介

KRAS是人类Ras基因家族的一员，它编码一种小的鸟苷三磷酸酶结合蛋白Ras蛋白。Ras蛋白以两种不同的状态存在：鸟苷二磷酸结合型（非活性形式）和鸟苷三磷酸结合型（活性形式），其可以影响鸟苷三磷酸酶活性，并通过与下游效应器相互作用来传递信号。Ras蛋白在转导有丝分裂信号中起核心作用，因此它的主要下游效应物参与有丝分裂途径的激活，这与肿瘤发生有关。

2、NSCLC中KRAS基因的常见突变

NSCLC中KRAS基因突变常见于12、密码子13以及密码子61。其中最普遍的是密码子KRAS-G12C的突变，大约占KRAS基因突变型NSCLC的39%。

3、NSCLC的其他KRAS基因突变

NSCLC中的KRAS基因其他突变包括KRAS-G12V（18%～21%）和KRAS-G12D（17%～18%）变异。

4、中国NSCLC患者中的KRAS基因突变

在中国NSCLC癌患者中，KRAS基因突变是继EGFR之后第二常见的遗传变异，其在NSCLC相关基因突变率中约占10%，常见于男性吸烟、腺癌患者。KRAS基因突变是NSCLC患者预后不良的生物标志物，以往的临床研究试图用EGFRTKIs靶向药物和促分裂原活化的蛋白激酶（MAP）激酶抑制剂治疗KRAS基因突变患者，但均未取得显效的成果。对于KRAS基因突变患者，目前尚无针对性的靶向药物，化疗仍是标准治疗方案。

（三）间变性淋巴瘤激酶（ALK）

1、ALK基因简介

ALK是一种编码ALK蛋白的癌基因，属于胰岛素受体超家族，位于2p23。ALK蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，由胞外结构域、跨膜片段和胞质受体激酶片段三部分组成。

2、ALK基因的主要突变形式

ALK基因突变形式主要包括重排、扩增和点突变，其中多数突变形式是与另一个配对基因易位，导致融合癌基因。其中ALK基因重排是最主要的突变类型。

3、NSCLC中ALK基因突变的主要形式

（1）ALK基因重排

ALK基因重排在NSCLC患者中约占6%。

（2）棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）-ALK融合癌基因

EML4-ALK融合癌基因其是继EGFR基因突变、KRAS基因突变之后，与NSCLC相关的又一重要驱动基因。由于EML4上断裂位点的不同，其与ALK基因形成不同的融合形式，其中常见的EML4-ALK突变体有V1（54.5%）、V2（10%）、V3a/V3b（34%）和V5a（1.5%）。

在NSCLC中，除与EML4形成融合基因外，ALK还可与其他相关基因（如KIF5B、KLC1、HIP1、BCL11A和BIRC6）融合成为致癌驱动因素。

研究显示，EML4-ALK融合突变在腺癌、年轻女性或非吸烟人群中最为常见。此外，研究也报道了存在EML4-ALK融合突变的NSCLC常不合并EGFR、ERBB2、KRAS等驱动基因改变。这可能是ALK阳性NSCLC患者对EGFRTKIs靶向治疗不敏感的原因之一。

目前，国内外已有研究证明ALK抑制剂对AKL基因突变阳性的NSCLC患者具有显著的临床效果，克唑替尼是治疗含有ALK融合突变的晚期NSCIC患者的标准一线靶向药物。克唑替尼的疗效著优于化疗药物，其PFS为10.9个月，客观緩解率为74%，并且肺癌的相关症状以及患者的生命质量均得到一定程度的改善。

继ALK抑制剂克唑替尼之后，第二代（色瑞替尼、阿来替尼）以及第三代（劳拉替尼等）ALK抑制剂靶向药物已经开始临床应用，其他药物（如恩沙替尼）正在研发中，其有效性和安全性还有待进一步研究证实，对ALK相关新的靶向抑制剂的研发和应用将优化临床对于ALK阳性NSCLC患者靶向治疗选择，以期达到更好的治疗效果。

（四）c-ros肉瘤致癌基因1（RODS1）

1、ROS1基因简介

ROS1最初被检测为鸟肉瘤病毒UR2（一种曼彻斯特大学肿瘤病毒2）转化序列的细胞同系物，位于人类第6号染色体上。ROS1基因是胰岛素受体家族的一种跨膜酪氨酸激酶，是具有酪氨酸激酶活性的I型整合膜蛋白，可刺激涉及细胞生长、增殖和成活的信号通路。目前，尚未鉴定出其配体，且ROS1基因的正常功能仍未完全了解。

2、NSCLC中ROS1基因突变的主要形式

研究显示，ROS1融合基因是NSCLC的潜在驱动因子，与ROS1基因相关的融合基因伴侣主要包括SLC34A2、CD74、TPM3、SDC4、EZR、LRIG3，其主要重排位点位于第32～36外显子。所有这些融合基因的编码产物皆具有致癌活性以及对TKIs敏感的激酶结构域。

一项针对发生ROS1基因融合突变患者发病率和临床特征的调查研究表明，NSCLC患者中ROS1基因突变率约占1%，主要发生在年轻女性，不吸烟或轻度吸烟的人群中，并在腺癌组织中较常见，该突变与已知的促进肺癌发生的其他驱动基因突变之间存在互斥性。

由于ROS1基因和ALK基因具有相似的同源性，在ROS1基因易位的NSCLC患者中克唑替尼也显示出一定的疗效。一项I期临床试验表明，对于临床确诊为晚期ROS1基因重排NSCLC患者，克唑替尼在其治疗中显示出显著的抗肿瘤活性，患者的总生存期有所改善，其缓解率高达72%，其中6%的患者完全缓解，中位PFS为19.2个月，并且无不良反应，所有ROS1基因融合的NSCLC患者均显示获益。

劳拉替尼是第三代有效的脑渗透性酪氨酸激酶抑制剂，当克唑替尼或色瑞替尼出现耐药时，其作为推荐药物使用，尽管研究显示在ALK基因和ROS1基因中均存在劳拉替尼的耐药性基因突变，但其仍具有活性。

一项关于ALKA372-001的临床试验表明，ROS1抑制剂恩曲替尼可作为局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者的预防和/或治疗性用药，其能有效控制疾病的进展，具有良好的安全性，并且不良反应较小。另外，许多其他药物的研究也已显示出针对ROS1的活性，包括布列加替尼、卡博替尼、塞立替尼、瑞波替尼和他雷替尼。尽管如此，对于长期使用靶向治疗的NSCLC患者，耐药性仍是潜在的重要问题，仍然需要不断开发新的靶向治疗药物来满足临床需求。

（五）鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）

1、BRAF基因简介

BRAF是位于人类染色体7q34上的癌基因，其编码产物是属于Ras/Raf/MAPK激酶/ERK途径中的丝氨酸/苏氮酸激酶，参与调节细胞的增殖和生长。

2、NSCLC中常见的BRAF基因突变形式

NSCLC患者中BRAF基因突变常见于外显子11和外显子15，其中V600E突变是最常见的突变类型，占55%以上。

NSCLC中BRAF基因的其他常见突变包括G469A（35%）和DS94G（10%）等。V600E突变和非V60OE突变是两个完全不同的事件。V600E突变在女性中较男性更普遍，且与吸烟史无关。此外，V600E突变往往与更具侵袭性的肿瘤组织类型相关，具有微乳头特征结构，与不良预后有独立的相关性。然而，非V600E突变仅见于吸烟者，与临床病理参数或预后均无关。

在NSCLC中存在BRAF基因突变的患者占3.5%～5%，且研究显示其会明显降低患者的无瘤生存率和总体生存率。BRAF基因突变的肺癌对细胞毒性化疗药物治疗具备一定的抵抗作用，致使其更具攻击性且难以治疗。

目前，针对存在突变型BRAF的NSCLC患者，已经具备多种酪氨酸激酶抑制剂来靶向治疗这种罕见且棘手的驱动基因突变，其中主要包括曲美替尼、达拉非尼等，且在临床上已经取得了较好的治疗效果，尤其对于BRAF-V600E突变的NSCLC患者。但是，随着治疗周期的进展，部分患者对BRAF抑制剂会产生获得性耐药改变，其具体的耐药机制还有待进一步研究证明，因此也需要不断开发新的靶向治疗药物。

（六）RET基因

1、RET基因简介

RET基因是一种编码参与细胞外信号转导的酪氨酸激酶的原癌基因，具有致癌特性，位于人类染色体10q11.2区域，含有21个外显子。RET基因在磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3R/Akr），c-Jun氨基端激酶和Ras/MAPK通路中具有信号传递的能力。如果RET基因发生重排突变，则这些途径会持续激活并导致肿瘤发生。

2、NSCLC中RET基因的主要突变形式

在NSCIC中，RET基因融合的突变率约1%，至少有12种不同的RET基因融合伴侣，产生各种形式的重排基因，其中KIF5B的外显子1～15和RET原癌基因的12～20的重排最为频繁。一项回顾性分析显示，RET基因突变所致的肿瘤分化一般较差，且主要具有实体、鱗状或乳头状的形态学特征，通常含有印戒细胞。

研究数据显示NSCLC中RET基因融合突变在年轻、从不吸烟以及早期淋巴结转移的患者中更常见，性别无明显差异，且与EGFR、KRAS、ALK.、HER2和BRAF等驱动基因突变之间互斥。此外，尽管多数患者的检测显示原发性肿瘤均较小，甚至小于3cm，但其特点为均存在广泛淋巴结受累（至少在出现时为N2）。另一项研究也指出了这一相关性。几种多靶点药物已显示出针对RET基因重排肿瘤具有一定的活性，包括卡博替尼、凡德他尼、索拉非尼和舒尼替尼等，其反应率为16%～47%，中位PFS为2.3～7.3个月。舒尼替尼和索拉非尼在各自的临床试验中均显示出一定的疗效，但临床获益并不可观。一项针对接受各类TKIs治疗患者的回顾性全球分析结果同样不令人满意，其客观缓解率、PFS和总生存期分别为26%、2.3个月和6.8个月。目前，治疗效果最好的药物是凡德他尼，该药物于2017年在日本和韩国人群中进行了2次非随机II期试验，其客观缓解率、PFS和总生存期分别为53%、5个月、11个月和18%、4.5个月，11，6个月，提示与其他融合类型相比，KIF5B-RET基因融合突变具有阴性预测作用。

（七）MET基因

1、MET基因简介

MET是一种原癌基因，位于人类染色体7q21～q31上，编码肝细胞生长因子受体c-Met蛋白。c-Met是酪氨酸激酶受体，常通过与其配体肝细胞生长因子结合而被激活，从而调节下游Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、黏着斑激酶和信号转导及转录活化因子等信号通路，其在癌细胞的生长增殖和上皮间充质转化中发挥作用。

2、NSCLC中MET基因改变的主要形式

MET基因的改变在包括NSCLC在内的多种实体瘤中被发现，其激活的生物学机制多样，主要包括蛋白质过表达、肝细胞生长因子过度刺激、基因重排、扩增以及外显子I4跳跃突变。不同的激活机制对分子靶向药物的研发至关重要。目前，NSCLC研究中MET驱动基因最主要的两种改变方式是MET基因扩增和MET基因外显子14跳跃突变。在大约4%的初发NSCLC患者中MFT基因扩增可能驱动肿瘤发生，以往研究表明MET基因扩增改变是第一代EGFRTKIs靶向治疗后常见的获得性耐药机制，其能通过上调表皮生长因子表达，影响EGFRTK靶向治疗的效果。此外，MET基因扩增也参与了EGFR阳性NSCLC患者对第三代EGFRTKIs奥西替尼的耐药抵抗。MET基因外显子14跳跃突变在肺腺癌患者中约占3%，其与MET基因扩增、拷贝数变异和MDM2扩增之间可能存在重叠，但与其他相关致癌驱动基因互斥。另外，MET基因外显子14跳跃突变在NSCLC中已确定是一种抗性突变，预后较差，其可能是TKIs潜在的治疗靶标。研究已证明，克唑替尼对MET基因扩增和外显子14跳跃突变的NSCLC患者具有有效的抗肿瘤活性。但对于克唑替尼治疗失败的NSCLC患者，MET抑制剂卡马替尼是一种有效的治疗药物，其具有高度的选择性和药物反应性，能显著增加患者的生存获益，尤其对于MET基因外显子14跳跃突变的NSCLC患者。且近期美国FDA已经加快批准MET抑制剂卡马替尼用于携带MET基因外显子14跳跃突变晚期NSCLC患者的临床治疗，其是FDA批准的首个针对这类患者的靶向治疗药物。另外，FDA也已批准了另一种MET抑制剂特泊替尼用于治疗MET阳性晚期NSCLC患者。在一项研究中共纳入152例存在MET基因外显子14跳跃突变并接受特泊替尼治疗的NSCLC患者，其中约50% NSCLC患者部分缓解与特泊替尼治疗相关，该抑制剂同样具有较高的选择性，并具有一定的中枢神经系统渗透活性。此外，其他针对MET基因阳性NSCLC的新型抑制剂也正在进一步的临床试验中，包括赛沃替尼和卡博替尼，其临床疗效正待评估。

（八）神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）

1、NTRK基因简介

目前已在不同的实体恶性肿瘤中发现NTRK染色体重排，如甲状腺癌、成胶质细胞瘤、结直肠癌、肉瘤、胆管癌以及NSCLC，并且其已是几种实体肿瘤中的新型治疗靶点，包括NSCLC。NTRK基因家族成员包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码原肌球蛋白受体激酶（Trk）家族中的3种不同跨膜蛋白，即TrkA、TrkB和TrkC。这些激酶受体的主要生理作用是参与神经元的生长、增殖和成熟，但在一些实体肿瘤中，NTRK通过与几种不同融合伴侣发生基因重排，致使Trk异常激活，从而导致下游信号通路MAPK、PI3K等持续激活。Trk依赖的细胞信号转导通路不受限制的激活导致癌细胞转化、增殖、迁移以及具备侵袭性。NTRK突变的生物学类型主要包括点突变、过表达、选择性剪接和染色体融合。

2、NSCLC中NTRK基因突变的主要形式

迄今为止，NSCLC中尚未发现NTRK的剪接突变。有研究显示，NTRK融合突变NSCLC患者NTRKI、NTRK2和NTRK3基因融合突变率分别为3.5%、0.2%～1%和＜1%%。另有研究显示，在整体NSCLC患者中NRTK融合突变率低于0.5%，且这一突变率在EGFR、KRAS、ALK和ROS1驱动基因突变阴性的NSCLC患者中约为3%，可见NTRK基因与其他NSCLC致癌因子之间可能存在互斥性。但是，目前尚未发现携带NTRK基因突变的NSCLC患者存在某些特定的临床病理学特征，其在不同性别、年龄、吸烟史及病理组织学的NSCLC中均可发生。

Trk抑制剂可以使携带NTRK融合突变的NSCLC患者在靶向治疗中取得显著的临床获益。目前，FDA已经批准了第一代选择性酪氨酸受体激酶抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼用于治疗临床NRTK基因融合阳性的癌症患者。有研究表明，无论患者的年龄或肿瘤类型如何，拉罗替尼在NTRK基因融合阳性癌症患者中均具有明显且持久的抗肿瘤活性。还有研究显示，恩曲替尼在NTRK基因融合阳性的实体瘤患者中产生了持久且具有临床意义的反应，并具有可控的安全性。这些结果均说明，拉罗替尼和恩曲替尼对于NTRK融合阳性实体瘤患者是安全且有效的治疗选择。

（九）NRG1基因

1、NRG1基因简介

Fernandez-Cuesta等在2014年首次报道了在浸润性黏液肺腺癌患者中发现的NRG1基因融合突变。神经调节蛋白1是EGFR家族成员的配体之一，由4个基因（NRG1、NRG2、NRG3和NRC4）编码，其中NRG1最具特征性，具有不同的亚型，表达特定的功能，与其相关的融合伴侣中CD74-NRG1的变异最常见（29%），其次为AT1P1-NRG1（10%）和SDC4-NRG1（7%）。

2、NSCLC中NRG1基因变异的主要形式

有研究显示，在NSCLC中约0.5%的患者发生了NRG1融合突变，且主要见于浸润性黏液肺腺癌患者。NRG1基因与特定的伴侣基因发生重排融合会导致异常的人表皮生长因子受体（HER）2/HER3信号通路和PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白以及Ras/MAPK信号通路级联反应的激活。由于NRG1基因融合突变与异常的HER2/HER3信号转导相关，故目前部分研究正在尝试使用HER2/HER3抑制剂靶向治疗NRG1阳性的NSCLC患者。其中，研究最为广泛的药物是不可逆的pan-HER抑制剂阿法替尼，且已在选定的病例报告中显示出对NRG1阳性的NSCLC患者具有显著的临床疗效。目前针对Afatinib治疗NRG1阳性NSCLC临床疗效的前瞻性评估正在进行相应的临床试验。此外，另一研究报道了HER3抑制剂（CSK2849330）在针对NRG1阳性NSCLC患者的治疗中显示出较阿法替尼更强的药物活性，并在携带CD74-NRG1的浸润性黏液肺腺癌患者中具有显著而持久的反应性。

三、非小细胞肺癌的罕见驱动基因

除上述NSCLC的常见驱动基因外，在NSCLC中的罕见驱动基因主要有ROS1基因融合（1%～2%）、HER2基因突变（1%～2%）、RET基因融合（约1.6%）、NTRK基因融合（约0.2%）、BRAF基因突变（约3%～8%）、MET突变（约占3%，主要是MET14外显子突变）。

四、驱动基因阳性的非小细胞肺癌脑转移

肺癌患者在病程进展中有25.4%～65.0%的患者可发生脑转移，其中存活2年以上的肺癌患者脑转移发生率高达80%。肺癌的主要组织学类型是NSCLC，该类型占肺癌的80%～85%。而驱动基因突变阳性的NSCLC患者脑转移的发生率高于阴性者，分别为31.4%和19.7%，并且发生脑转移患者预后较差，若不进行有效治疗，其存活时间仅为1～2个月，若得到有效的治疗，其中位生存时间也仅有4～12个月，而接受全脑放疗（WBRT）的患者中位生存时间为3～6个月。

发生脑转移的患者临床上可表现为发作性头痛、呕吐，视力及记忆力下降，甚至出现癫痫、失语及偏瘫等，降低患者的生活质量。因此，针对携带某些特定驱动基因的NSCLC脑转移患者进行精准靶向治疗，对于控制颅内外转移病灶、改善患者生活质量、延长患者生存期均具有极其重要的作用。

（一）肺癌脑转移的发生过程及其发病机制

晚期肺癌脑转移的发生过程极其复杂，因为肺血管和椎静脉之间有吻合支相通，在患者产生剧烈的咳嗽以及呼吸运动后，胸腔内的压力会明显升高，使脱落的肺部肿瘤细胞未经肺部毛细血管的过滤进人脑组织，从而造成脑转移，这也是肺癌脑转移发生率较高的原因之一。其次，肺部血管和淋巴管网较丰富，肿瘤细胞容易入侵血管和淋巴管而转移，因脑的血供量约占体循环的1/5，发生脑转移的机会更高、其中，有80%转移至大脑半球，10%～15%发生在小脑，而脑干区域只有5%。目前肺癌脑转移的发病有以下几种机制，但尚未形成定论：

1、钙激活钾通道开放

脑转移瘤组织中微血管内皮细胞上的钙激活钾通道开放使血脑屏障透过率增加。

2、组织蛋白S和神经肽调节作用

可通过组织蛋白酶S以及神经肽P物质发挥调节作用使血脑屏障透过率增加。

3、癌基因和抑癌基因表达异常

癌胚抗原（CEA）、肿瘤抑制基因、基质金属蛋白酶2（MMP-2）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）等癌基因和抑癌基因的表达异常。

4、血管内皮生长因子高表达

血管内皮生长因子（VEGF）－血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）信号传导通路可诱导产生新血管，为肿瘤细胞的转移创造条件。研究表明，VEGF表达率高与发生脑转移有关。

（二）靶向治疗药物

靶向药物分子量小，更易通过血-脑屏障，有助于药物在脑组织内发挥作用，达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前临床常用的靶向药物主要有EGFR、ALK、VEGFR等抑制剂。然而，由于NSCLC脑转移患者预后较差，生存时间短，目前尚无标准的治疗方法，但驱动基因突变阳性的NSCLC脑转移患者在分子靶向治疗方面正逐步取得进展。目前对于肺癌脑转移的治疗尚存在许多争议，如有症状的肺癌脑转移患者是否需要放疗联合靶向或抗血管生成治疗，放疗方式如WBRT、立体定向放疗（SRS）、同步加量调强放疗（SMART）及其剂量又该如何选择，联合治疗的时机又如何选择才可以达到最佳疗效；而对于无症状的肺癌脑转移患者是否需使用TKI治疗，临床是否能获益。另外，肺癌脑转移除了脑实质转移还有脑膜转移，临床上肺癌脑膜转移的诊断及治疗仍是难题，目前可根据头部MRI及脑脊液诊断，但确诊率低，患者生存时间短，有临床试验证明奥希替尼有效，但仍需进行更深人的研究获得更多的数据，期待专门针对肺癌脑转移的新药间世，以期为NSCLC脑转移患者带来更多希望。

五、非小细胞肺癌原发灶与转移部位驱动基因突变状态的一致性

有研究表明，NSCLC原发灶驱动基因EGFR、ALK、RET、KRAS、c-Met、ROS1、BRAF、HER2、TP53等基因突变状态与转移部位一致。但是，由于肿瘤的异质性和继发性耐药无法避免，因此对转移部位进行再次基因检测仍然具有实际意义。

六、驱动基因阳性非小细胞肺癌的靶向-免疫联合治疗

研究表明，对于EGFR、ALK、KRAS、RET、MET、BRAF、HER2等驱动基因突变阳性的NSCLC患者，应用靶向-免疫联合治疗具有一定的临床价值。

七、RNA测序检测融合/可变剪切更具优势

融合/可变剪切是肿瘤驱动变异的重要形式，随着分子检测技术的发展，越来越多的融合/可变剪切变异被发现，对肿瘤的诊断、预后和治疗均具有重要意义。目前，基于DNA变化分析为主的分子检测方法正在广泛应用于融合/可变剪切检测，以RNA为基础的二代测序（RNA-NGS）因其独特的优势，正在逐步应用于融合/可变剪切的检测，将作为DNA-NGS测序的重要补充，在融合/可变剪切的全面检测中发挥重要作用，尤其是在MET基因14外显子跳跃突变方面可以发掘出更多DNA检测阴性患者，使这些患者可以得到有效治疗。

八、展望

NSCLC是由一系列基因改变所驱动的异质性疾病。随着靶向致癌基因研究的不断发展，NSCLC的治疗也发生了巨大改变，部分存在确切基因改变的NSCLC患者能够从特定的靶向药物洽疗中获益。目前，有可能在多达60%的NSCLC患者中检测出肺癌相关驱动基因突变，意味着未来靶向治疗在NSCLC治疗中存在巨大潜能。因此，有必要将肿瘤相关分子生物技术的研究成果转化为临床应用，对NSCLC患者行驱动基因检测，针对特定的驱动基因突变选择相应的靶向药物，以在管理这类特殊肺癌患者时实现临床决策的个体化、治疗的精准化，从而使这类患者的临床获益最大化。

随着分子生物技术的进步与发展，驱动基因突变靶向治疗为NSCLC脑转移提供了新型治疗模式，有助于发现其新型基因突变位点，加快靶向药物研发及临床应用速度，血脑屏障通透性增加，临床应用效果显著，可广泛应用于NSCLC的一线治疗；根据驱动基因精准选择治疗方案，同时发现更多潜在的突变基因，为临床分子分型与治疗提供科学依据；同时应精准化解决耐药性问题，尽量减少不良反应，是未来药物研究的重要方向。因此，不断研发新型靶向药物，对于精准治疗NSCLC脑转移具有极其重要的临床价值。

 

文献资料

1、徐乐乐等，非小细胞肺癌中常见驱动基因及其靶向药物的研究进展，医学综述，2022，28（11）：2152～2158

2、罗佳伟等，肿瘤综合治疗电子杂志，2019，5（2）：29～33

3、王美才等，驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移靶向治疗新进展，海南医学，2022，33（21）：2842～2848

4、崔博强等，驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移治疗进展，医学理论与实践，2021，14（8）：1289～1290

5、周兵等，非小细胞肺癌原发灶与转移部位驱动基因状态一致性的研究进展，中国肺癌杂志，2020，23（3）：196～203

6、夏经纬等，驱动基因阳性非小细胞肺癌的免疫治疗研究进展，中华肿瘤防治杂志，2022，29（8）：604～610

7、Ketkar S，et al，JAMA，2023 Jan 3；329（1）：2325～2333

8、郑荣寿等，2016年中国恶性肿瘤流行情况分析，中华肿瘤杂志，2023，45（3）：212～219

 

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