甲状腺癌是最为常见的一种内分泌恶性肿瘤，近30年来，甲状腺癌发病率在包括我国在内的全球多个国家和地区呈现持续快速上涨态势，2020年全球新发甲状腺癌病例数已突破58万例，发病率在所有癌症中列第11位，预计2030年前后甲状腺癌将成为发病率位列第4的常见癌症。

2020年，中国甲状腺癌新发病例数为22万例，居全球第一。

根据甲状腺癌的组织类型，可将其分为甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡状癌（FTC）、甲状腺髓样癌（MTC）、甲状腺未分化癌（ATC）四种。其中，甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌约占甲状腺癌的90%以上，因其一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞的功能，故被称为分化型甲状腺癌（DTC）。

大多数DTC患者经规范化的治疗（手术、选择性碘放疗及促甲状腺激素抑制等）后预后良好，10年生存率可达90%。但仍有约23%的患者发生远处转移。远处转移患者中约有1/3在其自然病程或治疗过程中，肿瘤细胞形态和功能发生退行性改变，浓聚碘的能力丧失，最终发展为碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）。

碘难治性分化型甲状腺癌患者的生存期较摄碘良好的分化型甲状腺癌患者显著缩短，平均生存期仅为3～5年，10年生存率约为10%。尽管大部分甲状腺癌患者的临床预后较好，但由于其较强的异质性，仍存在不少无法手术或进行碘131治疗的患者。因此，如何针对这部分患者进行合理的临床决策已经成为目前医学界重点关注的问题。随着相关研究的不断进展，以多靶点酪氨酸激酶抑制剂为主的靶向药物正在逐渐成为碘难治性分化型甲状腺癌及局部晚期分化型甲状腺癌治疗中不可忽视的一环。

一、碘难治性分化型甲状腺癌的定义

碘难治性分化型甲状腺癌通常的定义是指在无外源性碘负荷干扰的情况下，促甲状腺激素（TSH）刺激状态（>30mlU/L）时，病灶失去摄碘功能，从而导致碘131的治疗难以获得理想的结果。一般分为以下四种情况：

1、在进行碘131治疗的过程中，对病灶来说，其摄碘能力完全丧失；

2、病灶在碘131治疗中起初具有较强摄碘能力，但随着时间推移，治疗后期病灶逐渐失去摄碘能力；

3、病灶中部分摄碘的同时但仍有部分病灶不摄碘；

4、虽然病灶具有较强摄碘能力，但是大剂量碘131治疗后仍然出现病情的进展。

有学者认为，上述定义主要是依据病灶有无摄碘能力及在进行碘131治疗之后其病灶有无进展，但未就以上四种情况可能存在的病理学特征及潜在的分子机制进行讨论及分类，所以，对于上述四种情况，现如今仍然存在较大争议。

二、碘难治性分化型甲状腺癌的界定

碘难治性分化型甲状腺癌的界定需结合核医学、影像医学、肿瘤学、内分泌学等多学科进行综合判断。通常，在无外源性碘负荷干扰的情况下，促甲状腺激素（TSH）刺激状态（>30mlU/L）时，出现下列情形之一即可界定为碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）。

1、转移灶在清甲成功后的首次碘131治疗后全身显像中即表现为不摄碘，致其无法从后续的碘131治疗中获益。对于其他影像学检查提示转移而诊断性碘131全身显像证实不摄碘（需除外患者准备不充分以及技术因素影响等）的患者，即使在后续的碘131治疗后全身显像中出现摄碘，也可能因肿瘤吸收剂量未能达到控制病灶所需而难以从碘131治疗中充分获益，故此种情况也可考虑为碘难治性分化型甲状腺癌。

2、原本摄碘的功能性转移灶经碘131治疗后逐渐丧失摄碘能力。在碘131治疗前就可能存在不同分化程度的肿瘤细胞，碘131选择性清除病灶中分化较好的肿瘤细胞，而分化较差的肿瘤细胞则从碘131治疗中“幸存”，从而逐渐呈现失分化特征，导致转移灶最终不摄碘，并可能反复被碘131治疗前停用甲状腺激素后的高水平TSH所刺激而造成病情进展。

3、部分转移灶摄碘，而部分转移灶不摄碘，且可被18F-FDG PET/CT、CT或MRI等其他影像学检査手段所显示。这些非摄碘性转移灶（尤其是18F-FDG阳性摄取病灶）更易因每一次碘131治疗前停用甲状腺激素后的高水平TSH所激发而出现病情进展，因此，反复的碘131治疗并未给患者带来明确获益及明确改善预后。有学者提出，对非摄碘灶采取其他治疗措施而对摄碘灶继续碘131治疗的联合治疗方案可能改善患者的获益，但目前尚无明确证据，故对此观点仍存在争议。如患者多数病灶仍具有摄碘功能，尤其是伴有明显的局部症状，则更可能通过后续的碘131治疗（或包括碘131治疗在内的联合治疗）缓解病情。

4、摄碘转移灶在经过多次碘131治疗后虽然保持摄碘能力但仍在一年内出现病情进展，包括病灶逐渐增长、出现新发病灶、血清甲状腺球蛋白（Tg）持续上升等。研究发现，经规范的碘131治疗后如病情仍出现进展，则后续碘131治疗常无效，且可能增加远期不良反应如白血病、继发性恶性肿瘤等的风险，故应考虑终止碘131治疗。然而，既往碘131治疗是否规范（包括治疗剂量及重复治疗间隔时间等）、评估治疗反应的时间间隔及判定标准等因素均会影响对病情的判断。有学者认为，前次碘131治疗后1年以上才发生病情进展恰恰证实患者对碘131治疗反应良好，继续碘131治疗仍可给患者带来获益；而治疗后0.5年内即发生病情进展方可判定为碘难治性分化型甲状腺癌。对于碘131治疗后0.5年到1年发生病情进展的患者，应个体化权衡患者的可能获益及多次大剂量碘131治疗带来的不良反应风险，并结合惠者意愿来选择治疗策略，如继续碘131治疗并未能给患者带来血清学和（或）影像学的获益，则应终止碘131治疗。

需要指出的是，上述对碘难治性分化型甲状腺癌的界定主要基于病灶的临床特征而非病理学改变，四种情形的发生机制不同、病情进程各异，部分摄碘性病灶有可能因为诊断仪器设备的灵敏度、显像方式、显像时间等因素未能捕捉到摄碘情形而误判；亦可能由于目前对碘131治疗评估及诊治体系的不完善（如不同病灶经治疗后的无进展生存期及再次碘131治疗的指征等）而低估碘131在碘难治性分化型甲状腺癌中的价值。因此，上述碘难治性分化型甲状腺癌情形更多地说明患者在此状态下目前从进一步单一碘131治疗模式中获益较少，其有可能通过更为有效的治疗手段如局部外放射治疗、靶向药物等系统性治疗，以及这些治疗尤其是靶向治疗诱导分化后与碘131治疗的联合应用中进一步获益。可以预期，有关碘难治性分化型甲状腺癌的界定及诊治策略有可能随着分化型甲状腺癌（DTC）诊治体系的完善而不断改进。

三、碘难治性分化型甲状腺癌的相关发病机制

根据目前的研究进展，碘难治性分化型甲状腺癌的相关发病机制如下：

1、基因突变：BRAF和TERT BRAF基因的突变会激活细胞中MEK-ERK信号通路，该信号通路的持续活化会使甲状腺细胞发生去分化，从而导致肿瘤的发生。大量文献报道，发生了BRAF V6oE突变的患者，其DTC细胞中钠碘同向转运体（NIS）基因及蛋白的表达下降，从而导致细胞摄碘障碍，对碘治疗不敏感，继而成为预后不良的RAIR-DTC。相关数据表明，BRAF基因突变导致的PTC，在甲状腺切除术后，淋巴结复发转移仍然占据较高的比例。不但如此，对放射性碘（RAI）也不敏感，表明单此基因突变类型而言，与PTC的侵袭性、远处转移等有较紧密联系。有课题组研究发现，对于BRAF突变型的远处转移的分化型甲状腺癌（DM-DTC）的患者，其转移灶较之其他类型，则更容易出现碘抵抗，不摄碘率高达84.2%，远高于BRAF野生型DM-DTC患者的病灶的不摄碘率的5.6%。

作为端粒酶的催化亚单位之一的端粒酶反转录酶（TERT），其启动子的突变可以作为衡量DTC肿瘤侵袭性的指标之一。当前研究进展，相关文献及数据报道显示TERT启动子突变与DTC的侵袭、复发及死亡风险呈正相关。不但如此，BRAF与TERT启动子一旦发生联合突变，则其比任一单独突变类型的患者的预后都更差，存在着更高的复发及死亡率的风险。有研究表明，对66例远处转移的甲状腺癌患者进行随访，TERA启动子突变在DM-DTC中的突变率为78%，而这些TERT启动子突变的患者，在相关随访即将到达终点的时间点时，均出现了碘难治的情况，提示TERT启动子突变可能与发生远处转移的患者不摄碘特征有关，但相关机制目前尚不明确。

2、血管生成

血管内皮生长因子受体（VEGFR）位于RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的上游，在肿瘤细胞的增殖和肿瘤的转移过程中扮演了重要角色。当VEGF与VEGFR相结合，可以导致上游RAF和RAS对MEK的异常激活，MAPK通路被持续表达，进而下游的目标蛋白被活化，促进血管新生的同时，也促进肿瘤生长。有研究表明，VEGFR的表达与甲状腺癌（TC）的淋巴结转移、远处转移情况呈正相关，VEGFR表达越高，其淋巴结转移、远处转移的阳性率越高。

3、基因重排：RET/PTC

通过染色体的易位和倒位重排后，RET原癌基因被称为RET/PTC癌基因，RET/PTC重排是PTC特异性分子标志之一，在PTC患者中，10%～30％可检测出RET/PTC基因重排，这个比例在儿童之中可能更高，约为45%～60%。RET原癌基因重排后，激活了下游的MAPK和PI3K信号通路，使正常甲状腺细胞发生癌变。

四、碘难治性分化型甲状腺癌的判断

患者病史、Tg等血清学变化、碘131全身显像所见的病灶摄碘特征及其变化、影像学进展等是判断碘难治性分化型甲状腺癌的重要依据。诊断影像或功能影像检查均有助于进一步明确碘难治性分化型甲状腺癌病灶的部位、大小、数量、侵犯程度等，为制定适宜的治疗策略提供依据。此外，分化型甲状腺癌患者碘131治疗后动态监测Tg的变化，在辅助判断碘131治疗效果的同时，对预测碘难治性分化型甲状腺癌的发生也有一定价值。有研究发现，对于远处转移性分化型甲状腺癌患者，如两次碘131治疗前刺激性Tg下降不明显，则预示着可能进展为碘难治性分化型甲状腺癌。

五、碘难治性分化型甲状腺癌的治疗

对于判断为碘难治性分化型甲状腺癌的患者，尤其是病灶不摄碘或虽摄碘但病情仍进展的患者，可考虑终止碘131治疗。在多碘难治性分化型甲状腺癌患者的随诊管理中，要定期进行综合临床评估，根据患者病情制定适宜的个体化后续处置方案。碘难治性分化型甲状腺癌进展的自然病程各异，可以从几个月到几年不等。对于病情进展迅速的患者，可以考虑分子靶向治疗。

（一）TSH抑制治疗下随诊监测

TSH抑制治疗下随诊监测主要适用于如下情况：惰性临床进程；患者无症状、且病灶无法手术切除；低肿瘤负荷；疾病稳定或最低限度进展；肿瘤病灶未对患者造成明显不良影响等。

（二）局部治疗

对于碘难治性分化型甲状腺癌患者，如果存在局部治疗指征，如出现压迫呼吸道、消化道等症状或伴有单发的转移灶时，应优先考虑选择局部治疗，必要时可辅以放疗。局部治疗包括手术治疗、外照射、消融等方式，其主要目的是起到“减瘤”作用，即降低肿瘤负荷从而改善临床症状。其中有手术治疗指征者，应优先选择手术治疗，同时可根据患者个体化病情单一或联合应用上述治疗疗法。在采取局部治疗时，应维持TSH抑制治疗。

（三）全身治疗

全身治疗的适应证主要为：碘难治性分化型甲状腺癌进展迅速；临床症状明显，甚至危及患者生命（但预期生存时间大于3个月）；无法采取适宜的局部治疗方案等。

全身治疗的策略主要包括抑制肿瘤生长和/或抗血管生成的靶向药物治疗、诱导分化治疗、化疗等，其中靶向药物在进展期碘难治性分化型甲状腺癌的治疗中正得到越来越多的广泛应用。在采取全身治疗的同时应维持TSH抑制治疗。

1、化学治疗

化学疗法主要用于放射碘治疗、手术治疗等不能控制的、侵袭症状明显的终末期碘难治性分化型甲状腺癌患者。大多数碘难治性分化型甲状腺癌患者对化疗并不敏感，传统化疗药物的疗效不够理想。但是以阿霉素为主的化疗方案是可以尝试的，目前临床常单用多柔比星或多柔比星联合顺铂的方案进行试验性化疗。但多柔比星联合大剂量α-干扰素的方案会增加毒性从而导致严重的心血管事件等不良反应，且不增加抗肿瘤的疗效。

2、靶向治疗

随着甲状腺癌分子生物学研究的不断进展，信号通路中越来越多的激酶（靶点）被发现，近年来大量靶向治疗药物相继被研发出来，针对的靶标也各不相同。靶向治疗已成为晚期碘难治性分化型甲状腺癌患者的主要治疗方法。

在给患者行靶向药物治疗前，应综合评估患者既往病史及反应、当前的一般状况、合并基础疾病、血清及影像学进展等，积极控制合并症，了解是否存在可能导致靶向治疗不良反应发生风险升高的危险因素，在权衡患者获益及风险的基础上作出决策。同时应通过患者教育以实现治疗后不良反应的自我管理，及时复诊并接受规范处理。

碘难治性分化型甲状腺癌患者开始接受靶向药物治疗后，应定期复查血清学及影像学变化，随访间隔为3～6个月，并进行疗效评估。由于靶向药物的不良反应比较常见，故碘难治性分化型甲状腺癌患者接受靶向治疗后，应密切监测其不良反应发生情况。随访间隔为2周～3个月，并应个体化管理，对不良反应及时对症处理，并关注其病情变化。如病灶不同程度缓解或维持稳定，且不良反应耐受较好，则可持续接受靶向药物治疗。但如果疗效评估结果为疾病进展（PD），或患者出现严重不良事件（SAE）而难以耐受，则应终止靶向治疗。

目前，临床常见的治疗碘难治性分化型甲状腺癌的靶向药物主要是卡博替尼、安罗替尼、凡德他尼、索拉非尼、乐伐替尼、威罗菲尼、达拉菲尼、可美替尼、阿帕替尼等。

（1）卡博替尼

卡博替尼由Exelixis制药公司研发，是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括MET、RET、AXL、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、ROS1、NTRK、KIT。

（2）安罗替尼

安罗替尼由正大天晴公司研发，是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。

（3）凡德他尼

凡德他尼由阿斯利康公司研发，是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点是EGFR、VEGFR、RET等。

（4）索拉非尼

索拉非尼是一种新型小分子多靶点抗肿瘤药物，由德国拜耳制药公司研制成功，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。它具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子（PDGF）受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。

（5）乐伐替尼

乐伐替尼由日本卫材公司研发，是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括FGFR、VEGFR、RET、c-kit、PDGFR等。

（6）威罗菲尼

威罗菲尼由罗氏公司研发，是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，用于BRAF V600E突变患者的治疗。

（7）达拉菲尼

达拉菲尼由诺华公司研发，是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，用于BRAF V600E或BRAF V600K突变阳性患者的治疗。

（8）司美替尼

司美替尼由阿斯利康公司研发，是一种小分子MEK抑制剂（分裂原活化抑制剂）。

（9）阿帕替尼

阿帕替尼由恒瑞公司研发，是一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成。

六、碘难治性分化型甲状腺癌靶向药物不良反应管理

由于碘难治性分化型甲状腺癌患者对放射性碘131、TSH抑制治疗及放化疗均不敏感，目前，靶向药物治疗成为碘难治性分化型甲状腺癌的主要治疗方法。而靶向治疗相关不良反应非常普遍，可能导致药物减量甚至停药，极个别病例甚至发生药物毒性相关性死亡。因此，规范靶向药物不良反应的管理，对于碘难治性分化型甲状腺癌的治疗极其重要。

（一）靶向治疗药物常见不良反应

1、皮肤毒性

皮肤毒性是酪氨酸激酶抑制剂靶向药物治疗最常见的不良反应，主要表现为皮疹和（或）手掌足跖红肿并感觉异常，后者也被称为手足皮肤反应（HFSR）。皮疹原因可能是表皮生长因子受体（EGFR）信号转导通路受到抑制；而HFSR的发生机制尚不清楚，可能与多个靶标如血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等的阻断影响了真皮的血管损害及其修复过程有关，从而导致过量的药物残留在皮肤组织中产生毒性。

靶向药物治疗相关皮肤毒性反应的管理主要在于密切监测、及时调整药物剂量，总体安全可控。通常情况下，发生G0～G2级不良反应时，建议目前剂量继续用药并监测症状的严重程度。当发生G3级不良反应时则需要停止治疗，直到毒性降低至G0～G1级，随后调整药物剂量后继续治疗。在某些皮肤不良反应的个例中，可以使用局部或全身抗生素、抗真菌和（或）抗病毒药物。通常，出现炎性反应体征或症状（如瘙痒、红斑及水肿）时，推荐优先使用局部或全身皮质类固醇和（或）抗组胺制剂。

2、高血压

高血压是使用抗血管生成药物，特别是血管内皮生长因子（VEGF）/VEGFR抑制剂后常见的不良反应。靶向药物引起高血压的具体机制尚不明确。内皮细胞/血小板分泌NO/PGI2下降、血管密度异常（小血管及毛细血管）、血管僵硬及内皮素功能紊乱等因素都可能导致高血压。此外，晚期肿瘤患者心理、精神压力大，导致交感神经功能亢进、血浆儿茶酚胺浓度升高及小动脉收缩等，也是发生高血压的不良因素。

3、胃肠道毒性

有些靶向药物具有一定的胃肠道毒性，影响患者治疗依从性并降低患者的生活质量。

（1）腹泻

腹泻是酪氨酸激酶抑制剂治疗最常见的胃肠道不良反应，通常发生在治疗开始的几个月内，治疗过程中逐渐减少，并有反复发生的特点。

（2）黏膜炎

大部分酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者都会出现黏膜炎，表现为口腔溃疡、口腔疼痛、咽痛等，目前尚无有效预防措施，治疗期间用小苏打溶液漱口可能有一定作用。黏膜炎的主要处理方法是疼痛控制和营养支持。对黏膜炎相关疼痛患者管理的建议包括：避免刺激性食物和良好的口腔护理，定期清除牙垢以减少口腔细菌，使用软毛牙刷等。可使用局部镇痛剂（如2％的利多卡因、苯海拉明、碱式水杨酸铋或氢氧化铝/氢氧化镁等组成的漱口水等，该联合疗法通常被称为“魔法”漱口水。此外，应定期进行营养评估，避免患者因黏膜炎导致摄食减少、从而发生严重的体质量减轻。某些血清学化验如白蛋白、胆固醇、胆碱酯酶、铁代谢、电解质、镁及磷等，可作为营养参数帮助临床医师合理评估患者的营养状况。必要时调整酪氨酸激酶抑制剂药物剂量或中止治疗。

3、恶心、呕吐

酪氨酸激酶抑制剂药物治疗中，20%～50％的患者发生恶心症状，25%的患者发生呕吐症状。目前没有标准的预防措施。为避免进一步导致脱水和肾损害等并发症，应密切监测，及时干预。三餐前应用多巴胺受体拮抗剂（如甲氧氯普胺）对轻症患者有效；其他止吐药物包括5-羟色胺拮抗剂（如昂丹司琼、格拉司琼等），但应警惕该类药物可能导致的心脏毒性（QTc延长）。进一步的措施包括暂停靶向治疗药物直至毒性降低至G0～G1级，减量后继续治疗。

4、疲乏

疲乏是酪氨酸激酶抑制剂治疗的常见不良反应。尽管疲乏是一种很常见的不良反应，但通常不会影响治疗，目前缺乏有效的方法可以缓解酪氨酸激酶抑制剂治疗所致的疲乏。

5、蛋白尿

蛋白尿是酪氨酸激酶抑制剂治疗最常见的肾脏不良反应。已有研究表明，VEGF/VEGFR信号转导通路与上小球内皮细胞的正常结构和功能，特别是与血管通透性的调节密切相关，通常无症状且为可逆性，可以通过减量或暂停用药而缓解，无严重的肾脏损伤发生，一般无需特殊处理。对于具有潜在的肾脏功能疾病、肾切除、既往有原发性高血压、肾脏疾病及糖尿病病史的患者，要慎用酪氨酸激酶抑制剂，并严密随访观察。对于抗血管生成药物诱发的蛋白尿，目前尚无明确的治疗方法。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素转换酶受体抑制剂（ARB）类药物可以通过降低肾小管内压力进而减轻蛋白尿，并降低可能的心脏不良事件发生率，可以酌情使用。但是，最有效的方法是及时减量或停用靶向药物。因此，靶向药物治疗开始前及治疗过程中应定期监测尿液分析中有无蛋白尿。尿蛋白≥2+，应进一步行24h尿蛋白定量检查；尿蛋白≥2g/24h，则建议暂停靶向药物治疗，待蛋白尿恢复至＜2g/24h后，将药物减量后继续治疗。值得注意的是，一旦发生肾病综合征，靶向药物治疗应永久终止。

6、TSH分泌抑制障碍/甲状腺功能受损

在酪氨酸激酶抑制剂治疗甲状腺癌的临床研究中，TSH水平增加是报道最多的内分泌毒性。酪氨酸激酶抑制剂治疗相关性腹泻引起左旋甲状腺素吸收不良继发TSH水平升高可能是原因之一。据文献报道，在甲状腺腺体完好的患者中，可能因为甲状腺毛细血管退缩、抗甲状腺过氧化物酶抗体产生、甲状腺过氧化物酶功能抑制及摄碘功能减退等继发TSH水平升高。

在没有特殊禁忌证的情况下，对于分化型甲状腺癌（DTC）持续存在的患者，血清TSH水平必须维持低于0.1mU/L，TSH抑制失败被认为是预后不良的因素。因此，在治疗开始前应明确基线水平，治疗过程中应定期监测，实时调整相关的辅助治疗措施。

（二）少见但严重的不良反应

1、肝损伤

肝毒性通常表现为丙氨酸转氨酶和（或）天冬氨酸转氨酶升高，多为无症状的轻到中度升高，一般无需调整药物剂量。建议在酪氨酸激酶抑制剂治疗开始前进行肝功能基线检查：若基线异常，在治疗开始后的前2个月，每2周化验1次肝功能；若无基线异常，每月监测1次肝功能。HBV感染等可能影响肝功能的其他合并症，并非酪氨酸激酶抑制剂的治疗禁忌。当观察到G3～G4级肝毒性时，应停止使用酪氨酸激酶抑制剂至肝功能恢复到G0～G1级或基线水平。酪氨酸激酶抑制剂的减量或停药取决于肝毒性的严重性和持续性。

2、胃肠道穿孔和非胃肠瘘形成

胃肠道穿孔和非胃肠瘘形成是抗血管生成药物的罕见不良反应，一旦出现即危及生命，在临床研究中报道的死亡率高达80%～100%。严重腹痛伴发热是胃肠道穿孔的常见首发症状。肠道憩室可能是胃肠道穿孔的危险因素，但目前尚无确切证据支持对肠道憩室进行系统筛查。非胃肠瘘形成的危险因素包括既往放疗史、手术、颈部及纵隔部位重要器官的浸润或侵犯等。甲状腺癌患者在酪氨酸激酶抑制剂治疗前通常接受过多次局部处理，这会增加瘘的发生风险。因此，临床医师应该考虑在某些情况下推迟局部治疗，先进行酪氨酸激酶抑制剂治疗。在更少见的情况下，也有因酪氨酸激酶抑制剂治疗敏感肿瘤迅速退缩导致瘘的形成，这些风险是无法量化的。

3、出血

出血风险增加是VEGF/VEGFR通路抑制的直接后果。一般认为VEGF具有刺激血管内皮细胞增殖的作用，可以促进内皮细胞存活和维持血管的完整性，以保证凝血系统的正常调节作用；而抑制VEGF/VEGFR转导通路可以降低血管内皮细胞的再生能力，使基质下的促凝血磷脂暴露和引起血小板功能障碍，从而导致出血或血栓形成。据文献报道，抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂治疗复发性甲状腺癌导致患者咯血的危险因素包括气道侵袭、病理分化差、外照射史及甲状腺切除术后但未行颈部淋巴结清扫等。出血并非酪氨酸激酶抑制剂治疗的绝对禁忌证。在评估是否需要终止治疗时，应当综合考虑出血部位、严重程度及酪氨酸激酶抑制剂治疗反应性等。

4、肾损伤

接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的甲状腺癌患者发生肾功能损伤的原因，目前认为是药物治疗相关性胃肠道毒性导致的脱水和（或）低血容量问题的并发症，而非肾脏直接损害。一旦发生急性肾功能衰竭，应立即停止酪氨酸激酶抑制剂治疗，直至恢复至G0～G1级或基线水平。对于G4级的肾损伤，建议永久停药。

5、肺栓塞和动静脉血栓形成

肺栓塞和动静脉瘘形成的发生频率相对较低，但这两种不良反应可能导致致命性后果。对确诊的急性静脉血栓栓塞症（VTE）患者，如果血流动力学稳定，建议使用低分子量肝素（LMWH）治疗3～6个月。临床研究证实，LMWH在减少VTE事件发生方面要优于维生素K拮抗剂，但在死亡率或出血风险方面差异无统计学意义。如果临床医师评估治疗的临床获益多于并发症相关风险，酪氨酸激酶抑制剂则可以在LMWH治疗期间维持使用。

（三）其他不良反应

1、骨髓毒性

与化疗相比，酪氨酸激酶抑制剂骨髓毒性发生率低。G1～G2级的血液学毒性一般无需调整酪氨酸激酶抑制剂剂量。G3～G4级嗜中性粒细胞减少和血小板减少，以及G4级贫血在发生的第1次或第2次即需调整酪氨酸激酶抑制剂治疗剂量。

2、低钙血症

与其他恶性肿瘤相比，分化型甲状腺癌患者，尤其是伴有甲状旁腺功能减退的分化型甲状腺癌患者更易发生钙代谢异常。严重低钙血症应纠正，以防止QT间期延长或尖端扭转性室性心动过速等心脏并发症的发生。

3、关节痛和肌痛

甲状腺癌治疗使用的大多数酪氨酸激酶抑制剂都可导致关节痛，各药物引起的肌痛的发生率类似。在诊断药物相关性关节痛和肌痛前，必须除外骨关节炎、原发性肌肉疾病、纤维肌痛和风湿性疾病等。肌痛也可能是由电解质紊乱，特别是低镁血症、低钾血症和低钙血症等所诱发。严重的关节痛和肌痛可以通过药物减量或中断治疗来控制。如果上述不良反应持续存在，可以考虑使用低剂量的皮质类固醇。

（四）总结

在对碘难治性分化型甲状腺癌患者进行靶向治疗之前，首先应当对患者进行基线危险因素的评估与干预：

1、全面评估患者是否存在某些可能导致靶向治疗不良反应发生风险升高的危险因素，权衡治疗利弊，确立个体化的治疗方案；2、控制患者的合并症，如高血压等；

3、应当让患者及患者家属知晓潜在不良反应，告知患者需要及时就诊的临床表现，同时进行心理辅导，减轻患者的心理负担。

在治疗过程中应密切监测，一旦出现不良反应即按照NCI-CTCAE标准进行评估及分级，并提供快速且有效的支持措施，将不良反应的风险及严重程度降至最低。对于复杂的不良反应，建议多学科会诊。如果不良反应程度较轻，重要器官功能良好，应尽可能维持靶向药物的应用，以获得靶向药物的最大暴露，从而获得最大疗效，最终实现患者生存获益；如果出现G3～G4级不良反应、或重要器官受损，应及时停药或减量，待不良反应消失或减弱后再从低剂量开始或重新开始用药，以保证治疗安全。

 

文献资料

1、中国临床肿瘤学会（CSCO）等，碘难治性分化型甲状腺癌的诊治管理共识（2019年版），中国癌症杂志，2019，29（6）：476～480

2、中国临床肿瘤学会（CSCO）等，碘难治性分化型甲状腺癌靶向药物不良反应管理专家共识（2018年版），中国癌症杂志，2018，28（6）：545～553

3、陈文捷等，碘难治性分化型甲状腺癌的最新研究进展，中国临床药理学与治疗学，2022，27（1）：116～120

4、姜晓彤，碘难治性分化型甲状腺癌临床特征分析，中国实用医药，2022，17（18）：33～36

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